Les études non cliniques Flashcards
Quelle la définition de la loi en pharmaceutique?
- Énoncés de référence ultimes décrivant les grands principes, le mandat des institutions
- Votées par les élus, juridiquement contraignantes
Qu’est-ce qu’est les règlements en pharmaceutique?
- Mode d’application de la loi, rédigées par des fonctionnaires.
Quelles sont les caractéristiques des règlements en pharmaceutique? (4)
- Généralement juridiquement contraignants mais sujets à interprétation
- Standardisation des processus via les « Bonne pratiques » (GLP, GMP, GCP)
- USA: défini dans le code of federal regulation (CFR)
- Mondial: harmonisation sous l’égide de l’OCDE
Quelles sont les trois types de bonnes pratiques?
de laboratoire GLP, de manifacture GMP et clinique GCP
Qu’est ce que sont les lignes directrices en pharmaceutiques?
- Énoncés d’orientation réfletant la pensée de l’agence réglementaire.
- recommandation de stratégies pour la planification et conduite des études.
Quelles sont les caractéristiques des lignes directrices
- pas juridiquement contraignant
- donne un cadre de référence
Quelles sont les organisations qui élaborent les lignes directrices?
FDA, EMA, agence japonaise sous l’égide de l’ICH
Quel évenement à fait en sorte que des règlements ont été mis en place dans l’industrie pharmaceutique?
1970s: la FDA et l’EPA constatent que plusieurs laboratoires d’analyse sont mal tenus, notamment ceux de Industrial Biotest Corporation.
L’enquête révele:
- Originaux de rapport d’autopsie non disponibles
- Fiches d’observation en laboratoire non datées, non signées
- Différences inexpliquées entre les données brutes de laboratoire et le rapport final
- Animaux morts rapportés vivants et normaux (apparence, appétit, etc)
- Soumis à la FDA: rapport d’histopathologie sans prélèvement de tissus
- Politique interne de falsification de données
Après la découverte de laboratoires mal tenus, quelles a été les conclusions de la FDA?
- Négligence dans la gestion des laboratoires, des soins aux animaux, et des données
- Absence de surveillance adéquate par les compagnies commanditaires des études
réalisées par des laboratoires contractuels - Absence de de vérification systématique des données scientifiques dans les rapports
d’études non cliniques sont exactes et exhaustives avant la présentation à la FDA
- Besoin d’un cadre réglementaire pour l’assurance de qualité des données et de la
documentation scientifiques -> GLP
Après la découverte de laboratoire mal tenu, quelles sont les règlements que doivent respecter les compagnies?
❖ Le design des études est prospectif. Toute déviation doit être documentée.
- Définition préalable des buts de l’étude, taille d’échantillon, endpoints, analyse statistique,
❖ Collecte des données
- Calibration des appareils à intervalles prédéterminés
- Stockage des produits
- Signature quotidienne des livres de laboratoire par deux personnes.
❖ Archives complètes et sécuritaires
- Tracabilité : l’historique du développement dans ses moindres détails.
- Imputabilité: Qui a fait quoi, quand et comment? Aucune donnée ne peut être anonyme.
Comprennent également les molécules (échantillons des différents lots utilisés).
❖ La conformité aux standards BPL est :
- Obligatoire pour études non cliniques visent à supporter une soumission de dossier pour approbation par une agence réglementaire.
- Utile pour les dossiers légaux (défense de brevets, poursuite légales contre la compagnie).
À quel moment du plan de développement d’un Rx chacune des bonnes pratiques correspondent-t-elles?
GLP: developpement pré-clinique
GCP: étude clinique (1,2,3)
GMP: manufacture, production
Quelles sont les lignes directrices a suivre lors d’étude non-clinique?
- Ligne directrice internationales émisent par ICH
Quelle est l’étape essentielle lors du design des études non clinique?
Il faut déterminer quel est le plan de developpement clinique
- L’indication
- La population cible
- Le schéma posologique
- La dose maximale
- Les plans de phase I, II et III
Pourquoi faut-il élaborer un plan de developpement clinique?
Sinon, les études non cliniques risquent d’être inadéquates et devront être répétées
Que contient la monographie?
- les propriétés
- les allégations
- les indications et le mode d’emploi propres au médicament en question
- les effets indésirables
- les interactions médicamenteuses
- les symptômes et le traitement du surdosage
- la posologie et le mode d’administration, - - la pharmacologie
- la toxicologie.
Quels éléments doivent-ils être pris en compte dans le design des études non-clinique?
- Pharmacodynamie
- effets pharmacologiques primaires et secondaire pouvant contribuer aux EI - pharmacocinétique
- AUC, Cmax, T 1/2 (pour un éventail de dose)
- donnée pk connu pour les espèces animales
- doit avoir méthode d’analyse valider avant le début du programme
- permet de mieux comprendre la tox - le composé à l’étude
- la formulation
Quelles sont les caractéristiques que doit posséder le composé à l’étude durant les études non clinique?
- Pas GMP mais
- Bien caractérisé (identité, pureté, puissance, stabilité)
- Certificat d’analyse avant, pendant et après les études pour confirmer stabilité durant la période d’évaluation
- Devrait être en quantité suffisante, sinon très risqué de manquer de produit en chemin!!!
- Que faire avec de multiples lots de composés: comparaison des résultats d’analyse des lots
- Pas trop propre mais pas loin du grade final prévu - Niveaux d’impuretés : ICH Q3 définit les limites
- Max 10% sinon on doit tester comme si c’était un composé à l’étude en soi - Des études d’arrimage (bridging) pourraient être requises
- Si les impuretés sont significativement plus élevées ou différentes du lot clinique final
- S’il y a un changement significatif dans le procédés de production.
Quelles sont les caractéristiques que la formulation doit posséder?
1. Le véhicule / formulation doit être biologiquement compatible
- Éviter autant que possible l’utilisation de nouveaux excipients ou autres composantes qui ne sont pas caractérisées du point de vue TOX.
2. Les méthodes d’analyse du composé doivent être validées GLP pour mesurer le composé
- À l’intérieur de l’écart de concentration attendu dans l’étude (pas de dilution / concentration avant la mesure)
- De manière stable dans les conditions de l’étude (échantillons congelés, durée de storage, cycle de gel-dégel)
3. Durant l’étude, la concentration et l’homogénéité de la formulation doivent être monitorées (GLP)
Qu’est-ce qu’est la toxicocinétique?
La pharmacodynamie en situation extrême
Quels sont les paramètres évaluer en toxicocinétique?
- Quelle est la dose requise pour atteindre un certain niveau dans les compartiments pertinents (plasma, organes potentiellement vulnérables) ?
- L’effet maximal / l’exposition sont-ils affectés par la durée ou selon la fréquence d’administration ?
- Quels sont les effets à long terme sur les systèmes ?
- Quelle est la rélation dose vs TOX ?
- Bon choix d’espèce animale ?
Quels sont les modèles animaux utilisés et les raisons de leur utilisation?
nécessite un rongeur et un non-rongeur
A) rongeur
- Rat: le + utilisé
- Souris utilisé pour étude chronique du potentiel cancérigène
B) Non-rongeur
- lapin : étude tox embryo-foetale
- chien: + utilisé
tox non clinique et potentiel long QT
- porc: utilisé pour système cardiovasculaire et tégumentaire
- primate non-humain: si barrière d’espèce
Quel est le pouvoir prédictif des études animales pour la tox humaine?
- 70% des signaux toxique éventuellement observable chez l’humain sont détectables chez l’animal.
- proportionnel à la durée de l’étude (plus la durée de l’étude augmente, plus les toxicité sont déctectables.
- Au bout de 28 jours d’étude, 90% et + des toxicité sont détectées.
Qu’est ce qui influence la prédictivité des tox humaine détectées chez l’animal?
- Les différents systèmes
(gastrointestinal, hématopoiétique et cardiovasculaire sont les systèmes qui ont un meilleur pouvoir prédictif) - Les différentes espèces
( chien>rat>primate>souris où le chien à la meilleure prédictivité)
Quels sont les critères de selection des modèles animaux? (4)
- Profil pharmacodynamique comparable à ce qui est attendu chez l’humain. Pas de barrière d’espèce : la cible pharmacologique primaire est présente et est sensible à la molécule optimisée pour une action chez l’humain.
- Profil pharmacocinétique comparable à ce qui est attendu chez l’humain. Des études tox parallèles peuvent être requises pour évaluer des métabolites majeurs présents chez l’humain mais pas chez l’espèce animale sélectionnée.
- Autant que possible, on cherche maintenant à réduire, raffiner et/ou remplacer l’usage d’animaux
- Des animaux des deux sexes doivent être évalués dans les études de tox (sauf si le composé est destiné seulement à un sexe).
