Physiopathologie de l'infection au VIH Flashcards
Quelles sont les grandes étapes du cycle de la réplication du VIH ?
- Reconaissance cellulaire
- Fusion puis décapsidation
- Réverse transcription et intégration dans le génome
- Transcription puis traduction
Décrire l’étape de reconnaissance de la cellule par la particule virale :
Le virus commence par reconnaitre les recepteurs et co recepteurs du virus au niveau de la cellule cible. Le recepteur du VIH au niveau de la cellule cible est le CD4 , auprès duquel on trouve 2 types de co recepteurs necessaires à l’entrée du virus dans la cellule : CCR5 ou CXCR4 (un seul des deux est utilisé au niveau d’une cellule cible)
Explication : le VIH par sa gp120 va reconnaitre le récepteur CD4 ce qui va entrainer un changement de conformation permettant l’intéraction de cette Gp120 avec le co récepteur. On aura alors un nouveau changement de conformation entrainant un repliement de la gp41 sur elle même (les domaines HR1 vont se replier sur les domaines HR2) ce qui va rapprocher le virus de sa cellule cible. On va alors avoir création d’un pore de fusion. Le virus va ainsi pouvoir entrer dans la cellule puis par un mécanisme de fusion, la capside virale va être libérée dans le cytoplasme de la cellule.
Le choix du CXCR4 ou CCR5 représente le tropisme du virus (certais reconnaissent CCR5, certains seulement le CXCR4 tandis que d’autres sont mixtes).
Le patient est d’abord infecté par un virus à tropisme CCR5 puis au fur et à mesure de l’évolution vers le stade SIDA, la proportion de virus à tropisme CXCR4 augmente pour finalement se retrouver avec énormemeent de virus CXCR4 en fin d’infection (La différence de tropisme se joue à quelques acides aminés près au niveau de l’enveloppe virale donc le switch est très facile de CCR5 vers CXCR4).
Décrire brièvement l’étape de fusion puis décapsidation :
Elles se déroulent au niveau du cytoplasme de la cellule cible.
On a fusion des mebranes virales et membranaires et pénétration de la capsude virale dans le cytoplasme, qui est suivit d’une décapsidation.
Décrire l’étape de transcription inverse
La transcriptase inverse (RT) transforme le brin d’ARN en double brin d’ADN dans le cytoplasme. Cela entraine la formation d’un complexe de préintégration qui pourra secondairement aller dans le noyau où intervient l’intégrase qui intègre le génome viral sous forme d’ADN VIH double brin dans le génome cellulaire.
Explication : On aura d’abord synthèse d’un brin d’ADN puis la transcriptase inverse par son activité RNase H grignote le brin d’ARN qui a servi de matrice et synthétise le brin d’ADN complémentaire : On se retrouve alors dans le cytoplasme avec un double brin d’ADN qui a deux extrémités répétées, les “LTRs”, qui sont la région promotrice du génome viral. L’ADN double brin passe ensuite dans le noyau où intervient l’intégrase qui va préparer les extrémités du génome viral pour permettre son intégration dans le génome cellulaire. L’ADN viral intégré est appelé pro virus.
Détailler l’étape de transcription/ Traduction :
On a ensuite une étape de transcription avec synthène d’ARNm viral qui sera exporté dans le cytoplasme où se déroulera l’étape de traduction en polyprotéines : une polyprotéine Gag/Pol et une prolyprotéine Env. Cette dernière sera clivée en gp120 et gp41 par une protéase cellulaire. Gag/Pol, quant à lui, sera clivé en fin de cycle par la protéase virale en protéines de matrice, de capside, de nucléocapside et en enzymes (donc protéase, RT et intégrase) ce qui va rendre la particule virale infectieuse. En effet, avant que la protéase virale ait agit on a une particule virale immature avec une capside non organisée. Après clivage par la protéase virale de la glycoprotéine Gag/Pol on a une capside icosaédrique et donc un virus infectieux.
S’en suit alors une étape d’assemblage de la capside avec intégration des protéines virales et du génome viral (transcrit par ailleurs) à l’intérieur.
Enfin, il y aura bourgeonnement de la nouvelle particule virale à la membrane plasmique cellulaire et libération de ces nouvelles particules néoformées entrainant alors une lyse du LT CD4 infecté.
Résumer sur le cycle de réplication du VIH :
Quelles sont les cellules cibles du VIH :
Il faut qu’elles aient à leur surface les récepteurs CD4 et les corécepteurs CCR5/CXCR4.
- 1) les LT CD4 + : Elles représentent plus de 90% des cellules infectées, avec un génome viral intégré donc une infection très stable. En effet, ce sont des cellules à longue durée de vie (surtout les cellules naives ou mémoires) donc le virus VIH intégré au génome de ces cellules va persister au cours du temps, pendant des mois voire des années. Quand ces cellules sont activées elles vont pouvoir produire de nouveau virions entrainant alors une réplication massive avec 109 à 1010 nouveaux virions/j
2) les monocytes/marophages : ils réprésentent 5 à 7% des cellules infectées. On retrouve là aussi une infection stable avec production de nouveaux virions.
Ces deux premiers types cellulaires sont donc des cellules réservoirs et des cellules productrices
3) les cellules microgliales
4) d’autres types cellulaires : (non détaillé)
Devenir du VIH dans l’organisme :
L’infection avec intégration du génome viral fait que l’infection par le VIH est définitive (on ne sait pas la guérir actuellement) car on a une forme stable intégrée qui est le provirus. De plus, les LT CD4 ont une durée de vie très longue donc le virus persiste aussi longtemps qu’il y a une prolifération homéostasique des lymphocytes infectés. Ces derniers donnant à leur tour naissance à des cellules filles qui vont contenir le génome viral intégré dans leur génome et ainsi de suite.
Le VIH a trouvé son réservoir idéal avec les LT CD4 car ce sont des cellules du système immunitaire donc protégées dans l’organisme et au sein desquelles il va pouvoir se cacher.
Les formes virales latentes (= génome viral intégré) ne sont pas accessibles aux anti rétroviraux (ils ne peuvent pas exciser le génome du VIH dans la cellule) donc il y aura persistance du génome tout au long de la vie de la cellule. Les anti rétroviraux ciblent la réplication virale mais pas les cellules réservoirs (ex: quand on arrete les antirétroviraux chez un patient on voit une reprise immédiate de la réplication virale car les cellules réservoirs sont capable de produire à nouveau des particules virales).
Impact du VIH sur le système immunitaire :
Le VIH est donc une infection :
- Persistante : la latence virale est stable avec persistance des provirus dans les cellules T CD4 mémoires et production de cellules infectées latentes par division cellulaire.
- Dynamique : la réplication virale est constante avec une infection continue de nouvelles cellules T CD4 et une production continue de particules virales. On va avoir une circulation des lymphocytes et des monocytes infectés vers les tissus. Cette circulation est d’abord loco-régionale puis systémique par la ciruculation sanguine et les voies lymphatiques avant la dissémination aux tissus lymphoides qui amplifient la réplication virale avec le relarguage de nouveaux virions. On a donc à la fois une circulation des cellules infectées et une circulation des particules virales libres dans l’organisme.
- Entrainant une atteinte des cellules du système immunitaire donc on aura une altération des fonctions immunitaires au cours du temps.
- Lytique : car le virus entraine la mort des cellules infectées productrices ce qui ammène à un déficit progressif des LT CD4. Ce déficit est à la fois qualitatif (les LT CD4 peristants auront une moins bonne capacité à synthétiser des cytokines, il y aura également des anomalies immunitaires touchant les LT CD4 mais également d’autres cellules du système immunitaire) et quantitatif multifactoriel dû à plusieurs éléments :
L’effet cytophatogène direct du VIH // une lyse entrainée par les LT CD8 // une apoptose majorée // un défaut de régénération thymique donc la lymphopénie qui s’installe ne sera pas compensée par le thymus // Finalement, le VIH entraine des déficits qualitatif et quantitatif des LT CD4 qui varient néanmoins d’un sujet à l’autre. L’évolution vers le stade SIDA est donc variable selon les individus // Les réservoirs du VIH sont donc le tissu lymphoide associé aux organes génitaux, aux organes digestifs, ainsi qu’au SNC. Donc on a des compartiments voire même des sanctuaires si les antirétroviraux ne ciblent pas ces tissus, avec la mise en place d’une réplication autonome // La réplication virale peut survenir dans le SNC (entrainant des atteintes neurologiques) dans le tissu lymphoide (réservoir important car beaucoup de cellules cibles activées à ce niveau) et au niveau des compartiments génitaux (il faut penser à les cibler pour réduire la transmission sexuelle).
De plus, la réplication du virus maintient l’inflammation ce qui favorise :
L’établissement de réservoirs // la destruction du système immunitaire
