Polymorphismes, traits complexes et pharmaco Flashcards
La plupart des SNP fréquents avec une fréquence d’allèle mineur (MAF)
>5% se retrouvent dans des populations de plusieurs continents.
Qu’est ce que cela reflète?
- Migration et le flux génétique entre les populations,
- Origine relativement récente de l’espèce humaine
Quelles populations tendent à avoir une plus grande variation que les autres?
Populations africaines
Que signifie une variation présente dans une seule population?
- Apparition récente de la variation (e.g. hémochromatose)
- Sélection naturelle dans un environnement spécifique (e.g. persistance de l’activité de la lactase)
Quels sont les types de polymomrphismes (3) ?
Lesquels sont les plus fréquents?
- CNV (Variations du nombre de copies)
- Microsatellites
- SNP (variation pontuelle de séquence, 1 chaque 100 pb)
SNP = le plus fréquent
Vrai ou faux.
Un SNP non-codant ne peut pas influencer l’expression génique.
Faux.
Un SNP non-codant PEUT influencer l’expression génique.
Quels phénomènes peuvent faire évoluer la fréquence d’une variation?
- Goulot
- Expansion
Quels récepteurs nécessitent l’infection virale du VIH? (2)
Lequel est connu pour avoir des mutations?
CXCR4 et CCR5
> 20 variations connues pour CCR5
Quel est l’effet de la mutation de CCR5? (C’est quoi la mutation?)
Hétérozygote vs homozygote?
- 10% des européens sont hétérozygotes pour del32 : Ralentit l’évolution de la maladie (protection)
- 1% des européens sont homozygotes : Résistent à l’infection au VIH
Qu’est ce qui explique la rareté/l’absence de la variation de CCR5 en Asie et en Afrique?
Les populations d’Asie + Afrique n’ont pas été exposées aux mêmes épidémies
Qu’est ce qu’un haplotype?
Groupe de SNP liés sur un même segment chromosomique
- Dans quel cas est-ce que la généalogie génétique (“ancestry”) peut -elle être inférée approximativment?
- Quelle est la principale utilisation de cela?
- Quel sont les principaux enjeux?
- Si un nombre suffisant de marqueurs est analysé
- Utilisation récréative (fournir estimation des origine ethniques, déterminer relation entre les individus et permettre contact, existence de sites, etc.)
- Enjeux : validité clinique, validité analytique
Quelles sont les différences entre une maladie monogénique et un trait complexe? (4)
- Gène cause quoi?
- Cb de gènes?
- Mode de transmission?
- Fréquence?
Exemples de maladies monogénique VS traits complexes?
Qu’évalue-t-on dans une analyse génétique des traits complexes?
La fréquence de la co-ségrégation du trait/maladie avec des gènes, des marqueurs ou des, régions spécifiques du génome
Quelles sont, en comparaison, les caractéristiques des études d’associations suivantes :
- Gène candidat ?
- Pangénomique (GWAS) ?
4: Hypothèse? Génotypage? Correction statistique? Faux +?
Qu’est ce qu’assument les déséquilibres de liaison?
- Qu’une mutation chez un fondateur de la population est causal du trait/gène de susceptibilité/ de la maladie
-
Région proche de la mutation, les allèles de l’haplotype fondateur vont être
maintenus sur le même haplotype à la méïose et transmis aux générations successive en étant peu affectées par la recombinaison - Association allélique entre les allèles des marqueurs et celui du gène de susceptibilité
Quelle est la taille maximale de la région où l’association allélique peut tenir?
petite
Que permet une étude d’association?
Permet la détection d’une association entre des variations génétiques et la maladie
(ne veut PAS nécessairement dire que l’allèle est la cause de la maladie, seulement association)
Quels sont les prérequis pour une étude d’association GWAS ?
- Avoir caractérisé un nombre suffisamment grand de SNP
- Avoir les outils technologiques pour tester un grand nombre de SNP simultanément chez un
grand nombre de patients
Qu’est ce que GWAS identifie?
Des associations entre des marqueurs (SNP) et des conditions
Nommer des bénéfices de GWAS ? (3)
- Ne requière ø d’hypothèse initiale
- Fournit des données sur la généalogie génétique (ancestry) de tous les sujets
- Fournit des données autant sur la séquence que le nombre de copies
Quelles sont les “misconceptions” par rapport à GWAS? (2)
- On pense qu’il fournit des données sur toute la variabilité génétique associée à la maladie, alors qu’en réalité seuls les allèles communs à effets importants sont identifiés
- On pense qu’il élimine les allèles avec une petite taille d’effet, alors qu’en réalité de tels résultats peuvent encore être très utiles pour déterminer les voies biochimiques pathogènes, même si les allèles à faible risque peuvent avoir peu de valeur prédictive
Nommer des limitations de GWAS? (3)
- Requière de larges échantillons (grandes cohortes), ce qui peut rendre le processus complexe
- Identifie des locis et non des gènes, ce qui peut rendre complexe l’identification de changements pathogéniques sur des haplotypes associés
- Détecte seulement des allèles communes (>5%) dans la population
Quel système formule des prédictions de pigmentation, de couleur des yeux et de couleurs des cheveux à partir d’un panel de 41 SNPs ?
Dans quoi ce système a-t-il des implications?
Système Hiris-Plex
Implications en archéologie / étude de spécimens anciens et en médecine légale
Qu’est ce qu’évaluent les scores polygéniques ?
Évalue le risque de développer une maladie (ce risque dépend des variants de risque monogéniques et polygéniques)
Expliquez le concept du score polygénique (PRS) dans l’exemple de la maladie coronarienne (MCAS).
- Risque chez les individus avec variants de risque monogénique dans LDLR varie selon les [LDL-c]
- Les individus avec PRS faible pour LDL + variants monogéniques dans LDLR avaient [LDL-c] plus bas et plus faible risque de MCAS que individus avec PRS élevé pour LDL + variants monogéniques dans LDLR
Exemples d’utilité de PRS dans la maladie coronarienne (MCAS) ? (4)
- Identification plus précoce pour modification habitudes de vie
- Potentiellement ajout de statines si PRS très élevé
- Dépistage plus précoce pour MCAS subclinique
- Facteur de risque pour ajuster prévention primaire si risque 10 ans ASCVD limite-intermédiaire
Exemples d’utilité de PRS dans la fibrillation auriculaire? (2)
- Détection et anticoagulation prophylactique plus précoce
- Contrôle rigoureux des facteurs de risque supplémentaires
Exemples d’utilité de PRS dans le diabète de type 2? (2)
- Identification plus précoce pour modification habitudes de vie
- Considération hypoglycémiants oraux si facteurs de risque supplémentaires
Exemple d’utilité de PRS dans thrombophlébite profonde ?
Stratégies de réduction de risque rigoureuses dans scénarios à risque élevé (voyage, chirurgie…)
Quelle est la relation des PRS (score polygénique) avec les autres facteurs de risques conventionnels?
- Largement indépendants des autres facteurs de risque connus / peuvent améliorer les autres
modèles de prédiction du risque - Utilité principale pour prévention
Qu’est ce que la pharmacogénétique?
Étude des variations de l’ADN et de l’ARN en lien avec la réponse aux médicaments, en corrélant l’expression de gènes ou des marqueurs polymorphiques (e.g. SNP) avec l’efficacité ou la toxicité d’un médicament
Vrai ou faux.
Il y a un lien entre la constitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique
Vrai
- Quel pourcentage de gens ont des effets secondaires sévères suite à la prise d’un médicament?
- Quel pourcentage des patients présenteraient au moins 1 variation génétique qui pourrait mener à des
modifications de posologie ou de médication si certains traitements étaient prescrits?
- 6,7% effet secondaire sévère
- 90% (mais ce n’est pas tout le monde qui va recevoir tous les types de médicaments dans sa vie donc en réalité, chiffre est un peu moindre mais gros impact quand même)
Quels sont les buts de la pharmacogénétique (2)?
- Optimiser traitement médicamenteux en lien avec génotype du patient, pour assurer efficacité max. du traitement avec le moins d’effets secondaires possibles
- Identifier individus à haut risque d’effets secondaires, pour modifier les modalités de traitement (posologie, modification de médicament)
Quels sont les facteurs intrinsèques et extrinsèques qui peuvent affecter la réponse au médicament d’un patient?
- Facteurs intrinsèques : âge, santé et génétique
- Facteurs extrinsèques : diète, polypharmacie, observance
Quels sont les facteurs génétiques qui peuvent affecter la réponse au médicament d’un patient? (4)
- Gènes influencent pharmacocinétique du médicament
- Gènes codant les cibles thérapeutiques
- Gènes modifiant la sévérité de la maladie, ou sa progression
- Gènes qui influencent la susceptibilité aux effets indésirables
Qu’est ce que sont des gènes candidats dans la pharmacogénétique?
Gènes qui codent pour déterminants pharmacocinétiques (comment le corps agit sur med) et pharmacodynamiques (comment le med agit sur corps)
Qu’est ce qu’un allèle star (*) ?
Effet d’un haplotype (plusieurs polymorphismes/SNP) en pharmacogénétique
Combinaison de variants
Quelles sont les méthodes de diagnostic des haplotypes à identifier? (3)
- Tests spécifiques
- Analyse de SNP (ex: ASPE et SNP-array)
- Analyse de données exome/génome avec annotation pharmacogénomique (ex: Pharmacat)
CYP2C9 et VKORC1 sont 2 gènes impliqués dans le métabolisme de la warfarine.
Qu’est ce que la warfarine ?
Qu’arrive-t-il dans le cas d’une variation au niveau de :
1. CYP2C9?
2. VKORC1?
- Warfaine est un médicament anti-coagulant
- Variation CYP2C9 : diminution de la clairance du médicament, il faut donc diminuer la dose
- Variation de VKORC1 : diminution de la présence de la cible de Warfarine, il faut diminuer la dose aussi
La plupart des antidépresseurs sont métabolisés par CYP2D6 et CYP2C19.
Quels sont les risques de donner une dose standard d’antidépresseur aux 2 populations suivantes :
- Ultra-métaboliseurs?
- Métaboliseurs pauvres?
- Ultra-métaboliseurs : élimine le médicament trop rapidement, à risque de n’avoir aucun effet, échec du traitement
- Métaboliseurs pauvres : élimine le médicament trop lentement, concentration trop élevée dans le sang, à risque d’effets secondaires
Quelle proportion des patients représentent ceux pour qui le traitement antidépresseur initial est un échec?
Que devrait-on considérer dans ce cas?
30-50% d’échec en lien avec absence d’efficacité ou présence d’effets secondaires (métaboliseurs ultra-rapides ou métaboliseurs pauvres)
Considérer traitement alternatif
La codéine est métabolisée par CYP2D6 et ensuite convertie en morphine (active).
Quels sont les risques de donner une dose standard de codéine aux 2 populations suivantes :
- Ultra-métaboliseurs?
- Métaboliseurs pauvres?
C’est l’inverse de la situation des anti-dépresseurs car la codéine est une pro-drogue
- Ultra-métaboliseurs : [morphine] trop grande à la suite de la prise du médicament
- Métaboliseurs pauvres : pas de morphine produite, ø d’effet car c’est la codéine qui reste en circulation et elle n’a pas d’effet avant d’être convertie en morphine
Dans quel cas faut-il éviter la codéine?
Quelles sont les directives de la FDA?
Il faut éviter la codéine dans les 2 cas (ultra-métaboliseurs et métaboliseurs pauvres)
FDA a interdit l’administration de codéine aux enfants de moins de 12 ans et aux individus de moins de 18 ans subissant une amygdalectomie
La 6-mercaptopurine est un médicament qu’on administre aux patients atteints de Leucémie Lymphoblastique Aiguë (LLA) .
Quelle est l’enzyme qui métabolise se médicament?
Quelle est la principale cause de décès dans le cas de la LLA?
TPMT métabolise la 6-mercaptopurine
Principale cause de décès dans la LLA : cas résistants au traitement
Quelles sont les différentes populations (2) à risque de mal répondre au traitement avec un dose standard de 6-mercaptopurine?
Expliquez.
Que faut-il faire pour réduire ce risque?
- Hétérozygotes (1 allèle sauvage et 1 allèle variant pour TPMT) : produisent qté réduite d’enzyme fonctionelle, il faut donc réduire la dose de 20-50% pour ces patients (on donne donc 50-80%), sinon ils sont à risque de toxicité
- Homozygotes pour l’allèle variant (1 personne sur 300) : seulement besoin de 6-10% de la dose standard sinon, à risque de myélosupression sévère
À quels niveaux les gènes peuvent-ils influencer la pharmaco? (5)
- Absorption, distribution, métabolisme, excrétion
- Cibles des médicaments (ex:VKORC1)
