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MMD1047 exam 1 > Pharmacologie 2.2 > Flashcards

Pharmacologie 2.2 Flashcards

1
Q

Qu’est-ce que l’élimination ?

A

La perte irréversible d’un médicament par l’organisme humain

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Q

2 processus de l’élimination

A
  1. Biotransformation (métabolisme)
  2. Excretion
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Q

Qu’est-ce que la biotransformation?

A

Le métabolisme
L’anabolisme et le catabolisme

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4
Q

Décrire l’anabolisme et le catabolisme

A

Construction et la destruction de substances par conversion enzymatique d’une entité chimique en une autre dont l’hydrosolubilité est augmentée, empêchant son accumulation

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5
Q

Qu’est-ce que l’excretion?

A

Élimination du médicament/ses métabolites à l’extérieur de l’organisme

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6
Q

Voies d’éliminations principales

A

Reins
Système hépatobiliaire
Poumons

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7
Q

Moyen principal d’élimination de substances étrangères

A

Urine

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8
Q

Médicaments excrétés dans l’urine sous forme “inchangée”

A

Médicaments hydrosolubles

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9
Q

Médicaments devant être “biotransformés” avant d’être excrétées

A

Médicaments liposoluble
la majorité des meds

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10
Q

Tissus pouvant biotransformer

A

Foie
Poumons
Cerveau
Reins
Système GI

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11
Q

Tissu de biotransformation principal

A

Foie

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12
Q

2 caractéristiques des enzymes hépatiques

A
  1. Spécificité limitée
  2. Possèdent un très grand pouvoir d’adaptation
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13
Q

Où se trouve les enzymes hépatiques

A

Réticulum endoplasmique de la cellule hépatique

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14
Q

Quel partie du foie catalyse la biotransformation ?

A

Enzymes hépatiques

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15
Q

V ou F
La biotransformation modifie la structure du médicament

A

Vrai

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16
Q

V ou F
La biotransformation modifie l’activité pharmacologique du médicament

A

Vrai, certains metabolites ont une activité pharmacologique reduite ou nulle alors que d’autres sont plus actif que le composé d’origine

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17
Q

Sous-groupes de rxn biotransformatrices

A

Phase I
Phase II

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18
Q

Décrire rxn de phase I

A

SOIT
Ajouter un group polaire aux molécules liposolubles
SOIT
Exposer group polaire
à l’aide de réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse

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19
Q

But des rxn phase I

A

Rendre molécule plus hydrosoluble
polaire

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20
Q

Décrire rxn de phase II

A

Ajouter une molécule endogène fortement polaire au médicament par liason covalente
(l’acide sulfurique, l’acide glucuronique ou le glutathion) => forme complexe plus facilement eliminable dans l’eau
Les reactions phase 2 se font par l’intermediaire de cofacteurs qui greffent les molecules polaires (molecules endogenes) sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase 1.

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21
Q

But des rxn phase II

A

Former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau

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22
Q

Exemple de séquences des rxn phase I et II

A
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23
Q

V ou F
Tout les meds sont biotransformés par séquence Phase I –> Phase 2

A

Faux
certains meds passe seulement par phase II (ex: morphine)

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24
Q

Famille d’enzymes principale de la phase I

A

Cytochrome P450 (CYP450)

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25
Q

Caractéristiques CYP450

A
  • Hémoprotéines
  • Situées sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique
  • Peuvent être isolées dans les microsomes
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26
Q

CYP450 : comment son nom lui a ete atrribuer

A

son nom lui a ete attribuer en raison de sa capacité, sous sa forme réduite Fe2+, de se lier aux monoxyde de carbone afin de former un complexe absorbant la lumiere a une longue d’onde de 450nm

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27
Q

Expliquer le cycle catalytique du CYP450

A

Cycle sous lequel CYP450 opère, s’appelle aussi une boucle d’oxydoréduction
L’ensemble du CYP450 comprend une hémoprotéine hydrophobe et un système de support qui fournit les électrons donnés par le NADPH via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase

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28
Q

Donneur d’électron dans le cycle catalytic

A

NADPH

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29
Q

Types de rxn qui implique CYP450

A
  1. N-Déalkylation
  2. O-Déalkylation
  3. S-Déalkylation
  4. S-Oxydation
  5. Désamination
  6. Hydroxylation aromatique
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30
Q

V ou F
La biotransformation par CYP450 produit des métabolites actifs et inactifs

A

Vrai

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31
Q

Biotransformation de la codéine par CYP450 donne métabolite actif ou inactif?

A

Actif

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32
Q

Comment appelle-t-on des médicaments devant être activées par CYP450

A

Prodrogues
ex: Codéine

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33
Q

V ou F
Certains métabolites formés par CYP450 peuvent être toxiques

A

Vrai
ex: acétaminophène

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34
Q

Combien d’isoformes de CYP450 chez les humains

A

130

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35
Q

Importance des isoformes CYP450

A

Chaque isoforme est impliquée dans la biotransformation d’un vaste spectre de substances (et certaines d’entre elles sont biotransformées par plus d’une isoforme)

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36
Q

Principes isoformes CYP450 trouvés dans le foie

A

CYP3A4 (28.8%)
2C9, 2C19, 2D6, 3A5, 3A7

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37
Q

Sous-famille CYP responsable de biotransformation de > 60% des médicaments?

A

CYP3A

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38
Q

Fonction d’un inducteur de CYP450

A

Augmente expression proteique & activité de CYP450
Exposition repetee et prolongé a certaines substances entraine augmentation de l’expression ou diminution de la degradation de CYP450 impliquer dans leur biotransformation. Il arrive que l’expression du CYP450 soit induite par une substance qui n’est pas son substrat.

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39
Q

V ou F
Présence d’un inducteur diminue l’intensité d’effet d’un médicament

A

Vrai
médicament est plus métabolisé (biotransformé), faut hausser la dose

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40
Q

Combien d’inducteurs enzymatiques connus

A

> 300

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41
Q

Ecq l’inducteur agit rapidement sur CYP450

A

NON
l’induction enzymatique prend un certain temps à se manifester, soit d’une à plusieurs semaines, selon les médicaments impliqués

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42
Q

Fonction d’un inhibiteur de CYP450

A

Diminuer la vitesse de biotransformation du med parce que expression et activite du CYP450 sont inhiber.

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43
Q

V ou F
Présence d’un inhibiteur diminue l’intensité d’effet d’un médicament

A

FAUX
Inhibiteur diminue vitesse de biotransformation et donc d’élimination. Médicament reste plus longtemps dans le corps –> effet plus intense parfois TOXIQUE

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44
Q

Mécanisme d’action des inhibiteurs de CYP450

A
  • Diminution la synthèse
  • Destruction du CYP450
  • Formation de complexes inactifs (avec CYP450)
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45
Q

Produit “naturel” inhibiteur et inhibe quel CYP450?

A

Jus de pamplemousse
Inhibe CYP3A4 intestinal

46
Q

Composante inhibitrice du jus de pamplemousse

A

Flavonoïdes qui vont inhiber de facon irreversible activite metabolique du CYP3a4 intestinal et augmentent ainsi, la biodisponibilité de plusieurs susbstrats de cette enzyme

47
Q

Types de réaction phase II

A
  1. Glucoronidation
  2. Sulfonation
  3. Acétylation
  4. Méthylation
  5. Conjugaison avec gluthathion
  6. Conjugaison avec acide aminé
48
Q

Pourquoi conjuguer des molécules

A

Pour former des complexes hautement hydrosolubles facilement éliminés par le foie via la bile et les reins

49
Q

V ou F
Les produits conjugués de phase II sont tous inactifs et éliminés rapidement

A

Faux
certains composés peuvent être hépatotoxique & néphrotoxique

50
Q

Perfusion du foie

A

1500ml/min
30% débit cardiaque

Provenance du sang:
75% veine porte/veines splanchniques (intestin)
25% artère hépatique (coeur)

51
Q

2 moyens d’entrer (médicament) dans cellule hépatique

A
  1. Diffusion passive (RARE)
  2. Transporteurs membranaires (OAT, OATP, OCT)
52
Q

Transporteurs membranaires d’entrée

A

OATP, OAT, OCT

53
Q

Transporteurs membranaires de sortie

A

MDR1

54
Q

La vitesse d’excrétion (dE/dt)

A

quantite de médicament éliminée par unité de temps
(mg/min) masse/temps

55
Q

La clairance (Cl)

A

Volume de sang épuré du médicament par unité de temps (ml/min)
CONSTANTE qui reflète capacité à éliminer médicament
direcement associer a la vitesse d’excretion et indirectement a la concentration plasmatique (Cl= dE/dt/Cp)

56
Q

Lien entre clairance (Cl) et vitesse d’excrétion (dE/dt)

A

Cl = (dE/dt) / Cp

57
Q

Types de clairance

A
  1. Rénal/Urinaire (ClR)
    élimination par le rein
  2. Métabolique (ClM)
    élimination par biotransformation
  3. Intrinsèque (Cli)
58
Q

Clairance intrinsèque (Cli)

A

Capacité maximale d’un organe à épurer une substance en absence de facteurs limitants.

59
Q

3 facteurs qui influencent biotransformation dans le foie

A
  1. Clairance intrinsèque (Cli)
  2. Liaison du med aux Pp (fp)
  3. Débit sanguin hépatique (Q)
60
Q

Facteur principale limitant clairance intrinsèque et quand?

A

Liaison aux Pp quand Kap&raquo_space; Kae
Défini par constante KAP ou KP (même chose)

61
Q

KAE

A

Constante d’affinité au système enzymatique

62
Q

Si KAP > > > KAE, présence de facteurs limitant la Cli?

A

OUI, facteur limitant = liaison aux Pp
Constante d’affinité aux Pp plus élevé que affinité pour enzymes biotransformatrices

63
Q

Ecq le débit (Q) est un facteur limitant de la Cli ?

A

Oui MAIS seulement si clairance intrinsèque (Cli) est proche ou superieure au débit. (donc med debit-dependant)

64
Q

Lien entre clairance (Cl), clairance intrinsèque (Cli), liaison aux Pp/fraction libre (fp), et débit (Q)

A
65
Q

Expliquer concept du médicament DÉBIT-INDÉPENDANT en fonction de l’équation

A

Condition:
Débit > Clairance intrinsèque

(fp < 1) & (Cli «Q) means (fp x Cli) term can be erased from denominator without significant change to equation. cross out the Q’s and you’re left with Cl=Cli x fp

66
Q

Médiaments débit-indépendant

A

Anticonvulsivants
Antidiabétiques oraux
Anticoagulants
Théophylline
Anti-inflammatoires non- stéroïdiens, Benzodiazépines
certains antibiotique

67
Q

Expliquer concept du médicament DÉBIT-DÉPENDANT en fonction de l’équation

A

Conditions:
Cli > Q
KAE > KAP
médicament est claire plus vite par système enzymatique

*Q < < Cli means Q term can be erased from denominator without impacting equation. Crossing out (Cli x fp) leaves us with Cl = Q

68
Q

V ou F
Cl d’un médicament avec une Cli très grande dépend essentiellement des changements de Q

A

Vrai

69
Q

Médicaments débit-dépendant

A

Anesthésiques locaux
Bêtabloquants
Bloqueurs des canaux calciques
Antidépresseurs
Mépéridine
Morphine
Lidocaïne
Antihypertenseurs
Salbutamol
Cyclosporine.

70
Q

Décrire l’effet de premier passage

A

Pour médicaments oraux et particulierement present pour débit-dépendant

Une fraction de la dose est extraite et biotransformer par l’intestin, le foie, les poumons et le coeur de telle facon que la quantite qui atteint la circulation peut etre tres inferieur à la dose qui a ete administrer.

71
Q

Biodisponibilité du médicament

A

Quantité qui atteint circulation systémique

72
Q

Facteurs qui diminue biodisponibilité

A
  1. Absorption incomplète
  2. Effet de premier passage
73
Q

Décrire biodisponibilité d’un médicament oral débit-indépendant
(quand absorption complète)

A

Lorsque l’absorption est complete, la biodisponibilite d’un med debit-independant (Q» Cli) administrer par voie orale est Très élevée, autour de 95% de la dose administrée. (enzymes sont lentes pour med debit-independant)

Proche de 100% donc la SSC générée par administration orale est similaire à celle par administration IV

74
Q

Décrire biodisponibilité d’un médicament oral débit-dépendant
(quand absorption complète)

A

Lorsque l’abosrption est complete, la biodisponibilite d’un med debit-dependant (Cli» Q) administrer par voie orale, est petite parce qu’il est soumis a un effet de premier passage dans intestin, foie, poumons, coeur.
<100% donc SSC oral est bien plus petite que SSC IV pour la même dose

médicament soumis à l’effet de premier passage/biotransformé dans les cellules épithéliales de la paroi intestinale/foie/poumons/coeur

75
Q

Temps de demi-vie (t1/2)

A

Temps nécessaire pour que la concentration du médicament dans le sang diminue de 50%

Constante qui reflète dE/dt et Vd

76
Q

Unité de t1/2

A

(minute, heure)

77
Q

Marquer qui détermine quand le médicament a été éliminé du patient

A

7 x (t1⁄2) en théorie
5 x (t1⁄2) en clinique

78
Q

5 effets de l’augmentation de l’élimination
(Cmax, max, SSC, pente de déclin, t1/2)

A

Diminution Cmax
Diminution tmax
Diminution SSC
Augmentation pente de déclin plus prononcée
Diminution t1/2

79
Q

5 effets de la diminituiton de l’élimination
(Cmax, max, SSC, pente de déclin, t1/2)

A

augmentation Cmax
augmentation tmax
augmentationSSC
diminution pente de déclin plus prononcée
augmentation t1/2

80
Q

V ou F
Il faut toujours ajuster la dose d’un médicament quand ClM (Clairance métabolique) est réduite

A

FAUX
ça dépend de l’activité des métabolites

Dans le cas où métabolites sont pas actifs: une diminution de la clairance métabolique augmente l’intensité et la durée de l’effet = danger de toxicité !!! Afin d’éviter cette toxicité, il faudra diminuer la dose

Mais dans le cas ou les metabolites sont actif, une diminution de la clairance metabolique, augmente la quantite de la substance mere mais diminue la quantite du metabolite actif et donc moins d’effet donc pas besoin de reduire la dose mais plutot augmenter la dose pour les concentrations restent au dessus des concentrations minimales efficaces

81
Q

Substances qui influencent Cli

A

Inducteurs (aug. Cli)
Inhibiteurs (dim. Cli)

82
Q

Exemples d’inducteurs enzymatiques
Comment un inducteur augmente la clairance intrinseque?

A

L’exercice, le tabac, une alimentation riche en protéines, l’alcool en quantité modérée

en augmentant la quantite de l’enzyme par l’accroissement de l’ARNm qui code l’enzyme

83
Q

V ou F
Les changements de liaison par une interaction médicamenteuse affectent la Cl des médicaments débit-indépendant

A

Vrai
fp est modifiée

84
Q

V ou F
Les changements affectant le débit (i.e. vasodilatateurs) affectent Cl des médicaments débit-dépendant

A

Vrai

85
Q

V ou F
L’activité de CYP450 diminue avec l’âge

A

Vrai

86
Q

V ou F
La quantité de CYP450 diminue avec l’âge

A

Vrai

87
Q

Pourquoi la Cl diminue avec l’age?

A

Avec l’age,
1. Diminution de la quantite et activite des enzymes CYP450
2. Diminution debit cardiaque
3. Diminution perfusion hépatique
donc diminution de la clairance des med debit-independants et debit-dependants

88
Q

V ou F
Rxn de phase II sont lentes chez le nouveau-né

A

Vrai
capacité à conjuguer des substances endogènes est très diminuée

89
Q

Pathologie hépatique diminuant clairance

A

Cirrhose

90
Q

V ou F
Cirrhose diminue clairance des médicaments débit-indépendant

A

Vrai parce que cirrhose diminue la masse hepatique et le nbre d’ehaptocytes et la quantite d’enzymes implqiuer dans la biotransformation des med

*Mais peut diminuer Cl des meds débit-dépendants si secondaire à hypertension portale parce que la perfusion hepatique est devier vers d’autres territoires ce qui diminue la perfusion hepatique et reduit la clairance des med debit-dependants

91
Q

Effet de la cirrhose sur l’albumine et effet sur quoi

A

Diminution de la synthese d’albumine ce qui entraine
augmentation fraction libre (fp) des med fixer a l’albumine et cela a des repercussions sur la clairance des med debit-independants.

92
Q

Maladies infectieuses/inflammatoires réduisent quantité des enzymes de phase? Qu’est-ce qui est diminuer?

A

I
oxydation des médicaments débit- indépendants est diminuée

93
Q

Pathologies physiologiques diminuant Quantité et activité des enzymes du CYP450 et N-acétyltransférase, ca affecte quoi

A
  1. Insuffisance respiratoire chronique
  2. Hypoxie aigue

diminution Cl de meds débit-indépendants

94
Q

Quels sont les Effets des pathologies cardiaque (i.e. insuffisance cardiaque gauche) qui s’accompagnent d’une reduction du debit cardiaque sur clairance?

A

entrainent changements de la perfusion splanchnique et hepatique qui peuvent diminuer clairance des médicaments débit-dépendants

95
Q

Les reactions de phase 2 sont des reactions de quoi? par formation de quoi?

A

ils sont des reactions où il y a conjugaison par formation d’une liaison covalente entre un subtrat et une molecule endogène (cofacteur).

96
Q

Dans les reactions de phase 2, l’enzyme est impliquer dans quoi?

A

l’enzyme est impliquer dans le reaction de conjugaison entre le cofacteur et un groupement fonctionnel deja present sur le substrat ou, encore, un groupement fonctionnel qui aura ete exposer ou ajouter lors de la biotransformation de phase 1
(cofacteur greffent les molecules polaires sur les groupements ajouter ou devoiler par les enzymes de phase 1)

97
Q

la vitesse d’excretion depend de quoi

A

depend de la capacité de l’organisme ou d’un organe à eliminer le med et la concentration plasmatique de celui-ci

98
Q

Cli est etroitement associer a quoi?

A

constante d’affinité du systeme enzymatique (Kae) envers le substrat

99
Q

Lorsque Kae»Kap, est-ce que la liaison du med aux Pp est un facteur limitant a la biotransfromation

A

non

100
Q

Lorsque la Cli d’un med est plus petite que le debit à l’organe, la clairance de ce med depend de quoi? Ce med s’appelle comment? La clairance de ce med sera modifier par quoi?

A

depend de sa clairance intrinseque et de sa liaison aux proteines plasmatiques
med debit-indépendant
modifier par changements de clairance intrinsèque tels que l’inhibition et induction des systemes enzymatiques impliquer dans biotransformation et changements de sa liaison aux proteines plasmatiques

101
Q

Les med soumis a une biotransformation rapide sont appeler comment?

A

med debit-dependant

102
Q

Comment augmenter l’elimination (clairance metabolique) pour med debit-dependant?

A

augmentation du debit a l’organe

103
Q

comment augmenter l’elimination (clairance metabolique) pour un med debit-independant?

A

augmentation de la clairance intrinseque
augmentation de la fraction libre

104
Q

L’inhibition et l’induction enzymatique affectent quels medicaments

A

med debit-independants (parce que leur clairance metabolique depend de Cli)

105
Q

Les changements de liaison aux proteines plasmatiques (med acides qui affectent liaison d’autres med acides ou med basique qui affectent liaison d’autres med basiques) affectent quels med

A

med debit-independant

106
Q

Le debit hepatique peut etre diminuerpar quoi? ca influence quoi?

A

diminution du debit par vasodilatateurs ou diuretiques (qui diminuent volume circulant)

diminution/augmentation du debit affecte med debit-dependant

107
Q

V ou F: Les enzymes de la superfamille du CYP450 sont exprimer dans l’roganisme de facon tres variable d’un individu a l’autre

A

vrai, polymorphismes ou simple variabilité

108
Q

Les polymorphismes sont importantes pour quels med?

A

med-independants, car polymorphismes affectent surtout les enzymes

109
Q

Qu’est-ce qui arrive au CYP450 avec l’age

A

quantite et activite des enzymes du CYP450 diminuent

110
Q

Qu’est-ce qui peut aussi arriver avec le viellissement et la clairance?

A

diminution de l’albumine plasmatique ce qui peut augmenter la fraction libre et ainsi affecter la clairance des med debit-independants

111
Q

Familles et sous-familles des isofromes CYP450

A

proteines ayant plus de 40% de similiarité entre leurs sequences proteiques sont classer dans la mm famille

proteines ayant entre 40-55% de similarité sont classer dans des sous-familles differentes

proteines ayants plus de 55% de similarité dans leurs sequences proteiques sont dans la mm sous-famille

MMD1047 exam 1 (9 decks)

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