Pharmacologie 2.2 Flashcards
Qu’est-ce que l’élimination ?
La perte irréversible d’un médicament par l’organisme humain
2 processus de l’élimination
- Biotransformation (métabolisme)
- Excretion
Qu’est-ce que la biotransformation?
Le métabolisme
L’anabolisme et le catabolisme
Décrire l’anabolisme et le catabolisme
Construction et la destruction de substances par conversion enzymatique d’une entité chimique en une autre dont l’hydrosolubilité est augmentée, empêchant son accumulation
Qu’est-ce que l’excretion?
Élimination du médicament/ses métabolites à l’extérieur de l’organisme
Voies d’éliminations principales
Reins
Système hépatobiliaire
Poumons
Moyen principal d’élimination de substances étrangères
Urine
Médicaments excrétés dans l’urine sous forme “inchangée”
Médicaments hydrosolubles
Médicaments devant être “biotransformés” avant d’être excrétées
Médicaments liposoluble
la majorité des meds
Tissus pouvant biotransformer
Foie
Poumons
Cerveau
Reins
Système GI
Tissu de biotransformation principal
Foie
2 caractéristiques des enzymes hépatiques
- Spécificité limitée
- Possèdent un très grand pouvoir d’adaptation
Où se trouve les enzymes hépatiques
Réticulum endoplasmique de la cellule hépatique
Quel partie du foie catalyse la biotransformation ?
Enzymes hépatiques
V ou F
La biotransformation modifie la structure du médicament
Vrai
V ou F
La biotransformation modifie l’activité pharmacologique du médicament
Vrai, certains metabolites ont une activité pharmacologique reduite ou nulle alors que d’autres sont plus actif que le composé d’origine
Sous-groupes de rxn biotransformatrices
Phase I
Phase II
Décrire rxn de phase I
SOIT
Ajouter un group polaire aux molécules liposolubles
SOIT
Exposer group polaire
à l’aide de réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse
But des rxn phase I
Rendre molécule plus hydrosoluble
polaire
Décrire rxn de phase II
Ajouter une molécule endogène fortement polaire au médicament par liason covalente
(l’acide sulfurique, l’acide glucuronique ou le glutathion) => forme complexe plus facilement eliminable dans l’eau
Les reactions phase 2 se font par l’intermediaire de cofacteurs qui greffent les molecules polaires (molecules endogenes) sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase 1.
But des rxn phase II
Former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau
Exemple de séquences des rxn phase I et II
V ou F
Tout les meds sont biotransformés par séquence Phase I –> Phase 2
Faux
certains meds passe seulement par phase II (ex: morphine)
Famille d’enzymes principale de la phase I
Cytochrome P450 (CYP450)
Caractéristiques CYP450
- Hémoprotéines
- Situées sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique
- Peuvent être isolées dans les microsomes
CYP450 : comment son nom lui a ete atrribuer
son nom lui a ete attribuer en raison de sa capacité, sous sa forme réduite Fe2+, de se lier aux monoxyde de carbone afin de former un complexe absorbant la lumiere a une longue d’onde de 450nm
Expliquer le cycle catalytique du CYP450
Cycle sous lequel CYP450 opère, s’appelle aussi une boucle d’oxydoréduction
L’ensemble du CYP450 comprend une hémoprotéine hydrophobe et un système de support qui fournit les électrons donnés par le NADPH via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase
Donneur d’électron dans le cycle catalytic
NADPH
Types de rxn qui implique CYP450
- N-Déalkylation
- O-Déalkylation
- S-Déalkylation
- S-Oxydation
- Désamination
- Hydroxylation aromatique
V ou F
La biotransformation par CYP450 produit des métabolites actifs et inactifs
Vrai
Biotransformation de la codéine par CYP450 donne métabolite actif ou inactif?
Actif
Comment appelle-t-on des médicaments devant être activées par CYP450
Prodrogues
ex: Codéine
V ou F
Certains métabolites formés par CYP450 peuvent être toxiques
Vrai
ex: acétaminophène
Combien d’isoformes de CYP450 chez les humains
130
Importance des isoformes CYP450
Chaque isoforme est impliquée dans la biotransformation d’un vaste spectre de substances (et certaines d’entre elles sont biotransformées par plus d’une isoforme)
Principes isoformes CYP450 trouvés dans le foie
CYP3A4 (28.8%)
2C9, 2C19, 2D6, 3A5, 3A7
Sous-famille CYP responsable de biotransformation de > 60% des médicaments?
CYP3A
Fonction d’un inducteur de CYP450
Augmente expression proteique & activité de CYP450
Exposition repetee et prolongé a certaines substances entraine augmentation de l’expression ou diminution de la degradation de CYP450 impliquer dans leur biotransformation. Il arrive que l’expression du CYP450 soit induite par une substance qui n’est pas son substrat.
V ou F
Présence d’un inducteur diminue l’intensité d’effet d’un médicament
Vrai
médicament est plus métabolisé (biotransformé), faut hausser la dose
Combien d’inducteurs enzymatiques connus
> 300
Ecq l’inducteur agit rapidement sur CYP450
NON
l’induction enzymatique prend un certain temps à se manifester, soit d’une à plusieurs semaines, selon les médicaments impliqués
Fonction d’un inhibiteur de CYP450
Diminuer la vitesse de biotransformation du med parce que expression et activite du CYP450 sont inhiber.
V ou F
Présence d’un inhibiteur diminue l’intensité d’effet d’un médicament
FAUX
Inhibiteur diminue vitesse de biotransformation et donc d’élimination. Médicament reste plus longtemps dans le corps –> effet plus intense parfois TOXIQUE
Mécanisme d’action des inhibiteurs de CYP450
- Diminution la synthèse
- Destruction du CYP450
- Formation de complexes inactifs (avec CYP450)
Produit “naturel” inhibiteur et inhibe quel CYP450?
Jus de pamplemousse
Inhibe CYP3A4 intestinal
Composante inhibitrice du jus de pamplemousse
Flavonoïdes qui vont inhiber de facon irreversible activite metabolique du CYP3a4 intestinal et augmentent ainsi, la biodisponibilité de plusieurs susbstrats de cette enzyme
Types de réaction phase II
- Glucoronidation
- Sulfonation
- Acétylation
- Méthylation
- Conjugaison avec gluthathion
- Conjugaison avec acide aminé
Pourquoi conjuguer des molécules
Pour former des complexes hautement hydrosolubles facilement éliminés par le foie via la bile et les reins
V ou F
Les produits conjugués de phase II sont tous inactifs et éliminés rapidement
Faux
certains composés peuvent être hépatotoxique & néphrotoxique
Perfusion du foie
1500ml/min
30% débit cardiaque
Provenance du sang:
75% veine porte/veines splanchniques (intestin)
25% artère hépatique (coeur)
2 moyens d’entrer (médicament) dans cellule hépatique
- Diffusion passive (RARE)
- Transporteurs membranaires (OAT, OATP, OCT)
Transporteurs membranaires d’entrée
OATP, OAT, OCT
Transporteurs membranaires de sortie
MDR1
La vitesse d’excrétion (dE/dt)
quantite de médicament éliminée par unité de temps
(mg/min) masse/temps
La clairance (Cl)
Volume de sang épuré du médicament par unité de temps (ml/min)
CONSTANTE qui reflète capacité à éliminer médicament
direcement associer a la vitesse d’excretion et indirectement a la concentration plasmatique (Cl= dE/dt/Cp)
Lien entre clairance (Cl) et vitesse d’excrétion (dE/dt)
Cl = (dE/dt) / Cp
Types de clairance
- Rénal/Urinaire (ClR)
élimination par le rein - Métabolique (ClM)
élimination par biotransformation - Intrinsèque (Cli)
Clairance intrinsèque (Cli)
Capacité maximale d’un organe à épurer une substance en absence de facteurs limitants.
3 facteurs qui influencent biotransformation dans le foie
- Clairance intrinsèque (Cli)
- Liaison du med aux Pp (fp)
- Débit sanguin hépatique (Q)
Facteur principale limitant clairance intrinsèque et quand?
Liaison aux Pp quand Kap»_space; Kae
Défini par constante KAP ou KP (même chose)
KAE
Constante d’affinité au système enzymatique
Si KAP > > > KAE, présence de facteurs limitant la Cli?
OUI, facteur limitant = liaison aux Pp
Constante d’affinité aux Pp plus élevé que affinité pour enzymes biotransformatrices
Ecq le débit (Q) est un facteur limitant de la Cli ?
Oui MAIS seulement si clairance intrinsèque (Cli) est proche ou superieure au débit. (donc med debit-dependant)
Lien entre clairance (Cl), clairance intrinsèque (Cli), liaison aux Pp/fraction libre (fp), et débit (Q)
Expliquer concept du médicament DÉBIT-INDÉPENDANT en fonction de l’équation
Condition:
Débit > Clairance intrinsèque
(fp < 1) & (Cli «Q) means (fp x Cli) term can be erased from denominator without significant change to equation. cross out the Q’s and you’re left with Cl=Cli x fp
Médiaments débit-indépendant
Anticonvulsivants
Antidiabétiques oraux
Anticoagulants
Théophylline
Anti-inflammatoires non- stéroïdiens, Benzodiazépines
certains antibiotique
Expliquer concept du médicament DÉBIT-DÉPENDANT en fonction de l’équation
Conditions:
Cli > Q
KAE > KAP
médicament est claire plus vite par système enzymatique
*Q < < Cli means Q term can be erased from denominator without impacting equation. Crossing out (Cli x fp) leaves us with Cl = Q
V ou F
Cl d’un médicament avec une Cli très grande dépend essentiellement des changements de Q
Vrai
Médicaments débit-dépendant
Anesthésiques locaux
Bêtabloquants
Bloqueurs des canaux calciques
Antidépresseurs
Mépéridine
Morphine
Lidocaïne
Antihypertenseurs
Salbutamol
Cyclosporine.
Décrire l’effet de premier passage
Pour médicaments oraux et particulierement present pour débit-dépendant
Une fraction de la dose est extraite et biotransformer par l’intestin, le foie, les poumons et le coeur de telle facon que la quantite qui atteint la circulation peut etre tres inferieur à la dose qui a ete administrer.
Biodisponibilité du médicament
Quantité qui atteint circulation systémique
Facteurs qui diminue biodisponibilité
- Absorption incomplète
- Effet de premier passage
Décrire biodisponibilité d’un médicament oral débit-indépendant
(quand absorption complète)
Lorsque l’absorption est complete, la biodisponibilite d’un med debit-independant (Q» Cli) administrer par voie orale est Très élevée, autour de 95% de la dose administrée. (enzymes sont lentes pour med debit-independant)
Proche de 100% donc la SSC générée par administration orale est similaire à celle par administration IV
Décrire biodisponibilité d’un médicament oral débit-dépendant
(quand absorption complète)
Lorsque l’abosrption est complete, la biodisponibilite d’un med debit-dependant (Cli» Q) administrer par voie orale, est petite parce qu’il est soumis a un effet de premier passage dans intestin, foie, poumons, coeur.
<100% donc SSC oral est bien plus petite que SSC IV pour la même dose
médicament soumis à l’effet de premier passage/biotransformé dans les cellules épithéliales de la paroi intestinale/foie/poumons/coeur
Temps de demi-vie (t1/2)
Temps nécessaire pour que la concentration du médicament dans le sang diminue de 50%
Constante qui reflète dE/dt et Vd
Unité de t1/2
(minute, heure)
Marquer qui détermine quand le médicament a été éliminé du patient
7 x (t1⁄2) en théorie
5 x (t1⁄2) en clinique
5 effets de l’augmentation de l’élimination
(Cmax, max, SSC, pente de déclin, t1/2)
Diminution Cmax
Diminution tmax
Diminution SSC
Augmentation pente de déclin plus prononcée
Diminution t1/2
5 effets de la diminituiton de l’élimination
(Cmax, max, SSC, pente de déclin, t1/2)
augmentation Cmax
augmentation tmax
augmentationSSC
diminution pente de déclin plus prononcée
augmentation t1/2
V ou F
Il faut toujours ajuster la dose d’un médicament quand ClM (Clairance métabolique) est réduite
FAUX
ça dépend de l’activité des métabolites
Dans le cas où métabolites sont pas actifs: une diminution de la clairance métabolique augmente l’intensité et la durée de l’effet = danger de toxicité !!! Afin d’éviter cette toxicité, il faudra diminuer la dose
Mais dans le cas ou les metabolites sont actif, une diminution de la clairance metabolique, augmente la quantite de la substance mere mais diminue la quantite du metabolite actif et donc moins d’effet donc pas besoin de reduire la dose mais plutot augmenter la dose pour les concentrations restent au dessus des concentrations minimales efficaces
Substances qui influencent Cli
Inducteurs (aug. Cli)
Inhibiteurs (dim. Cli)
Exemples d’inducteurs enzymatiques
Comment un inducteur augmente la clairance intrinseque?
L’exercice, le tabac, une alimentation riche en protéines, l’alcool en quantité modérée
en augmentant la quantite de l’enzyme par l’accroissement de l’ARNm qui code l’enzyme
V ou F
Les changements de liaison par une interaction médicamenteuse affectent la Cl des médicaments débit-indépendant
Vrai
fp est modifiée
V ou F
Les changements affectant le débit (i.e. vasodilatateurs) affectent Cl des médicaments débit-dépendant
Vrai
V ou F
L’activité de CYP450 diminue avec l’âge
Vrai
V ou F
La quantité de CYP450 diminue avec l’âge
Vrai
Pourquoi la Cl diminue avec l’age?
Avec l’age,
1. Diminution de la quantite et activite des enzymes CYP450
2. Diminution debit cardiaque
3. Diminution perfusion hépatique
donc diminution de la clairance des med debit-independants et debit-dependants
V ou F
Rxn de phase II sont lentes chez le nouveau-né
Vrai
capacité à conjuguer des substances endogènes est très diminuée
Pathologie hépatique diminuant clairance
Cirrhose
V ou F
Cirrhose diminue clairance des médicaments débit-indépendant
Vrai parce que cirrhose diminue la masse hepatique et le nbre d’ehaptocytes et la quantite d’enzymes implqiuer dans la biotransformation des med
*Mais peut diminuer Cl des meds débit-dépendants si secondaire à hypertension portale parce que la perfusion hepatique est devier vers d’autres territoires ce qui diminue la perfusion hepatique et reduit la clairance des med debit-dependants
Effet de la cirrhose sur l’albumine et effet sur quoi
Diminution de la synthese d’albumine ce qui entraine
augmentation fraction libre (fp) des med fixer a l’albumine et cela a des repercussions sur la clairance des med debit-independants.
Maladies infectieuses/inflammatoires réduisent quantité des enzymes de phase? Qu’est-ce qui est diminuer?
I
oxydation des médicaments débit- indépendants est diminuée
Pathologies physiologiques diminuant Quantité et activité des enzymes du CYP450 et N-acétyltransférase, ca affecte quoi
- Insuffisance respiratoire chronique
- Hypoxie aigue
diminution Cl de meds débit-indépendants
Quels sont les Effets des pathologies cardiaque (i.e. insuffisance cardiaque gauche) qui s’accompagnent d’une reduction du debit cardiaque sur clairance?
entrainent changements de la perfusion splanchnique et hepatique qui peuvent diminuer clairance des médicaments débit-dépendants
Les reactions de phase 2 sont des reactions de quoi? par formation de quoi?
ils sont des reactions où il y a conjugaison par formation d’une liaison covalente entre un subtrat et une molecule endogène (cofacteur).
Dans les reactions de phase 2, l’enzyme est impliquer dans quoi?
l’enzyme est impliquer dans le reaction de conjugaison entre le cofacteur et un groupement fonctionnel deja present sur le substrat ou, encore, un groupement fonctionnel qui aura ete exposer ou ajouter lors de la biotransformation de phase 1
(cofacteur greffent les molecules polaires sur les groupements ajouter ou devoiler par les enzymes de phase 1)
la vitesse d’excretion depend de quoi
depend de la capacité de l’organisme ou d’un organe à eliminer le med et la concentration plasmatique de celui-ci
Cli est etroitement associer a quoi?
constante d’affinité du systeme enzymatique (Kae) envers le substrat
Lorsque Kae»Kap, est-ce que la liaison du med aux Pp est un facteur limitant a la biotransfromation
non
Lorsque la Cli d’un med est plus petite que le debit à l’organe, la clairance de ce med depend de quoi? Ce med s’appelle comment? La clairance de ce med sera modifier par quoi?
depend de sa clairance intrinseque et de sa liaison aux proteines plasmatiques
med debit-indépendant
modifier par changements de clairance intrinsèque tels que l’inhibition et induction des systemes enzymatiques impliquer dans biotransformation et changements de sa liaison aux proteines plasmatiques
Les med soumis a une biotransformation rapide sont appeler comment?
med debit-dependant
Comment augmenter l’elimination (clairance metabolique) pour med debit-dependant?
augmentation du debit a l’organe
comment augmenter l’elimination (clairance metabolique) pour un med debit-independant?
augmentation de la clairance intrinseque
augmentation de la fraction libre
L’inhibition et l’induction enzymatique affectent quels medicaments
med debit-independants (parce que leur clairance metabolique depend de Cli)
Les changements de liaison aux proteines plasmatiques (med acides qui affectent liaison d’autres med acides ou med basique qui affectent liaison d’autres med basiques) affectent quels med
med debit-independant
Le debit hepatique peut etre diminuerpar quoi? ca influence quoi?
diminution du debit par vasodilatateurs ou diuretiques (qui diminuent volume circulant)
diminution/augmentation du debit affecte med debit-dependant
V ou F: Les enzymes de la superfamille du CYP450 sont exprimer dans l’roganisme de facon tres variable d’un individu a l’autre
vrai, polymorphismes ou simple variabilité
Les polymorphismes sont importantes pour quels med?
med-independants, car polymorphismes affectent surtout les enzymes
Qu’est-ce qui arrive au CYP450 avec l’age
quantite et activite des enzymes du CYP450 diminuent
Qu’est-ce qui peut aussi arriver avec le viellissement et la clairance?
diminution de l’albumine plasmatique ce qui peut augmenter la fraction libre et ainsi affecter la clairance des med debit-independants
Familles et sous-familles des isofromes CYP450
proteines ayant plus de 40% de similiarité entre leurs sequences proteiques sont classer dans la mm famille
proteines ayant entre 40-55% de similarité sont classer dans des sous-familles differentes
proteines ayants plus de 55% de similarité dans leurs sequences proteiques sont dans la mm sous-famille
