Poison ou potion Flashcards
1
Q
Quelle est la définition d’un effet indésirable?
A
Toute réaction nocive et non intentionnelle à un produit médicinal, se manifestant peut importe la dose que se soit.
2
Q
Qu’est-ce qui a causeé en partie l’augmentation des rapports d’événement d’effets indésirables?
A
Une meilleure détection des EI.
- Technologies de communication plus efficaces
- Baisse de la tolérance du public
- Effets d’entrainement via les réseaux sociaux
- Autres…
3
Q
Vrai ou faux: La majorité des effets indésirables sont évitables?
A
Vrai
4
Q
Quelle est la principale cause d’abandon d’un Rx pré-commercialisation?
A
Les effets indésirables
5
Q
Quelles sont les principales causes d’abandon du Rx dans les phases préclinique, phase 1 et phase 2?
A
Préclinique: toxicité
Phase 1: innocuité clinique
Phase 2: manque d’efficacité
6
Q
Quels sont les organes particulièrement touchés par les EI?
A
- Le coeur (QT long)
- Le foie (toxicité hépathique)
7
Q
Pour quelles raisons est-il impossible de détecter les EI et la toxicité d’un organe dû à un Rx avant la commercialisation?
A
- Le design des études cliniques est optimisé pour tester l’efficacité du Rx.
- La pharmacovigilance ne peut espérer détecter que les EI fréquents. Donc, les EI rares demeurent indétectable.
8
Q
À quelle moment est-il possible de détecter les EI rares?
A
C’est en post-commercialisation avec l’usage à grande échelle du Rx en situation réelle que la pharmacovigilance permet de détecter les EI rare.
9
Q
Quelle est la règle générale pour détecter un EI dont l’incidence est 1/X?
A
La taille de l’échantillon doit être > ou = à 3X
Ex: incidence est de 1/100 00 -> nombre d’individus requis pour détecter au moins 1 événement: 300 000
10
Q
Qu’est-ce qui dicte si un Rx est un poison ou une potion?
A
LE CONTEXTE
1. Dose, voie d’administration, formulation
2. Ratio bénéfice thérapeutique - risques
11
Q
Quelles sont les propriétés intrinsèques des produits médicinaux qui sont nécéssaires pour vraiment évaluer le potentiel d’un Rx?
A
L’efficacité et la toxicité.
12
Q
Dans le cas de la covid-19, pour quelle raison principale les gens ont refusé la vaccination?
A
À cause de leur incertitude face aux EI.
13
Q
Pourquoi a-t-il été si rapide de faire et commercialiser le vaccin contre la covid-19?
A
Parce que depuis les années 80s, les recherches antérieurs ont permis de découvrir et comprendre les notion importantes au développement (formulation nanoparticule et vaccin ARNm). En 2003, l’épidémie de SARS-CoV-1 a permis d’identifier la protéine de spicule (Spike) comme élément clé de l’entrée du SARS-CoV-1 dans la cellule. Le développement rapide du vaccin contre la covid-19 est donc un coup de chance.
14
Q
Quelles caractéristiques permettent de différencier les EI?(6)
A
- La sévérité dépend de l’organe attenit et du mécanisme de toxicité
- Est-ce que l’effet est réverssible?
-si touche ADN -> NON - L’effet est rapide ou lent?
- Est-ce que l’effet est prévisible?
- Est-ce que l’on peut traité l’effet?
- Est-ce que l’effet vaut la peine?
15
Q
Quels sont les 3 systèmes dans le corps humain qui sont essentiels et que s’ils sont affectés par des EI, c’est grave?
A
- Cardiaque
- Pulmonaire
- Nerveux
16
Q
Quelles sont les différentes classification des EI selon les délais d’apparition?
A
- Aiguë (atteinte fonctionnelle réversible)
- < 60 min pour choc anaphylactique, bronchospasme, neurotoxicité
- 1-24h pour érythème, diarrhées, vomissement, céphalées, étourdissements, réactions d’hypersensibilité (maladie sérique)
- Subaiguë (atteinte fonctionnelle réversible)
- 2-7 jours pour éruptions exémateuses, dyskinésies tardives, arythmies cardiaques
- Subchronique (atteinte structurelle)
- Des mois pour défaillance hépatique, rénale, fibrose, thromboses
- Chronique (atteinte structurelle)
- Des années pour cancer et infertilité
17
Q
Quelles sont les échelles de gravité des effets indésirables?
A
- Léger (aisément tolérable et transitoire)
- Modéré (faible niveau d’inconvénient ou d’interférence fonctionnelle)
- Sévère/grave (Intensité élevée, incapacitante, forcant l’interruption des activités quotidiennes normales)
3.2 Sérieux (Niveau le plus élevé de gravité)
18
Q
Quelles sont les caractéristiques des EI légers et nommez des symptômes
A
- Pas besoin d’antidote ou de changement de médication
- Céphalées, troubles digestifs, fatigue, myalgies, sommeil perturbé, alopécie (perte de cheveux)
19
Q
Quelles sont les caractéristiques des EI modérés et nommez des symptômes?
A
- Requiert ajustement de posologie ou ajout de médication palliative mais pas nécessairement l’interruption du traitement
- Éruptions cutanées, tremblements musculaires, variations de composition sanguine (métabolites, cellules), réaction allergique, troubles de la vision, de l’humeur ou du fonctionnement mental
20
Q
Quelles sont les caractéristiques des EI sévère/grave et nommez des symptômes?
A
- Effet chronique et/ou à intensité élevée; atteinte d’un organe vital; interruption du traitement requis
- Facteur aggravant: absence de biomarqueur prédictifs d’effet indésirable (population à risque, contexte, etc.).
- Peut prévenir ou entraîner le retrait de l’accès au marché
- Un effet indésirable peut être sévère mais transitoire et sans conséquence à long terme et ne pas nécessiter l’hospitalisation (ex.: céphalée, anémie, nausée, etc)
21
Q
Quelles sont les caractéristiques des EI sérieux?
A
- Exigent l’hospitalisation du patient
- Entraînent une incapacité persistante ou marquée (ex.: défaillance hépatique)
- Entrainent une malformation congénitale
- Sont mortels ou potentiellement mortels (ex.: troubles du rythme cardiaque)
- Les effets indésirables sérieux sont à déclaration obligatoire durant les études cliniques
- Tous les effets indésirables sérieux sont sévères mais tous les effets sévères ne sont pas sérieux
22
Q
Quels sont les mécanismes de toxicité possibles?
A
- Via cible primaire
- associé à l’effet thérapeutique; entraine une toxicité limitant la dose (dose limiting toxicity : DLT); fréquent en chimiothérapie anticancéreuse
- associé à une surdose entrainant un excès d’effet pharmacologique (warfarine)
- Via une une plusieurs cibles secondaires (problème de sélectivité)
- antipsychotiques
- Via réactivité chimique non-spécifique
- formation d’adduits, déplétion de défenses anti-oxidantes
- Implique médicament d’origine ou ses métabolites
23
Q
Quelles sont les indices numérique de marge de sécurité?
A
- La fenêtre thérapeutique (dose toxique seuil vs dose thérapeutique seuil)
- ED50: dose donnant l’effet thérapeutique chez 50% de la population
- TD50: dose donnant une réaction indésirable chez 50% de la population
- Index thérapeutique: TD50/ED50
24
Q
Comment on exprime la relation dose-réponse pour que ce soit plus utile? Pourquoi?
A
- Fenêtre thérapeutique: on l’exprime en terme de [plasmatique] puisque cela diminue l’impact de la variabilité inter-individuelle dans la biodisponibilité
- ED50/TD50/index thérapeutique: on l’exprime en terme populationnel à cause de la variabilité inter-individuelle
25
Est-ce qu'on utilise la dose léthale chez 50% des individus (LD50) dans le développement du médicamment?
Non, seulement en toxico environnementale.
26
Qu'est-ce qui détermine les effets thérapeutique et les EI?
L'exposition, la [ ] au site d'action.
27
Qu'est-ce qui détermine la [ ] au site d'action?
Les paramètres PK, les voies ADME qui peuvent être différents selon:
- Génome, âge, sexe, maladie
- Interactions médicamenteuses
- Saturation des voies ADME à forte doses
28
De quoi est fonction le risque?
- De la sévérité de l'impact
- Dela probabilité d'exposition à l'agent
29
De quoi dépend la tolérance au risque?
Du contexte:
- Sévérité des EI
- Condition clinique
30
Quel est l'ordre des aspects qu'on doit valider pour toute nouvelle modalité thérapeutique?
1. L'innocuité
2. L'efficacité
3. La qualité du produit sur les tablettes
31
Qu'est-ce que l'USP, quelle est sont utilité?
- Liste de préparations médicamenteuses soumises à certains standards de concentration, de pureté et qualité dans la préparation.
- Pas de standard formel pour l’efficacité
- USP établit des critères de référence mais ne réglemente pas le marché
- Plusieurs lois réglementent certains aspects du commerce des produits médicinaux, mais il n’existe pas de loi cadre dans ce domaine avant 1906
32
Quel événement a fait en sorte qu'on crée le Pure Food and Drug Act en 1906?
Loi votée suite à un scandale majeur dans l’industrie alimentaire (viande avariée).
33
Que dicte le Pure Food and Drug Act?
- Interdiction de faire le commerce de produit adultérés.
- La loi est appliquée via une série de règlements régissant l’étiquetage et la publicité (aliments, produits médicinaux, cosmétiques)
- L’étiquetage ne peut être trompeur (ingrédients, concentrations)
- La présence de plusieurs produits spécifiques (alcool, cocaïne, opiacés) doit être indiquée sur l’étiquette.
- Les médicaments sur le marché sont désormais soumis aux standards USP
- Loi gérée par le Bureau of Chemistry, rebaptisée Food and Drug Administration (FDA) en 1930
34
Qu'est-ce qui a mené à l'obligation de démontrer l'innocuité (sécurité) des nouveaux médicaments avant leur commercialisation en 1938?
Food, Drug, and cosmetic act en 1938 a été instauré suite à la tragédie de l'élixir de sulfanilamide qui a des effets toxique dû au diéthylène glycol utilisé pour solubiliser le sulfanilamide. Cela i a causé des défaillances rénales aiguës et donc des décès.
35
Quelle personne est à la base des études qui ont menées au Food, Drug, and cosmetic act en 1938 et à l'Amandement Kefauver-Harris en 1962?
Frances Kelsey
36
Qu'est ce que la tragédie de la thalidomide?
- des études pré-cliniques ne détectent aucune toxicité après administration chromique chez le rat incluant la femelle enceinte.
- Après la commercialisation, 50% des mères qui ont la thalidomine ont eu des nouveau-né avec malformation congénitale non courantes.
- Par la suite, le retrait globale de la thalidomide
36
Quelles sont les différents groupes associés aux effets tératogènes de la thalidomide?
- Groupe 1: Phocomélies (absence du segment proximal du membre) ou amélies (absence totale) de membres supérieurs et/ou inférieurs
- Groupe 2: oreilles, yeux, Fente palatine (bec-de-lièvre)
- Groupe 3: malformations internes (cœurs, rein)
37
Comment a-t-il été possible de determiner que les malformations congénitales chez les nouveaux-nés sont dû à la prise de la thalidomine?
Par les indices de causalité suivants:
- lien avec le temps: avant, après, en même temps
- corrélation avec l'exposition au RX
- Association avec les comorbidités ou comédication (pas certain)
- Mécanisme biologique plausible? (pas certain)
37
Est-ce que si on n'a pas de preuve qu'il y a des EI cela veut dire qu'il n'y en aura pas?
NON!
L'absence de preuve n'est pas la preuve de l'absence. On veut voir les EI pour être capable de les gérer.
38
Comment il a été possible de passer a côté des EI de la thalidomine?
Absence d'effet tératogène chez le rat car
- mécanisme mal connu
- le rat aurait un métabolisme et une élimination plus rapide de la thalidomine comparativement à l'humain.
38
Qu'est-ce qui a mené à l'obligation de démontrer l'efficacité des nouveaux médicaments avant leur commercialisation en 1962?
La tragédie de la thalidomide.
-Rx utiliser pour traiter les nausées matinales chez les femmes enceintes
-Cause des malformations congénitales nnon-courantes chez les nouveaux-nés
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Pourquoi aux É-U l'approbation de la thalidomine est retardée?
Puisque l'évaluateur Frances Kelsey demande de nouvelles données d'innocuité/TOX. Différentes institutions donne les arguments suivants:
- Il n'y aucune incidence sur le foetus
- La thalidomine ne traverse pas la barrière placentaire
39
Quel est l'effet de la tragédie de la thalidomide?
L'amendement Kefauver-Harris en 1962:
- Standards plus élevés pour innocuité
- On demande maintenant des preuves d’efficacité avant la mise en marché
- Plus de tests pré-cliniques (définition des mécanismes)
-On ignore encore le mécanisme d’action de l’aspirine à cette époque!
- Plus de tests cliniques (cohortes plus importantes)
-Populations spéciales (enfants, femmes enceintes, etc.)
40
Pourquoi la thalidomine peut-elle encore être prescrite?
La thalidomine est un mélange racémique
- S-thalidomine: effet tératogène
- R-thalidomine: effet thérapeutique
La thalidomine est prescrite de nos jours contre le **myélome et contre l'érythème noueux lépreux**
41
Quelle est la condition pour prescrire la thalidomine de nos jours?
Un test de grossesse négatif
42
Quelle est l'historique des organisations pour la gestion des biologiques
1902: Biologics Control Act (loi)
1955: NIH Division of Biological Standards (bureau)
1972: la FDA crée Center for Biologic Evaluation and Research
43
Quelles sont les causes des EI des Rx
- Peuvent provenir de l’ingrédient actif lui-même ou de son métabolite
- Peuvent provenir de l’excipient (la formulation)
- Peuvent être indétectable chez une espèce animale donnée (ex.: rat)
- Peuvent être visibles seulement au sein de populations spéciales (ex.: femmes enceintes)
- Ne sont pas nécessairement un obstacle à l’usage d’un médicament dans des conditions où le risque est géré de façon adéquate
- Peuvent être causés par des contaminants introduits au cours du processus de fabrication
- Peuvent être causés par la prise d’un autre médicament
44
Quels sont les paramètres importants à évalués?
- Les voies métaboliques et le potentiel d’interaction médicamenteuse
- L’ingrédient actif et ses principaux métabolites
- L’excipient et les contaminants de fabrication
- Plus d’une espèce animale, avec justification pour le choix de l’espèce
- L’effet sur les fonctions de reproduction
- L’effet au sein de populations spéciales
- Le bénéfice thérapeutique relativement au risque d’effets indésirables
- cancérogénicité, immunotoxicité, etc
45
Quel est le type d'erreur en **pharmacologie** (PK, PD) possible
erreur de type 1: on veut éviter les faux-positifs (le Rx est efficace alors qu'il ne l'ai pas)
46
Quel est le type d'erreur **toxicologie** possible
erreur de type 2: on veut éviter les faux-négatifs (Il y a pas de toxicité car on ne l'a pas vu alors qu'il y en a ex: thalidomine)
47
Quelle concept important qui doit être appliquer en toxicologie?
L'absence de preuve n'est pas une preuve d'absence.
48
Quel est le principe de base de l'analyse du risque?
- Le risque est proportionnel à l'exposition.
- L'exposition est proportionnelle à la dose et à la durée.
49
Dans une étude de toxicité, comment évalue-t-on les risques?
Le principe est d'évaluer les risques en conditions extrèmes de dosage et de durée.
- Toxicité aigue: doses uniques ascendantes ( de plus en moins
50
Qu’est-ce qui a mené à la création du Biologics Control Act en 1902?
Loi votée suite au décès de 20 enfants injectées avec un sérum anti-toxine diphtérique contaminé par la bactérie C. tetani (causant le tétanos)
- Certification des établissements « engagés dans la production et la vente de virus, sérums, toxines, antitoxines et autres produits similaires »
51
Qu'est-ce qui a mené à la création du NIH Division of Biological Standards en 1955?
Bureau créé suite au décès de > 20 enfants injectés avec un vaccins anti-polio contenant un virus mal inactivé.
52
À quoi sert le Center for Biologic Evaluation and Research (CBER) créé en 1972?
La FDA prend la responsabilité des médicaments biologiques.
53
Quel était le problème avec le Diéthylstilbestrol (DES) qui était utilisé pour prévenir les fausses couches?
1. Absence de tox trompeuse; c’est à l’âge de procéer que les filles de la 2e génération exposées in utero ont commencer à montrer des anomalies importantes:
- Infertilité associée à malformation cervicale (2,3X)
- Accouchements prématurés (4,6X)
- Ménopause prématurée (2,3X)
- Néoplasie cervicale de grade 2 (2,3X)
- Cancer du sein (1,8X)
2. Chez les fils: sténose urète et autres malformations
54
Quel est le problème associé à la prise de terfénadine?
À cause d'interactions médicamenteuses entre la terfénadine et le ketoconazole il y a des arythmies ventriculaires:
- Palpitations, syncopes, électro-cardiogramme montrant un profil en torsades de pointes causé par un allongement de la durée l’intervalle QT de l’électro-cardiogramme (QTc = 655 msec; valeurs normales de QTc : < 450 msec).
55
Quelle est l'interaction entre la terfénadine et le ketoconazole?
Les deux sot métabolisé par CYP3A4 donc le kétoconazole inhibe le métabolisme de la terfénadine ce qui cause l'atteinte de niveaux toxiques capable d'inhiber le canal potassique hERG responsable de la repolarisation des cardiomyocytes.
56
Quelle est la cause du retrait de plusieurs Rx du marché?
Syndrome du long QT.
57
Quel % des EI est associé aux interactions médicamenteuses?
26%
58
Quel est l'objectif des agences règlementaires?
Assurer l'accès du public à plus de médicaments sécuritaires et efficaces. Il faut trouver un équilibre entre la protection du public et l'accès aux médicaments en évaluant le profil bénéfice/risque
