Pharmacologie des anticoagulants Flashcards
Parmi les AOD, ___________________ est un inhibiteur direct de la thrombine tandis que ____________________ sont des inhibiteurs directs du facteur Xa
Thrombine : Dabigatran
Xa : Apixaban, édoxaban, rivaroxaban
Quelles sont les indications communes de tous les AOD (3)
Fibrillation auriculaire non valvulaire afin de prévenir l’AVC et d’autres embolies
Traitement ET prévention des TVP et de l’embolie pulmonaire (prévention après 6 mois de traitement / après arthroplastie élective hanche ou genou)
Alternatives lors d’une thrombocytopénie induite à l’héparine (indication non officielle, données plus limitées)
Nomme les contre-indications communes des AOD (5)
Saignements actifs importants (dont gastro-intestinaux)
Lésions associées à un risque accru de saignement
Traitement avec un autre anticoagulant
Patient avec prothèses valvulaires cardiaques (warfarine)
Grossesse/Allaitement
Quel AOD possède un métabolite actif et est considéré comme un pro-médicament
Le dabigatran, par sa forme nous ne pouvons pas l’écraser, le mastiquer ou le soupoudrer (milieu acide doit être préservé)
Nomme un avantage et un désavantage du rivaroxaban comparé aux autres AOD
Avantage : Meilleur biodisponibilité (90% en mangeant)
Désavantage : Plus grand risque de saignements
Les AOD sont-ils dialysables
En pratique seule le dabigatran est dialysable, en théorie l’édoxaban pourrait l’être aussi mais jamais fait en pratique
Quels AOD se donnent DIE et BID
DIE : Rivaroxaban, édoxaban
BID : Dabigatran, apixaban
Décris le délai d’action et le temps de demi-vie des AOD
Le délai est assez rapide (1-4h) et la demi-vie tourne autour de 10h (par contre attention il est prolongé chez patients âgés utilisant RIVAROXABAN)
Tous les AOD sont métabolisés par _____________ et en plus ____________________ passent par le 3A4
PgP
Rivaroxaban, apixaban
Décris le mécanisme d’action du dabigatran
Le dabigatran se lie de manière réversible au site actif (catalytique) de la thrombine, empêchant donc l’activation de facteurs de coagulation. La thrombine peut être inactivée même si elle est liée à la thrombine
Est-ce que le dabigatran possède des indications supplémentaires à celles de base des AOD
Non
Dans quel contexte le dabigatran sera donné DIE à la place de BID
Dans la prévention de la TEV secondaire à arthroplastie élective de la hanche ou du genou
Nomme une particularité de la posologie du dabigatran
Elle varie beaucoup d’un cas à l’autre à cause de plusieurs facteurs comme l’âge, le risque de saignements, les interactions et la fonction rénale
Comment le dabigatran est-il transformé en métabolite actif
Par hydrolyse hépatique (NON DÉPENDANT des cytochromes)
Tous les AOD causent principalement des saignements comme effet indésirable mais le dabigatran cause aussi ___________________
Dyspepsie
Nomme les interactions non liées à la pgp du dabigatran (3)
Antiacides : Prendre dabigatran au moins 2h avant
Antiplaquettaires/ISRS : Prudence (risque de saignements)
Anticoagulants : Contre-indiqué
Décris la prise en charge des interactions liées à la pgp du dabigatran
On devrait éviter les inhibiteurs PUISSANTS (ex : kétoconazole) et les inducteurs (ex : phénytoïne)
Par contre on peut utiliser avec prudence les inhibiteurs non puissants (ex : verapamil, amiodarone)
Décris la prise en charge d’un saignements importants sous dabigatran
D’abord on devrait suspendre temporairement le médicament et trouver la cause en plus d’offir l’hémodialyse en présence d’une insuffisance rénale sévère
On peut parfois faire usage de l’idarucizumab (antidote) en deux perfusions IV sans besoin d’ajustement selon fonction rénale et hépatique
Décris le mécanisme d’action de l’idarucizumab
Fragment d’anticorps monoclonal de souris humanisé qui lie le dabigatran de façon irréversible et le neutralise avec une affinité 350 supérieure à la thrombine, donc n’a aucune activité procoagulante intrinsèque
Quand est-ce que l’idarucizumab est indiqué
Lorsqu’une neutralisation rapide de l’effet anticoagulant du dabigatran est nécessaire comme en cas de chirurgie/d’intervention d’urgence ou en présence d’une hémorragie non maîtrisée/menaçant le pronostic vital
Quand est-ce devons-nous combiner le rivaroxaban avec de la nourriture
En utilisant des doses de 15-20mg (idéalement avec le plus gros repas de la journée)
Est-ce que le rivaroxaban possède des indications supplémentaires à celles de base des AOD
Prévention d’AVC d’infarctus et du décès cardiovasculaire, en plus de prévention de l’ischémie aiguë/mortalité chez les patients atteints de coronaropathie (2,5 mg BID avec AAS)
Prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant une maladie artérielle périphérique symptomatique à risque élevé d’événements (2,5 mg BID avec AAS)
Le rivaroxaban est souvent utilisé dans le traitement et la prévention des TEV et de l’embolie pulmonaire chez les plus jeunes, indique les doses utilisées
Nourrissons/nouveau-nés : Suspension buvable (variable)
Enfants/adolescents entre 30-50kg : 15mg
Enfants/adolescents plus de 50kg : 20mg
Nomme 2 aspects posologiques particuliers avec le rivaroxaban
Fibrillation auriculaire : On utilise 20mg DIE SAUF si DFGE inférieur à 50 ml/min on utilise le 15mg
Traitement de la TVP/Embolie pulmonaire : Traitement de charge de 15mg BID pendant 3 semaines puis 10-20mg DIE
Décris la principale interaction du rivaroxaban non liée au CYP3A4 et à la pgp
Certains médicaments augmentent le risque de saignements comme l’AAS/AINS, le clopidogrel et les ISRS
Décris la prise en charge de l’interaction du rivaroxaban liée au CYP3A4 et à la pgp
Les agents qui inhibent/induisent le CYP3A4 ET la pgp sont contre-indiqués. De plus, les inducteurs puissants du 3A4 sont contre-indiqués aussi
Pour le reste on doit agir avec prudence et faire les ajustements si nécessaire
Est-ce que l’apixaban possède des indications supplémentaires à celles de base des AOD
Non
Nomme 1 aspect posologique particulier avec l’apixaban
Dans le traitement de la fibrillation auriculaire, la dose habituelle est de 5mg BID mais devrait être 2,5mg BID si 2 critères parmi :
- Âgé de 80 ans et plus
- Poids de 60kg et moins
- Créatinine sérique de 133umol/L et plus
Décris le risque de saignement de l’apixaban
Le risque de saignements majeurs peut s’élever à 3% (non négligeable) et le risque de saignements de pertinence clinique (sans être majeur) est de 2-4%
Tout comme le rivaroxaban, certains médicaments peuvent augmenter le risque de saignements de l’apixaban, mais pour ce dernier, le ________________ devrait être ÉVITÉ
Prasugrel
Décris la prise en charge de l’interaction de l’apixaban liée au CYP3A4 et à la pgp
Seulement les inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4 ET de la pgp sont contre-indiqués
Est-ce que l’édoxaban possède des indications supplémentaires à celles de base des AOD
Non
Nomme 1 aspect posologique particulier avec l’édoxaban
Dans le traitement de la fibrillation auriculaire, la dose habituelle est de 60mg DIE mais devrait être 30 DIE si 1 critère parmi :
- DFGE 15-50 ml/min
- Poids de 60 kg et moins
- Inhibiteurs pgp (SAUF amiodarone et vérapamil)
Décris une particularité du métabolisme de l’édoxaban
L’édoxaban passe légèrement par le 3A4 et son principal métabolite de (M4) formé par hydrolyse est actif, mais correspond à moins de 10% de l’exposition chez les sujets en bonne santé
Décris la principal interaction de l’édoxaban non liée à la au CYP3A4 et à la pgp
Tout comme le rivaroxaban et l’apixban on devrait faire preuve de prudence avec les médicaments augmentant le risque de saignements
Décris la prise en charge de l’interaction de l’édoxaban liée au CYP3A4 et la pgp
Seulement les INDUCTEURS du CYP3A4 ET de la pgp sont contre-indiqués
On devrait aussi diminuer la dose d’édoxaban avec un inhibiteur ou substrat de la pgp SAUF pour le vérapamil et l’amiodarone
Le suivi des AOD ne nécessite pas _____________________ mais les ___________________ devraient tout de même être vérifiés
INR
Saignements
Doit-on cesser les AOD avant une chirurgie
Dépend beaucoup de la chirurgie et du risque de saignement, parfois on ne les cesse pas mais quand ils sont cesser c’est 1-5 jours avant la procédure. Ils sont repris pratiquement tout de suite après
Que devrait-on faire si on oublie une dose d’AOD
On devrait le prendre le plus rapidement possible, jusqu’à 6 heures avant la prochaine dose mais NE JAMAIS doubler la dose pour compenser une dose oubliée (surtout avec dabigatran)
Est-ce que les AOD, excluant le dabigatran, ont un antidote
L’andéxanet alfa est indiqué pour l’apixaban et le rivaroxaban (mais pas l’édoxaban) sous certaines conditions
Décris le mécanisme d’action de l’andéxanet alfa
Il s’agit d’un agent biologique, un dérivé recombinant modifié du
facteur Xa qui agit comme un récepteur leurre. Il a plus d’affinité
pour l’inhibiteur du facteur Xa que pour le facteur Xa naturel, donc il
se lie au médicament plutôt qu’au facteur Xa naturel
Quand est-ce que l’andéxanet alfa est indiqué
Indiqué lorsque la neutralisation rapide de l’anticoagulation est
nécessaire en raison d’une hémorragie non maîtrisée ou mettant la vie en danger
L’ACMTS recommande de ___________________ l’andéxanet alfa
Ne PAS rembourser
Décris le mécanisme d’action de la warfarine
Inhibe de manière compétitive le complexe 1 de réductase de
l’époxyde de la vitamine K (VKORC1), une enzyme essentielle
pour l’activation de la vitamine K
On épuise les réserves de vitamine K fonctionnelle et ainsi réduit la synthèse des facteurs de coagulation actifs (II, VII, IX et X) en plus de facteurs régulateurs et des protéines C et S
La warfarine est un mélange de 2 _________________
Énantiomères (S 4-5X plus actif que R)
Nomme les indications de la warfarine (4)
Traitement ET prophylaxie des TEV et embolies pulmonaires
Traitement ET prophylaxie des complications thromboemboliques résultant de la fibrillation auriculaire ou du remplacement des valves cardiaques
Réduction du risque de mortalité, d’infarctus et d’événements
thromboemboliques après un infarctus du myocarde
ADJUVANT en prévention secondaire des AVC et des ICT
Nomme les contre-indications de la warfarine (5)
Tendances hémorragiques
Chirurgie récente de l’œil, SNC ou avec larges plaies
Patients avec haut potentiel de non-adhésion sans supervision
Hypertension maligne
Grossesse
Nomme une situation dans laquelle la warfarine n’est pas contre-indiquée en grossesse
Femmes avec valves mécaniques à HAUT risque de thromboembolie (considéré D à la place de X)
La warfarine se donne une fois par jour, souvent recommandé en ____________________
Soirée (pour ajuster si nécessaire selon résultat de la journée)
Nomme des facteurs pouvant influencer la relation dose-réponse de la warfarine
Fonction hépatique
Génétique
Interactions médicamenteuses
Diète riche en vitamine K
Quantité de facteurs de coagulation vitamine K dépendants
Protéines de liaison
Variabilité des tests de laboratoire
Adhésion au traitement
Autres maladies concomitantes
Décris en quoi le potentiel d’interaction de la warfarine est élevé
La warfarine est métabolisée principalement par le CYP2C9 (variations génétiques possibles) mais passe par plusieurs autres cytochromes
De plus la warfarine est hautement liée aux protéines plasmatiques (99%)
Décris le temps de demi-vie de la warfarine
En moyenne il est de 40h mais varie énormément entre individus et selon plusieurs facteurs
Décris le délai et la durée d’action de la warfarine
Le pic thérapeutique est seulement obtenu après 5-7 jours mais l’INR peut augmenter après 36-72h
Puis l’action dure de 2-5 jours
Nomme les principaux effets indésirables de la warfarine
Saignements et hémorragies
Nausées, vomissements et autres effets gastro-intestinaux
Altération du goût
RARES : syndrome des orteils violets, nécrose cutanée, calciphylaxie
Décris l’importance des énantiomères quant aux interactions de la warfarine
Les interactions impliquant l’énantiomère S sont plus sévères et significatives
Nomme des exemples d’interaction pharmacocinétique avec la warfarine
Cholestyramine : Diminution de l’absorption
Phénytoïne : Modification de la liaison protéique
TMP-SMX/Amiodarone : Modification du métabolisme
Décris l’implication de l’hypo/hyperthyroïdie avec la warfarine
Par effet synergique, l’INR augmente davantage en hyperthyroïdie et vice versa en hypothyroidie
Quel paramètre de suivi est principalement utilisé avec la warfarine
Le temps de la prothrombine (ou de Quick) est le reflet de la déplétion des facteurs de coagulation dépendants de la
vitamine K (II, VII, IX, X). Ce résultat est rapporté en INR pour standardiser
L’INR sans anticoagulant se situe à ______________________
1,0 (INR de 2-3 signifie qu’il faut 2-3X plus de temps pour que le sang coagule)
Pour la plupart des indications sous warfarine, l’INR visé est de ___________________
2-3 SAUF pour les valves mitrales mécaniques on vise 2,5-3,5
Nomme des éléments de suivi de la warfarine autres que l’INR (3)
Signes et symptômes de saignement
Hémoglobine/Hématocrite
Fonction hépatique/rénale
Qu’utilisons-nous comme antidote avec la warfarine
En cas de saignements ou INR élevé on administre de la vitamine K orale/IV/SC (orale préférée et SC erratique) afin de réduire l’INR dans les 24 heures suivantes
Décris l’utilisation particulière de la warfarine chez les personnes âgées
Les patients âgés sont à risque augmenté de complications liées aux
saignements en raison du risque de chutes, d’interactions
médicamenteuses et du statut cognitif.
De plus, le risque de saignement est corrélé à l’augmentation de l’âge. Il faut assurer une surveillance accrue et la dose nécessaire est souvent plus faible
Pourquoi la warfarine est contre-indiquée la majorité du temps en grossesse
La warfarine traverse la barrière placentaire, de sorte que le fœtus a des niveaux plasmatiques similaires à la mère et celle-ci peut causer des saignements chez le fœtus; souvent associé à des fausses couches, des bébés mort-nés, des morts néonatales et des naissances prématurés
Est-ce que la warfarine peut être utilisée en allaitement
La warfarine n’est pas excrétée dans le lait maternel donc une femme qui allaite peut recevoir de la warfarine
Décris l’ajustement de la warfarine en insuffisance rénale
La warfarine peut s’accumuler en insuffisance rénale mais on l’ajuste en fonction de l’INR et non en fonction des reins
Nomme deux éléments de la diète qui peuvent augmenter l’efficacité de la warfarine
Jus de canneberge
Alcool
Selon les critères de BEERS décris la prise en charge de la warfarine chez la personne âgée
Comparé aux AOD elle est plus à risque de saignements majeures donc on ne devrait pas la favoriser en traitement initial.
Par contre pour les traitements de longue date, il est raisonnable de poursuivre surtout si INR stable
Selon les critères de BEERS quels AOD devraient être limités chez la personne âgée
Dabigatran : Risque plus élevé de saignement gastro-intestinal
Rivaroxaban : Risque plus élevé de saignement et temps de demi-vie
Selon les critères de BEERS en quoi l’édoxaban est particulier quant à la fonction rénale chez la personne âgée
On devrait l’éviter avec un DFGE SUPÉRIEUR à 95 ml/min par manque potentiel d’efficacité
Décris en quoi consiste la fibrinolyse
Consiste à la dégradation de la fibrine par la plasmine. Cette dernière est le résultat de la transformation du plasminogène par la liaison du t-Pa (sécrété par l’endothélium)
L’action de la plasmine peut aussi être inhiber par l’antiplasmine (empêche fibrinolyse)
Nomme et décris les deux grandes catégories de thrombolytiques
Agents spécifiques de la fibrine : Ont besoin de la présence de fibrine pour la conversion, mais dans une moindre mesure peuvent le faire en l’absence de fibrine (ex : altéplase (rt-PA) et ténectéplase (TNK))
Agents non spécifiques de la fibrine : N’ont pas besoin de la présence de fibrine pour la conversion, ils peuvent le faire de manière systémique (ex : streptokinase et urokinase)
Au Canada seuls ___________________ sont commercialisés comme thromboylitques
Altéplase (rt-PA)
Ténectéplase (TNK)
Décris le mécanisme d’action des thrombolytiques
Permettent la transformation de plasminogène en plasmine
Malgré la diminution d’utilisation des thrombolytiques, nomme les indications (6)
Infarctus avec élévation du segment ST (détecté tôt)
AVC
TEV et embolie pulmonaire
Occlusion artérielle périphérique aiguë
Occlusion de cathéters
Autres caillot
Nomme des contre-indications ABSOLUES aux thrombolytiques (6)
Saignement actif
Antécédents d’hémorragie intracrânienne
Lésion vasculaire cérébrale structurale connue
Néoplasme intracrânien malin connu
Dissection aortique suspectée
AVC ischémique/trauma crânien dans les derniers 3 mois
Nomme des contre-indications RELATIVES aux thrombolytiques (5)
Hypertension artérielle non contrôlée (180/110)
Chirurgie majeure dans les 3 dernières semaines
Saignement interne récent (dans les 2-4 semaines)
Saignement peptique actif
Usage de warfarine et INR >1,7
Décris l’absorption et la distribution des thrombolytiques
L’administration doit se faire IV (trop grosse molécule) et les concentrations à l’équilibre sont atteintes rapidement avec 1 bolus pour le ténectéplase mais avec une perfusion pour l’alteplase
Décris la principale toxicité des thrombolytiques
La principale toxicité est l’hémorragie qui peut survenir aux sites de ponction ou n’importe où dans le corps. Les facteurs de risque sont l’âge, l’HTA, les AVC, les chirurgies récentes et l’utilisation d’anticoagulants
Nomme les effets indésirables des thrombolytiques
Hypotension
Réactions allergiques, angioedème, choc anaphylactique
Arythmies de reperfusion
Embolies de cholestérol
Quel thrombolytique est le plus souvent impliqué dans des réactions allergiques
Streptokinase (étant la plus antigénique)
Peut-on utiliser les thrombolytiques en insuffisance rénale et/ou hépatique
Oui mais avec prudence
Peut-on utiliser les thrombolytiques en grossesse
C’est une contre-indication RELATIVE en raison du risque de saignement accru
Nomme des éléments de suivi pour les thrombolytiques (4)
Signes de saignements (cesser immédiatement)
Évaluation neurologique/cardiovasculaire régulière
Monitorage de la tension
Monitorage cardiaque (risque d’arythmies)
Nomme un antifibrinolytique et décris son mécanisme d’action
L’acide tranexamique est un analogue de la lysine qui compétitionne pour les sites de liaison de la lysine sur le plasminogène et la plasmine, bloquant ainsi leur interaction avec la fibrine.
Donc il y a inhibition de l’activation du plasminogène en plasmine ce qui inhibe la fibrinolyse pouvant même la renverser
La liaison du t-Pa et du plasminogène requiert ____________________ pour activer la plasmine
La présence de fibrine (t-Pa et plasminogène possèdent un récepteur pour la fibrine)
Donc l’acide tranexamique prend la place ____________________ ce qui explique son mécanisme d’action
Fibrine (se lie au récepteur de la fibrine du PLASMINOGÈNE)
Nomme les indications officielles de l’acide tranexamique (2)
Œdème angioneurotique héréditaire
Fibrinolyse locale accrue
Nomme des exemples de fibrinolyse locale accrue
Conisation du col utérin
Extraction dentaire avec troubles de la coagulation
Épistaxis
Hyphéma
Ménorragie
Nomme des indications non-officielles de l’acide tranexamique (3)
Limiter les complications liées aux saignements dentaires
Prévention et traitement des hémorragies (chirurgie ou trauma)
Traitement des hémoptysies (nébulisation possible)
Mis à part la nébulisation, l’acide tranexamique est aussi disponible en ____________________
Per os
IV
Suspension
Gel topique
Nomme des contre-indications à l’acide tranexamique (5)
Antécédents ou risques de thrombose (sauf si anticoagulant)
Troubles thromboemboliques actifs
Hémorragies sous-arachnoïdiennes
Hématuries
Troubles de vision des couleurs acquis
Nomme les principaux effets indésirables de l’acide tranexamique
Céphalées
Arthralgies/Lombalgies
Nausées, vomissements et diarrhées
Hypotension (surtout IV)
Nomme une interaction importante avec l’acide tranexamique
Contraceptifs hormonaux : Risque de thromboembolie plus élevé, donc favoriser autre méthode contraceptive
Nomme les éléments de suivi de l’acide tranexamique (4)
Suivi ophtalmique (avant et pendant)
Convulsions
Réaction d’hypersensibilité
Thrombose
