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Innocuité et toxicité > Organes cibles > Flashcards

Organes cibles Flashcards

1
Q

Quels sont les déterminants de la toxicité spécifique aux organes?

A

A) Exposition
1. Absorption / distribution de la dose
- Voie orale
-Exposition gastro-intestinale et toxicité des AINS
-Métabolisme hépatique : premier passage, bioactivation
- Voie pulmonaire, cutanée : risque local important
- Effet prévisibles selon toxicité intrinsèque et dose
2. Irrigation sanguine
B) Sensibilité particulière
- Niveaux de prolifération, synthèse protéique
- Contenu en lipide
- Métabolisme, bioactivation, inactivation
- Pompes d’efflux, influx, effets de concentration (rein)

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2
Q

Quels sont les niveaux d’output cardiaque des organes principaux?

A
  • foie 27,8%
  • rein 23,3%
  • muscles strié 15,6%
  • SNC 13,9%
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3
Q

Quels sont les troubles de l’hémostase?

A
  1. Thrombocytopénie
    - Inhibition de prolifération des mégakaryocytes
    - Auto-anticorps contre héparine+PF4 (platelet factor 4)
    - Hémorragies: souvent le premier symptôme de la toxicité médulaire (moelle osseuse)
  2. Coagulation
    - Marge de sécurité étroite
    - Risques d’interactions médicamenteuses
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4
Q

Quels sont les biomarqueurs des troubles de l’hémostase

A
  • Décomptes plaquettaires
  • temps de coagulation
  • PT, aPPT, INR
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5
Q

Quels sont les hématotoxicités touchées par les érythrocytes?

A

1. Anémie
2. Hématopoïèse diminuée
- Inhibition de la prolifération des érythroblastes par les anticancéreux (anti-folates)
- Synthèse diminuée du noyau hème de l’hémoglobine dans les mitochondries
(Entraîne une accumulation de fer et formation d’un précipité fer+ferritin dans les mitochondries -> mort érythroblastes)
3. Fonction érythrocytaire diminuée
- Oxydation Fe2+ en Fe3+ (methémoglobine ne relâche pas O2)
4. Survie érythrocytaire diminuée (< 120 jours)
- Mécanisme d’origine non immune: stress oxydant : dommage aux membranes, protéines membranaires (Na+/K+ ATPase)
- Mécanisme d’origine immune
a) formation de hapten avec liaison d’anticorps
b) Liaison de médicaments sur la surface des érythrocytes (avec ou sans hapten)
- Retrait prématuré des érythrocytes de la circulation (rate)
- Si hémolyse: relâche d’hémoglobine et risque d’atteinte rénale

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6
Q

Quels sont les biomarqueurs pour les hématotoxicité des érythrocytes?

A
  • Décompte érythrocytes
  • concentration hémoglobine
  • hématocrite
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7
Q

Quels sont les hématotoxicités liées aux leucocytes?

A

1.Effets cytotoxiques
- Vulnérabilités:
-Taux de prolifération élevé
-Métabolisme oxydatif élevé (neutrophiles)
- Lignée myéloblastique particulièrement sensible
-Surtout granulocytes: neutrophiles&raquo_space; éosinophile = basophiles
-Myélotoxicité fréquente avec anticancéreux inhibiteurs de prolifération (ex.: 5-fluorouracil)
-Ceci stimule la prolifération des cellules souches -> vulnérabilité CS
- Agranulocytose
-Toxicité chimique
-Toxicité idiosyncrasique (d’origine immunologique)
- Anémie aplasique
-Effet général sur lignées hématopïétiques
-Thrombocytopénie avec saignements: souvent le 1er symptôme
2. Effets cancérigènes:
- Peut affecter les lignées myéloïdes et lymphoïdes -> leucémies
- Agents alkylants

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8
Q

Quel est le biomarqueur pour l’hématotoxicité des leucocytes?

A

décompte différentiel

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8
Q

Quelle est la principale vulnérabilité du foie et comment est-elle répartie?

A

La vulnérabilité envers le stress oxydant n’est pas uniforme dans le foie
- Gradient de veine porte (- vulnérable au stress oxydant) à veine centrolobulaire (+ vulnérable)
- Concentration intracellulaire de gluthation: Veine porte&raquo_space; Veine centrolobulaire
- Expression des CYP450 : Veine centrolobulaire&raquo_space; Veine porte

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8
Q

Quelle est la principale cause de retrait post-marketing?

A

l’hépatotoxicité

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9
Q

Quelles sont les vulnérabilités générales pour developper de l’hépatotoxicité?

A
  1. Exposition au premier passage (circulation porte)
  2. Extraction efficace
    - Riche en lipide: extraction des molécules lipophiles
    - Riche en transporteurs: extraction des molécules hydrophiles
    - Production, concentration et sécrétion de la bile
  3. Métabolisme, bioactivation
    - Excès de réactions de phase I (oxydation, génèse de composés électrophiles) relativement aux réactions de phase II
    - Site d’interaction médicamenteuse
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10
Q

Quelles sont les populations plus susceptible de développer une hépatotoxicité

A

Enfants > adulte
Femme > homme

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11
Q

Quelles sont les hépatotoxicités liées au système biliaire

A

1.Cholestase canaliculaire
- Diminution de la sécrétion de bile
2. Lésions aux canaux biliaires
- Relâche de phosphatase alcaline (ALP) de la membrane des cellules épithéliales

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12
Q

Quelles sont les conséquences d’hépatotoxicités liées aux systèmes biliaires? (4)

A

Conséquences
- Accumulation hépatique des composés -> risque accrue de toxicité
- Jaunisse (retention de bilirubine)
- Réversibles si exposition courte
- Risque de disparition de canaux si exposition chronique

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13
Q

Qu’est ce qu’est la stéatose

A

Accumulation de gouttelettes lipidiques

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14
Q

Quelles sont les conséquences d’une stéatose?

A
  • Dysfonctionnement du métabolisme lipidique, mitochondrial
  • Phospholipidose (amiodarone), methotrexate, glucocorticoïdes (traitement chronique)
  • Cause non-pharmacologique fréquente: obésité (20% population US)
  • Forme sévère: Non-alcoolic steatohepatitis (NASH)
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15
Q

Quelles sont les conséquences d’une accumulation de composés réactifs et formation d’adduits au niveau de l’hépatotoxicité

A
  1. Avec réaction d’hypersensibilité en présence d’adduits
    - Lésions et mort cellulaire
  2. Dysfonction métabolique généralisée sans réaction d’hypersensibilité
    - Dysfonction majeure avec maintien d’ATP : apoptose
    - Dysfonction majeure avec baisse d’ATP : nécrose
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16
Q

Vrai ou faux: le foie a une grande capacité de regénération?

A

Vrai

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17
Q

Quels facteurs influencent la capacité de regénération du foie?

A
  • la dose
  • inflammation
  • si il y a une lésion, à un certain seuil:
    a) inhibition de la prolifération hépatocytaire
    b) prolifération des cellules stellaires (cellule contenant vitamine A)
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18
Q

Quels sont les biomarqueurs sériques de toxicité hépatique?

A
  1. Dommage hépatique:
    - Alanine aminotransférase (ALT=alanine transaminase) > 3x marge supérieure normale
    - Alkaline phosphatase (ALP) > 2X marge supérieure normale
    - Bilirubin totale (TBL) > 2X marge supérieure normale si associé à élévation de ALT ou ALP
  2. Dommage hépatocellulaire: prédominance ALT élevée
  3. Dommage cholestatique: prédominance ALP élevée
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19
Q

Complète la phrase suivante:
Alanine transaminase (ALT) est _______ spécifique et l’alkaline phosphatase (ALP) est _______ spécifique

A

très
moins

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20
Q

Puisque l’alkaline phosphatase (ALP) est moins spécifique que l’alanine transaminase, avoir quoi il faut la combiner?

A

avec la TBL ou avec ALT dans certain cas

21
Q

Quelles sont les causes de cardiotoxicité?

A
  • pharmacologie primaire excessive
  • altération du rythme transitoire
  • altérations de l’homéostasie du calcium ou des voies tyrosine kinases mènent à la défaillance cardiaque à court terme ou à long terme (via une phase adaptatrice inflammatoire d’hypertrophie ventriculaire).
22
Q

Nommez trois Rx causant la prologation du QT

A
  • Terfenadine
  • Sertindole
  • Cisapride
23
Expliquer la prologation de l'intervalle QT dû à l'inhibition du canal kv11.1
1. L’inhibition de hERG prolonge la repolarisation des cardiomyocytes (phase 3) ce qui augmente la durée globale du potentiel d’action (APD). 2. Ceci se traduit par une prolongation de l’intervalle QT susceptible de causer des arythmies ventriculaires parfois fatales comme la Torsade de Pointe
24
De quoi est composé le canal potassique kv11.1?
4 sous-unités de la proteine hERG
25
hERG est l'homologue humain de quel gène? et pourquoi porte-t-il se nom?
1. Gène EAG (ether-a-go-go gene) découvert chez la drosophile 2. Les drosophiles avec une mutation de EAG frétillent des jambes lorsqu’exposées à l’éther pour anesthésie. Ceci rappele une danse très populaire à l’époque, notamment au Night Club Whisky a Go-Go
26
Quelles sont les biomarqueurs de toxicité cardiovasculaire?
Biomarqueurs sanguins **- Troponine cardiaque T et I** -Exclusivement exprimées dans le myocarde (spécificité : 100%) -Peu présent dans le plasma si pas de lésion myocardique (nécrose) **- Brain natriuretic peptide (BNP)** -Sécrété par le ventricule hypertrophié -Haut degré de corrélation avec la tension ventriculaire -Biomarqueur accepté pour la défaillance cardiaque chronique **- Autres biomarqueurs utilisés en combinaison (moins spécifiques)** -Créatine kinase-MM -Myoglobine (présente dans tous les muscles)
27
Quels sont les déterminants de la vulnérabilité du système nerveux?
- Statut privilégié de certaines régions du SN (barrière hémato-encéphalique) - Haute demande énergétique du SN central (SNC) - Géométrie des neurones (extension axonales) - Environnement très riche en lipide - Fonction spécialisée: transmission de l’information via la synapse - Conduction électrique - Patrons de régénérescence des neurones
28
Dans quelles régions il n'y a pas de barrière hémato-encéphalique?
- ganglions dorsal et autonomique - glandes - noyaux - fœtus et nouveau-né
29
Quelles sont les toxicités lié aux axones?
1. Neurofilaments axonaux : pontage par agents bivalents 2. Microtubules 2.1 Prévention de la polymérisation des microtubules -Atrophie axonale réversible -Déficit moteur léger -Colchicine, vincristine, vinblastine 2.2 Prévention de la dépolymérisation des microtubules -Perte de conductance axonale réversible -Dégénérescence axonale ou non -Déficit sensoriel léger à sévère
30
Est-ce que c'est les axones longs ou courts qui sont les plus vulnérables?
les axones longs
31
La regénérescence est-elle plus facile pour le SNC ou SNP?
SNP
32
Quelles sont les toxicités liées à la synaspe?
1. Interférence avec voie des neurotransmetteurs (Synthèse, Métabolisme, Sécrétion, Recapture, Activation récepteurs post-synaptiques) 2. Toxidromes courants - Anticholinergique (pupille dilatée) - Sympathomimétique (Agitation psychomotrice et physique) - Cholinergique (système gastro-intestinal) - Opioïde (Dépression SNC) - Benzodiazépine (ressemble à intoxication au cannabis)
33
Qu'est-ce que sont les toxidromes?
Regroupement de signes et de symptômes qui caractérisent une intoxication par une classe spécifique de substances toxiques.
34
Quelles sont les vulnérabilité du système visuel qui peut créer de la toxicité?
- Flot sanguin élevé (rétine : 10X vs matière blanche du SNC) - Métabolisme rétinal très élevé (cônes, bâtonnets) - Exposition aux UV - Mélanine intraoculaire - Pas de barrière sang-rétine vis à vis le disque optique (nerf optique)
35
Quelles sont les vulnérabilité de la rétine qui peuvent créer de la toxicité?
- haute activité métabolique - irrigation élévée - Forte expression de Na+K+ATPase dans la rétine : vision altérée par digitales (cardiostimulants)
36
Quelle est la conséquence de la forte expression de Na/K ATPase dans la rétine?
Vision altérée par les digitales
37
Quelles sont les toxicités liées à la peau? (2)
- dermatites de contact - photo-toxicité
38
Quelles sont les vulnérabilités du rein qui peut créer de la toxicité?
1. Processus de filtration, concentration - Toxicité dépendante de la concentration - Formation de précipité dans les tubules -> défaillance rénale aiguë 2. Métabolisme, bioactivation 3. Site d’interactions médicamenteuses (transporteurs)
39
Quelles sont les vulnérabilités des régions du néphron (glomérule, tubule proximal, Hanse de Henle/tubule distal/canal collecteur) qui peuvent créer de la toxicité?
**Glomérule** - Toxicité surtout avec complexes immunitaires circulants, dimères d’hémoglobine, activation leucocytaire, excès de vasoconstricteurs (AngII, ET-1, TXA2 vs PGI2) - Cytotoxicité endothéliale **Tubule proximal** - Site principal de toxicité car épithélium perméable -> toxicité cytoplasmique - Transport d’anions / cations organiques, conjugués-SH, métaux - Site important d’expression des CYP450 **Hanse de Henle, tubule distal, canal collecteur** - Composés lipophiles interfèrent avec l’imperméabilité de l’épithélium - Manifestation: polyurie (défaut de concentration de l’urine)
40
Est ce que le rein possède une capacité totale à se régénérer?
Non - Prolifération de l’épithélium - Pas de régénérescence des glomérules
41
Comment le rein à une bonne capacité de compenser? (2)
- Les lésions peuvent être non détectables (fonctionnellement) jusqu’à un seuil significatif de lésion / perte de néphrons - La compensation impose une taxe aux néphrons qui peuvent développer un état inflammatoire et une sclérose précoce.
42
Quelle est l'utilité du Predictive Safety Testing Consortium (PSTC) dans le cas de l'étude de la toxicité?
- organisation composé ldes agences réglementaires, les compagnies pharm et le domaine académique permettant un terrain neutre de compétition afin de pousser la recherche de biomarqueurs de toxicité. - L'absence de BM de toxicité retarde le développement des Rx. - même principe que le C-Path
43
À quoi sert le pouvoir discriminant (facteur z) pour la performance d'un test diagnostique?
- On doit se baser sur ce type de données pour prendre une décision. - On fixe une valeur seuil et pose un diagnostique positif ou négatif de part et d’autres de celle-ci. - On peut avoir raison. On peut se tromper.
44
Quelle est la valeur du facteur Z dans la majorité des études non-clinique ou clinique?
Z<0
45
Quelle est la valeur optimale/visée du facteur Z dans une étude?
entre 0,5 et 1
46
Qu'est-ce que permet l'analyse ROC?
- D’optimiser la sélection du seuil - De comparer la performance des tests entre eux (AUC)
47
Qu'est-ce que la sensibilité?
- capacité d’identifier un positif -Comment le test réparti les items toxiques ➢ Spécificité: capacité d’identifier un négatif
48
Qu'est-ce que la spécificité?
- capacité d’identifier un négatif - Comment le test réparti les items non toxiques
49
Comment un test est optimisé?
Lorsque sensibilité = spécificité
50
Nommez un biomarqueur novateur
Kidney-injury molecule-1 (KIM-1)
51
Quels sont les critères d'évaluation des biomarqueurs de tox? (10)
- Test analytique validé - Biologiquement plausible - Mécanisme connu - Association forte avec issues pathologiques - Dépendance envers l’exposition, doses - Fiable pour plusieurs types de médicament - Fiable pour les deux sexes - Fiable pour plusieurs espèces (incl. humain) - Permet de localiser site / type de lésions - Présent dans fluides et tissus facilement accessibles

Innocuité et toxicité (4 decks)

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