Pharmacologie de la clozapine

Question 1

La clozapine est le traitement de choix dans __________.

Answer 1

la schizophrénie réfractaire

Question 2

Quelle proportion des patients schizophrènes sont réfractaires aux traitements usuels?

Answer 2

20 à 30 %

Question 3

Par quel mécanisme se produisent les effets hématologiques (comme l’agranulocytose) observés avec la clozapine?

Answer 3

Mécanisme incertain

Question 4

Le défi clinique avec la clozapine est de faire la distinction entre __________.

Answer 4

neutropénie transitoire ou maligne

Question 5

Vrai ou faux? La supériorité de la clozapine est clairement démontrée par rapport à tous les autres agents en terme d’efficacité dans le traitement de la schizophrénie.

Answer 5

Vrai

Question 6

Vrai ou faux? Plusieurs données s’accordent pour dire que, dans plusieurs cas, il serait avantageux d’attendre avant d’instaurer la clozapine, les effets indésirables de cet agent surpassant les bénéfices.

Answer 6

Faux

Question 7

Nommer 5 indications de la clozapine.

Answer 7

Schizophrénie réfractaire 
Trouble délirant résistant 
MAB résistante
Dépression psychotique résistante
Parkinson avec trouble psychotique
Potomanie
REP sévères
Comportements suicidaires et hétéro-agressifs
Trouble d'utilisation de substances

Question 8

Quelles sont les 6 contre-indications de la clozapine?

Answer 8

1. Troubles hématologiques
2. Présence d’autres Rx affectant la fonction médullaire
3. ATCD de myocardite
4. Épilepsie non contrôlée
5. ATCD d’iléus paralytique
6. Insuffisance hépatique

Question 9

Quel est le mécanisme d’action de la clozapine?

Answer 9

Antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT2A

Question 10

La dissociation de la clozapine de son récepteur se fait-elle lentement ou rapidement?

Answer 10

Rapidement (faible affinité pour D2)

Question 11

Quel blocage est associé au gain de poids sous clozapine?

Answer 11

Blocage antihistaminique

Question 12

Quel blocage est associé à la constipation et à la tachycardie sinusale sous clozapine?

Answer 12

Blocage anticholinergique

Question 13

Quel blocage est associé à la tachycardie réflexe sous clozapine?

Answer 13

Blocage adrénergique

Question 14

Identifier si les effets indésirables suivants sont dose-dépendants ou non liés à la dose.

a) Myocardite
b) Augmentation des CK
c) Convulsions
d) Agranulocytose
e) Hypotension sévère
f) Allongement de l’intervalle QT

Answer 14

a) Non lié à la dose
b) Non lié à la dose
c) Dose-dépendant
d) Non lié à la dose
e) Dose-dépendant
f) Dose-dépendant

Question 15

Compléter la fiche d’identification de la clozapine.

Famille chimique : \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_
Tmax : \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_
Demi-vie d'élimination : \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_
Métabolisme : \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_
Métabolite actif : \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_

Answer 15

Famille chimique : Dibenzodiazépine
Tmax : 1-6 heures
Demi-vie d'élimination : 12 heures
Métabolisme : Hépatique, par CYP 1A2, 2D6 et 3A4
Métabolite actif : Norclozapine

Question 16

La clozapine est l’agent le plus __________, mais aussi le plus __________.

Answer 16

efficace

toxique

Question 17

Avant d’initier la clozapine, quelle exigence émise par Santé Canada et l’OPQ doit être remplie?

Answer 17

Inscription du patient, du MD, du PH et du labo à un réseau de surveillance

Question 18

Nommer 5 examens pré-clozapine à effectuer chez un patient à qui l’on prévoit introduire la molécule?

Answer 18

FSC
Bilan lipidique 
Glycémie
CK 
ECG 
EEG (si indiqué)
Bilan hépatique
Bilan rénal
Poids et tour de taille
Signes vitaux

Question 19

Compléter les informations en lien avec la posologie.

Posologie initiale : __________
Augmentation maximale par semaine : __________
Doses cibles : __________
Dose maximale journalière : __________

Answer 19

Posologie initiale : 12,5 mg à 25 mg DIE aux 2 jours (parfois 6,25 mg)
Augmentation maximale par semaine : 100 mg
Doses cibles : 200-400 mg
Dose maximale journalière : 600 mg

Question 20

Pour la surveillance hématologique sous clozapine, quels sont les 3 statuts possibles?

Answer 20

1. Normal (statut vert)
2. Alerte (statut jaune)
3. Arrêt de la clozapine (statut rouge)

Question 21

Lorsque les valeurs sont normales (GB supérieurs à 3,5 et NA supérieurs à 2), à quelle fréquence doit-on procéder à un prélèvement sanguin?

a) Valeurs normales depuis moins de 26 semaines
b) Valeurs normales depuis plus de 26 semaines
c) Valeurs normales depuis plus de 52 semaines

Answer 21

a) q1sem
b) q2sem
c) q4sem

Question 22

Quelles interventions doivent être effectuées suite à la déclaration d’un code jaune sous clozapine?

Answer 22

Surveillance hématologique 2 fois par semaine
Vérifier la médication concomitante et cesser si possible
FSC en PM
Possibilité d’ajouter du lithium (leucocytose)

Question 23

Quelles sont les 2 situations qui peuvent amener la déclaration d’un code rouge sous clozapine?

Answer 23

1. Globules blancs inférieurs à 2,0

2. Neutrophiles inférieurs à 1,5

Question 24

Quelle est la distinction entre une neutropénie sévère et une agranulocytose?

Answer 24

Neutropénie sévère : GB entre 0,5 et 1,5

Agranulocytose : GB inférieurs à 0,5

Question 25

La __________ pourrait être en cause dans l'agranulocytose sous clozapine de par son effet toxique sur les précurseurs des globules blancs.

Answer 25

nor-clozapine

Question 26

Nommer 3 facteurs de risque liés à l'agranulocytose.

Answer 26

``` Âge (moins de 21 ans et personnes âgées) Sexe féminin GB bas pré-traitement Ethnicité (race noire, Asiatiques) Médicaments (carbapmazépine, sulfonamides, pénicillines) Infections virales ou bactériennes ```

Question 27

Pourquoi est-il préférable de faire une 2e FSC en PM si un code rouge est déclaré sous clozapine?

Answer 27

En raison de la pseudo-neutropénie matinale possible

Question 28

À quelle fréquence doit-on faire les suivis de FSC suite à la cessation de la clozapine?

Answer 28

1 fois par jour jusqu'aux valeurs de code jaune | 2 fois par semaine jusqu'à normalisation

Question 29

Quel médicament peut être utilisé pour prévenir le rebond cholinergique à l'arrêt brusque de clozapine?

Answer 29

Benztropine 1 à 2 mg BID x 1-2 semaines

Question 30

Est-il possible de reprendre la clozapine après normalisation d'une agranulocytose ou d'une neutropénie sévère?

Answer 30

Non, on doit donner un autre antipsychotique.

Question 31

Quel médicament pourrait être utilisé pour augmenter la valeur des leucocytes par hypercortisolémie?

Answer 31

Lithium 150-450 mg

Question 32

Quel médicament pourrait être utilisé à court terme pour diminuer la durée de l'agranulocytose induite par la clozapine?

Answer 32

Neupogen 300 mg SC (DIE, q1sem?)

Question 33

Quoi faire si des myoclonies apparaissent chez un patient sous clozapine?

Answer 33

Fractionner la dose Diminuer la dose jusqu'à disparition des symptômes Envisager l'ajout d'un anticonvulsivant (ex. : Lamictal)

Question 34

Quoi faire en cas de convulsions (crise généralisée) chez un patient sous clozapine?

Answer 34

Suspendre temporairement la clozapine Vérifier la clozapinémie Ajouter un anticonvulsivant ou optimiser le traitement Reprise très lente de la clozapine

Question 35

Quels anticonvulsivants sont des premiers choix lors d'une crise généralisée (convulsions) sous clozapine? Lequel est contre-indiqué?

Answer 35

Premiers choix : Acide valproïque et lamotrigine | Contre-indication : Carbamazépine

Question 36

Comment prévenir l'hypotension orthostatique sous clozapine?

Answer 36

Débuter à faible dose Augmentation graduelle Division de la dose

Question 37

Quelles sont les MNP à préconiser en cas d'hypotension orthostatique sous clozapine?

Answer 37

Augmenter la prise de liquide et de sel | Bas supports

Question 38

Quels médicaments peuvent être utilisés en cas d'hypotension orthostatique sous clozapine?

Answer 38

Midodrine 2,5-10 mg TID (ad 30 mg) NaCl 500-1500 mg par jour Florinef 0,05-0,3 mg DIE (attention à l'effet cortico)

Question 39

Dans quelles conditions doit-on traiter une tachycardie sinusale sous clozapine?

Answer 39

Symptomatique | FC supérieure à 120 bpm

Question 40

Quels médicaments peuvent être utilisés en cas de tachycardie sinusale symptomatique sous clozapine?

Answer 40

Atenolol 12,5 mg AM | Bisoprolol 2,5 mg AM

Question 41

Que faire si la tachycardie persiste (supérieure à 120 bpm) malgré l'instauration d'un traitement?

Answer 41

Cesser la clozapine.

Question 42

Qui suis-je? Effet indésirable de la clozapine qui se manifeste par une tachycardie persistante avec hypotension, accompagnée de douleurs thoraciques et d'essoufflement. Il s'agit d'une contre-indication à la reprise de clozapine.

Answer 42

Myocardite

Question 43

Qui suis-je? Effet indésirable de la clozapine pour lequel il est impératif de poser des questions de par sa survenue fréquente. Il s'agit d'un effet anticholinergique et antagoniste 5HT3 au niveau du tractus gastro-intestinal.

Answer 43

Constipation

Question 44

Que faire en cas de constipation sous clozapine (MNP et traitement)?

Answer 44

Favoriser l'hydratation et l'exercice | Laxatifs

Question 45

Quels laxatifs sont à privilégier en cas de constipation sous clozapine? Lesquels sont à éviter?

Answer 45

Privilégier : Émollients, agents hyperosmotiques | Éviter : Stimulants, agents de masse (psyllium)

Question 46

Qui suis-je? Effet indésirable grave de la clozapine pouvant mener à une occlusion intestinale.

Answer 46

Iléus paralytique

Question 47

Le risque d'iléus paralytique est augmenté chez nos patients __________ sous clozapine.

Answer 47

fumeurs

Question 48

Quels sont les 2 mécanismes sous-jacents à l'hypersalivation sous clozapine?

Answer 48

Agoniste puissant M4 | Antagoniste alpha 2

Question 49

À quel moment de la journée se produit plus fréquemment l'hypersalivation sous clozapine?

Answer 49

Nuit

Question 50

Quelles mesures non pharmacologiques peut-on prendre lors d'hypersalivation sous clozapine?

Answer 50

``` Favoriser MNP (dormir sur côté, mâcher gomme) Réduire ou fractionner la dose ```

Question 51

Quels sont les 3 médicaments qui peuvent être utilisés pour diminuer l'hypersalivation sous clozapine?

Answer 51

Atropine (sol. opht.) 1 % 1-2 gouttes SL DIE-TID Ipratropium nasal 0,03 % 1-2 vaps SL BID-TID Benztropine (dose minimale efficace)

Question 52

Quelles sont les causes de l'incontinence urinaire sous clozapine?

Answer 52

Effets sédatifs, adrénolytique et anticholinergique

Question 53

Quelles MNP peut-on tenter pour l'incontinence urinaire sous clozapine?

Answer 53

Éviter les liquides le soir et uriner avant d'aller au lit.

Question 54

Quels sont les 2 médicaments qui peuvent être utilisés pour diminuer l'incontinence urinaire sous clozapine?

Answer 54

Desmopressine PO 0,1-0,4 mg HS (attention hypoNa) | Ditropan 5 mg DIE-TID (attention anticholinergique)

Question 55

Quel médicament est contre-indiqué pour l'énurésie nocturne en raison du risque d'hyponatrémie?

Answer 55

Desmopressine intranasale

Question 56

Que faire en cas de somnolence ou de sédation sous clozapine?

Answer 56

Évaluer la médication concomitante | Administrer la clozapine HS

Question 57

Si la sédation sous clozapine survient en matinée, on peut avoir avantage à __________.

Answer 57

fractionner la dose (25 % souper et 75 % HS)

Question 58

Comment expliquer l'effet paradoxal de somnolence ou sédation avec la caféine pour un patient sous clozapine?

Answer 58

La caféine est un substrat du CYP 1A2, donc une consommation excessive augmente les concentrations plasmatiques de clozapine (compétition).

Question 59

Les effets métaboliques sous clozapine sont _________ importants chez un individu avec un faible IMC et ils sont __________ à la dose.

Answer 59

plus | non liés

Question 60

Que faire lors d'effets indésirables métaboliques (prise de poids) chez un patient sous clozapine?

Answer 60

Traiter les anomalies métaboliques (DB, DLP, etc.) Exercice, saine alimentation Nutritionniste

Question 61

Nommer 4 facteurs pouvant contribuer à la non-réponse de la clozapine.

Answer 61

Non-adhésion Abus de substance Durée non optimale de l'essai Dose trop faible

Question 62

Vrai ou faux? Il est possible que la posologie BID permette d'avoir une meilleure réponse que la posologie DIE.

Answer 62

Vrai

Question 63

L'arrêt brusque de clozapine est associé à un risque important de __________.

Answer 63

rebond cholinergique

Question 64

Quel médicament doit être administré s'il est impossible de retirer graduellement la clozapine?

Answer 64

Benztropine

Question 65

Après un arrêt de plus de 48 heures, quels sont les risques de reprendre la clozapine à pleine dose?

Answer 65

Risques d'arrêts cardiorespiratoires et de convulsions

Question 66

Quel est le plan de match lorsque la clozapine a été arrêtée : a) Moins de 48 heures b) Plus de 48 heures

Answer 66

a) Fractionner la dose quotidienne usuelle pour augmenter le confort b) Reprendre la séquence d'introduction initiale

Question 67

Une ressource appelle la pharmacienne communautaire, car il y a eu une erreur d'administration de médicaments et un patient a reçu la médication d'une autre personne. Ainsi, le patient a reçu une dose plus grande de clozapine qu'il n'aurait dû. Que faire?

Answer 67

Urgence médicale (risque d'intoxication) Centre antipoison Charbon activé STAT (si possible) Monitoring et traitement de support

Question 68

En lien avec les interactions dynamiques de la clozapine, à quel effet indésirable s'exposent le patient dans les situations suivantes : a) Clozapine associée à des anticholinergiques b) Reprise trop rapide de la clozapine dans un contexte d'intoxication à l'alcool c) Utilisation de benzodiazépines par voie parentérale en présence de clozapine

Answer 68

a) Constipation b) Arrêt cardio-respiratoire c) Arrêt cardio-respiratoire

Question 69

En lien avec les interactions cinétiques de la clozapine, quelles substances ont les impacts suivants? a) Stimulation du CYP 1A2 et induction du métabolisme de la clozapine b) Compétition pour l'élimination au CYP 1A2 et effet variable sur les clozapinémies c) Inhibition du CYP 3A4 pouvant augmenter les clozapinémies

Answer 69

a) Fumée de cigarette b) Caféine c) Pamplemousse