Pharmacogénomique Flashcards
phénotype
est le trait observable chez une
personne résultant de l’expression des allèles.
phénotype de bb
yeux bleus
génotype de bb
bb
exemple de phénotype
Ex: couleur des yeux, taille, diabète, TA,
réponse à un médicament
un facteur qui influence le phénotype/ expression du génotype
environnement (épigénétique)
Le génotype représente …
la constitution d’une paire d’allèles.
quantité de SNPs : Single Nucleotide Polymorphisms ou
polymorphismes nucléotidiques simples
10 millions
def Modification du promoteur:
Altèrent (ou suppriment) la fixation des facteurs de
transcription:
effet de Modification du promoteur:
augmente ou diminue la transcription, sans affecter
la séquence codante.
Abolition, création, ou modification de sites
d’épissage:
Mutation présente en bordure des bordures intro
exon qui engendre généralement des modifications
importantes de la séquence du transcrit mature.
Les mutations qui affectent la transcription d’une
séquence codante intacte
Modification du promoteur et Abolition, création, ou modification de sites
d’épissage
Décalentes (frameshift)
Toute insertion ou délétion de base(s) qui n’est pas
un multiple de 3.
Mutations modifiant la longueur de l’ARN m
Décalentes frameshift et Délétion ou duplication d’un exon complet
mutation synonyme
Pas de modification de
la séquence d’acides aminés. Ex:
mutation faux-sens
Mène à la substitution d’un acide aminé par un autre.
mutation non-sens
Mène à la substitution d’un acide aminé par un autre.
Avantage approche par gènes candidats
Puissance statistique supérieure (ajustement pour un
nombre moindre de stats
Limites Approche par gènes candidats
Limites: Se limite aux mécanismes connus, nbre limité de gènes/
SNP étudiés.
avantage études pangénomiques
Avantages: Aucune hypothèse a priori, pas limité aux connaisances
actuelles des mécanismes potentiels.
limites études pangénomiques
Coût plus élevé, nécessitent plusieurs patients pour avoir
puissance statistique adéquate.
Approche par séquençage gènes candidats , exome, génome avantage
Variants rares et uniques , pas limité aux connaissances
actuelles .
Approche par séquençage gènes candidats , exome, génome limites
Limites: Coûts très élevés, beaucoup de données/d’information,
travail bioinformatique important, interprétation de l’impact des
mutations rares est parfois difficile.
De quoi est issu la séquence de référence du génome humain
humain est issue du consensus provenant de plusieurs individus
différents
mutation germinale va à
ta descendance
mutation somatique va à
toi seulement
Modifications épigénétiques:
Modifications de la structure de la chromatine n’affectant pas la séquence de l’ADN.
Modifications épigénétiques: comment
Modifient l’expression génique par des modification
de la structure de la chromatine qui est sous le
contrôle d’une série de protéines.
les modifications épigénétiques les plus fréquentes
Méthylation de l’ADN (des cytosine des dinucléotides CpG)
Modification des histones:
Ex: méthylation et acétylation des résidus lysine
Pénétrance
La pénétrance représente le pourcentage des individus avec un
génotype donné qui ont aussi le phénotype associé.
calcul pénétrance
Pénétrance =
n. individus avec phénotype/
n. individus avec génotype
maladies à déclenchement tardif
Certaines tares génétiques ont une apparition phénotypique tardive
chez les porteurs de la mutation.
Exemples: Chorée d’Huntington, rétinopathies dominantes,
ataxies, maladie de Parkinson
Maladies mendéliennes
L’expression de la maladie est
sous le contrôle d’ un gène à
forte pénétrance
Maladies complexes
(ex: hypertension)
Plusieurs facteurs génétiques et environnementaux conférant un faible risque sont impliqués.
Caractéristiques des maladies génétiques Simples, mendéliennes
maladies rares,
mutations rares, forte pénétrance, mutations
monogéniques et suffisantes
ex:
dystrophie musculaire , fibrose kystique
Caractéristiques des maladies génétiques complexes
maladies communes, variations
génétiques communes à faible pénétrance,
mutations ni suffisantes ni nécessaires, facteurs
environnementaux importants
ex:
diabète de type 2, infarctus du myocarde, cancer
de la prostate
L’étude génétique de traits complexes vise
principalement à identifier les gènes contribuant à quoi
principalement à identifier les gènes contribuant à
la maladie dans le but de mieux comprendre les
mécanismes biologiques menant à l’apparition de la
maladie
Pharmacogénétique/génomique
L’étude de la relation entre les variations génétiques et la
variabilité dans l’effet des médicaments.
potentiel de la pharmacogénomique
différencier les Répondeurs sans prédisposition à un effet indésirable (rx/dose habituels) et Non répondeurs, hyper-répondeurs et répondeurs
“toxiques” (Traiter avec autre Rx ou autre dose)
Métaboliseur ultrarapide
: Plus de deux allèles fonctionnels (pointage d’activité>2,0).
Métaboliseur rapide
: deux allèles fonctionnels ou
avec fonction réduite; ou un allèle fonctionnel et un
allèle non fonctionnel ou un allèle avec fonction
réduite (pointage d’activité 1,0 2,0) (la majorité des gens)
Métaboliseur intermédiaire
un allèle avec fonction réduite et un allèle non fonctionnel (pointage
d’activité = 0,5)
Métaboliseur lent
Aucun allèle fonctionnel (pointage d’activité =0)
Validité analytique d’un test génétique
Habilité d’un test de mesurer de façon exacte et précise le génotype d’intérêt dans un laboratoire.
•Sensibilité analytique
•Spécificité analytique
•Fiabilité du test (reproductibilité)
•Robustesse du test
validité clinique en génomique
Habilité d’un test génétique à prédire de façon précise et fiable un état clinique ou un phénotype.
• Ex: association d’un marqueur avec un phénotype, une maladie ou la réponse à un traitement.
utilité clinique
Ensemble des évidences démontrant une amélioration des évènements cliniques (bénéfices vs risques) d’un test génétique, ainsi que son utilité et sa valeur ajoutée à la prise en charge standard d’un patient.
Une association (pharmaco)génétique hautement
statistiquement significative confirme-t-elle une utilité clinique
NON
Qu’est ce que l’utilité clinique de la pharmacogénomique
Quelques exemples:
•Amélioration diagnostique ou pronostique
•Spécificité, sensibilité, ROC curves , reclassification, autres
•Identification des individus les plus susceptible de bénéficier d’un traitement
•Augmentation du bénéfice absolu (ex: Number needed to treat ), spécificité, sensibilité, autres
•Identification des individus les + à risque d’un effet indésirable:
•Réduction du risque absolu (ex: Number needed harm ), spécificité, sensibilité, autres
Médicaments: si tu l’élimine vite=
-efficace=dose++
Promédicament: métabolisme +
=+efficace=dose-
Def promédicament
C’est un médicament que pour qu’il soit actif, il faut qu’il soit métabolisé (activé par la chimie de notre corps)
