Pharmacodynamie Flashcards
C’est quoi la pharmacociétique
Action du corps sur le
médicament:
Pharmacocinétique
C’est quoi la pharmacodynamie
Action du médicament sur le
corps/site d’action:
Pharmacodynamique
C’est les 2 propriétés des récepteurs
1) ils lient les médicaments (normalement ligands/substances endogènes) avec une
affinité relativement élevée
2) ils transforment cette interaction en une action intracellulaire (positive ou négative)
pour produire un effet biologique ou thérapeutique (versus liaison inerte comme
albumine)
Que font les médicaments au niveau des récepteurs
Les médicaments modifient généralement le taux ou magnitude d’une réponse cellulaire
intrinsèque plutôt que de créer de nouvelles réponses
Vrai ou faux: Les « récepteurs » sont souvent localisés à la surface cellulaire mais aussi dans des
compartiments intracellulaires.
Vrai
C’est quoi les principaux récepteurs (macromolécule)
Protéine
Donne les Principales cibles des médicaments
- Les canaux ioniques (ligand- ou voltage-dépendant)
- Les enzymes (de synthèse ou catabolisme)
- Les transporteurs (nutriments, transmetteurs ou ions)
- Protéine structurale (comme tubuline)
- Les acides nucléiques (ADN)
Quels sont les 2 classes de Répartition des cibles en fonction du nombre de médicaments actuels les plus hautes?
- Récepteurs membranaires
2.Enzymes
Explique La notion de « récepteur » comme cible des médicaments
- Récepteurs (Cible majeure des med) A noter: ce sont des récepteurs de médiateurs
endogènes (hormones, neurotransmetteurs, facteurs de
croissance, facteurs de transcription)
2.Ion channels (ligand sont des blockers ou modulators)
3.Enzymes (inhibiteur, prodrug and surtout false substrate )
4.Transporteurs (Normal, Inhibitor and False substrate)
Nomme des fonctions de médicaments sur le système hormonaux et nerveux
- Certains med inhibe : Capture du précurseur, synthèse d’enzyme, accumulation et libération de signaux
- Certains med augmentent libération de signaux
3.Certain med stimulent ou bloquent les récepteurs (agoniste et antagoniste) - Signal se rend à prot G —» CASCADE DE SIGNALISATION
Donne les 4 Mécanismes de transduction du signal par les récepteurs
- Recepteurs
ionotropiques
(canal ionique) - Recepteurs couplés aux
protéines G (RCPG) - Recepteurs
couplés à des
enzymes - Recepteurs
nucléaires (mol liposoluble)
Explique le 1-Canal ionique-Récepteur ionotropique
- Fixation du neurotransmetteur
2.Ouverture du canal ionique
3.Flux entrant d’ions (modifie potentiel membranaire)
- Le ligand se lie à un site extracellulaire, ce qui provoque l’ouverture d’un canal
transmembranaire par lequel peuvent pénétrer des ions (Na+, K+, Ca++,Cl-) - Ex: récepteurs cholinergiques nicotiniques (jonction neuromusculaire, ganglions), les
récepteurs GABA et les récepteurs pour les acides aminés excitateurs (glycine, glutamate,
aspartate
Explique 2- Récepteurs liés à des enzymes (AMPLIFIE SIGNAL DU RÉCEPTEUR PAR CASCADE)
- Ces récepteurs contiennent un domaine extracellulaire, qui se lie à un
ligand spécifique, 1 domaine transmembranaire et un domaine
cytoplasmique - Le domaine cytoplasmique contient typiquement une protéine
tyrosine kinase (ou autre enzymes tel sérine kinases, guanylyl cyclase)
qui permet l’autophosphorylation du récepteur et recrutement
protéine adaptatrice et activation d’une cascade intracellulaire. - La liaison du ligand induit donc une cascade de phosphorylation
intracellulaire menant a la transcription de gènes - Exemples: Récepteurs à l’EGF, insuline, divers facteurs de croissance et
cytokines
Explique 3- Récepteurs nucléaires
-Répresseurs/activateurs transcriptionnels: Récepteur est effecteur.
-Ligand est liposoluble
ex: Récepteurs stéroidiens: Estrogène, progestérone, testostérone
Récepteurs non-stéroidiens (RXR)
thyroid-hormone receptors
Explique 4- Récepteurs couplés à des protéines G (RCPG) ou
récepteurs à 7 domaines transmembranaires
Au besoin voir cours Caro Saucier haha
Qu’est ce qu’un ligand?
Molécules (hormones, neurotransmitteurs, médicaments,
agonistes, antagonistes, etc) qui lient un récepteur
Donne Propriétés des récepteurs
- Liaison de ligands avec une haute AFFINITÉ. Cette affinité est
compatible avec les concentrations physiologique de ce
ligands. - COMPLÉMENTARITÉ du ligand pour le site de liaison sur
récepteur (clé-cadenas) - La liaison est SATURABLE (nombre limité de site de liaison)
- La liaison est RÉVERSIBLE (lien non-covalent)
- La liaison est DÉPLAÇABLE par des substances de classes
chimiques différentes - La liaison du ligand (agoniste) induit une réponse. RELATION DOSE/CONCENTRATION ET RÉPONSE
- Distribution régionale et subcellulaire précise
- Responsable de la sélectivité de l’action des médicaments
Donne les types de liaison dans Interaction ligand-récepteur
- Liaison ionique/électrostatique: van der Waals, hydrogène
(faible, fréquente) - Liaison covalente (forte)
- Liaison hydrophobe (force attraction entre molécules non-
polaires) - Complémentarité au site de liaison du récepteur (clé-serrure)
augmente le nombre de liaisons non-covalentes et affinité
Donne les 2 propriétés dans Interaction du ligand et activation des récepteurs
PROPRIÉTÉ 1: Occupation: La tendance d’une drogue à lier
un récepteur est gouvernée par son affinité
PROPRIÉTÉ 2: Activation: Tendance une fois lié à activer un
récepteur est gouvernée par son efficacité
Explique le concept d’affinité
- L’interaction entre le récepteur (R) et ligand/drogue (A ou L) répond à la Loi
d’action de masse (équilibre dynamique entre forme libre et associée ligand- recepteur) - Affinité= « force d’interaction» entre R et L * Plus affinité est élevée, plus l’équilibre est déplacé vers la droite, plus grande sera
l’occupation du récepteur (AR) - A l’équilibre, la vitesse de formation du complexe (k+1) est égale à la vitesse de
dissociaton du complexe (k-1) - KD= constante de dissociation à l’équilibre du complexe caractérise la liaison
ligand-recepteur (affinité)
KD élevé → dissociation rapide = faible affinité = faible taux occupation
KD faible → dissociation lente = forte affinité = fort taux occupation
Donne l’équation important du ligand et récepteur
R+L= RL*
Explique Relation entre la concentration de ligand/drogue et
l’occupation des récepteurs
La fraction des récepteurs occupés par un ligand est fonction de la concentration
du ligand.
À mesure que la concentration de ligand augmente, une fraction progressivement
plus élevée des récepteurs disponibles sera occupée par le ligand jusqu’à ce que
tous les récepteurs disponibles soient liés (saturation).
qu’est que Bmax
Bmax=binding maximal
Quantité maximale de
récepteurs liés
Qu’est de que le Kd
KD=constante
affinité/dissociation
Concentration de
ligand qui occupe
50% des récepteurs
Explique le concept d’Affinité
- La propension d’un médicament à lier un récepteur
donné - Plus l’affinité d’un médicament pour un récepteur est
élevée, plus faible sera la concentration à laquelle elle
produira un niveau donné d’occupation des récepteurs et
en général, un effet pharmacologique - De façon générale, un médicament doit avoir une forte
affinité pour sa cible moléculaire afin de garantir une
spécificité et un action à faible dose (puissance) - Permet de prédire la concentration de récepteurs qui
seront associés au ligand et comparer la force
d’interaction de différents ligands
Explique le Concept de compétition/réversibilité
Lorsque 2 composés sont susceptibles d’interagir avec la même cible , on observe compétition
L’interaction des substances observées sera influencée par divers paramètres contrôlant cette compétition
A)Concentration 2 substances
B)Leur affinité respective pour la cible
Décrire une courbe de déplacement pour le concept compétition/réversibilité
IC50: concentration du compétiteur nécessaire pour déplacer 50% de la fixation totale du ligand.
Constante inhibition: Ki =IC50/([L]/KD)
Ces courbes informent quant à l’affinité d’un compétiteur
Ces courbes ne renseignent pas sur la puissance, ni sur l’activité intrinsèque
Lequel a le + grande affinité selon courbe de déplacement (IC50= -8 ou IC50= -7,25) (Axe des x va de 10 à 0)
C’est le A, car ça prends moins de compétiteur A pour déplacer x récepteur
Peut-on avoir une compétition avec 2 agonistes?
OUI
Donne les 2 propriétés dans Interaction du ligand et activation des récepteurs
PROPRIÉTÉ 1: Occupation: La tendance d’une drogue à lier
un récepteur est gouvernée par son affinité
PROPRIÉTÉ 2: Activation: Tendance une fois lié à activer un
récepteur est gouvernée par son efficacité
Qu’est ce qu’une Courbe dose-réponse
Évaluation d’une réponse physiologique/pharmacologique (ex: pression sanguine,
activation enzyme, contraction ou relaxation musculaire) en fonction de la
concentration/dose d’un médicament administré
Qu’est ce que Emax
Emax: réponse
maximale qui peut
être obtenue avec ce
système/tissu (ne veut
pas nécessairement
dire que 100% des
récepteurs sont liés;
Réponse (effet) n’est
pas directement
proportionnelle à
l’occupation des
récepteurs par ligands
Qu’est ce que Ec50
EC50: Concentration efficace médiane
Concentration produisant 50% de la réponse maximale
Permet mesurer la puissance
Décrire le concept de puissance
- Réfère à la concentration/dose requise pour
produire un effet d’intensité donnée. - Puissance d’un agoniste dépend de (1) son
affinité (tendance à lier un récepteur) et (2)
efficacité (capacité à activer le récepteur pour
mener à un effet/réponse cellulaire) - Les différences dans la puissance du
médicament sont évaluées en comparant les
valeurs EC50 (ou ED50). - Le médicament qui peut produire un effet à des
concentrations inférieures de médicament est
«plus puissant»
Dans un graphique avec la concentration de drug :Le médicament qui peut produire un effet à des concentrations inférieures de
médicament est «plus puissant» (A est le plus puissant et D est le moins puissant)
OUI
Explique le concept d’efficacité
- Réfère à l’ amplitude de la réponse suite à la liaison au
récepteur - Capacité d’une drogue à activer un récepteur et
générer une réponse maximale - Les différences dans l’efficacité de la drogue sont
évaluées en comparant les différences dans la réponse
maximale (Emax) à des doses ou concentrations élevées
de médicaments.
Sur le graphique toutes les courbes ont même puissance (EC50 pareil) mais pas même Emax. Comment savoir c quelle la plus efficace
EC50 identique mais Emax varient:
différente efficacité
a=1 efficacité maximale (Emax)
Ø agoniste complet (A)
0<a<1 efficacité sous-maximale
Ø agoniste partiel (B,C)
a=0 n’active pas récepteur, pas de
réponse/effet
Ø antagoniste (D?)
- Chaque médicament a la même valeur EC50 (équi-puissant), mais différent en termes de
réponse maximale produite à des concentrations élevées - Le médicament A a une efficacité relative 2 fois supérieure à celle du médicament C et ~ 100
fois plus que le médicament D
Vrai ou faux: Y’a-t-il un lien entre le taux d’occupation et l’efficacité d’une molécule
NOPE
Décrit le concept d’agoniste et antagoniste
Le ligand naturel /hormone (clé)
lie son récepteur (serrure) et
«déverrouille» la réponse cellulaire
Agoniste imite le ligand naturel:
agit sur le même verrou et induit la
même réponse.
Les agonistes sont donc des
médicaments qui lient et activent
les récepteurs pour produire une
réponse biologique
Antagoniste: agit sur le même
verrou que le ligand naturel mais
“bloque la serrure” .
Les antagonistes sont des
médicaments qui se lient aux
récepteurs sans les activer et par
conséquent empêchent la liaison
d’autres agonistes ou ligand
naturels (effet inhibiteur).
Donne les 2 étapes de LA LIAISON et ACTIVATION D’UN RECEPTEUR
Modèle classique: le ligand se fixant au récepteur induit une
modification structurelle favorisant l’activation
Ce modèle n’explique pas comment:
1) certains modèles développent une réponse sans ligand
(activation constitutive)
2) certains ligands diminuent cette activité constitutive
Dit ce qu’est le modèle à 2 états du récepteurs
Modèle à deux états: * Le récepteur oscille entre
états actif et inactif
* A états basal (sans ligand), le
récepteur a une certaine
quantité de récepteur sous sa
conformation active
- L’agoniste stabilise l’état actif
avec plus ou moins de force
(affinité pour la forme active
du récepteur par rapport à sa
forme inactive) donc
déplace équilibre vers forme
active du récepteur (R*) - Observe donc une
augmentation de réponse en
présence agoniste
Explique dans Modèles à 2 états : agoniste complet
Se fixe préférentiellement à R* et stabilise cet état
alpha=1 INDUIT LA RÉPONSE
Explique dans Modèles à 2 états : agoniste partiel
Se fixe aux deux états avec préférence (partielle) au R*
0<alpha<1 INDUIT PARTIELLEMENT LA RÉPONSE
Explique l’agoniste partiel via un graphique dose-réponse
Emax: Réponse
maximale pouvant être
donnée par le tissu
Agoniste partiel car la
réponse maximale est
inférieure à 100%
- Oxymetazoline: 70%
efficacité - Tolazoline: 30 %
efficacité
Explique l’agoniste partiel via un graphique d’occupation du récepteur
- Un agoniste partiel produit une activation (réponse) sous-maximale des récepteur
(<100%), ceci même lorsque 100% des sites sont occupés. - Différence entre agoniste complet et partiel est due à la relation entre occupation
des récepteurs et la réponse (efficacité) ou capacité à stabiliser la conformation
active du récepteur
Explique Intérêt des agonistes partiels
en pharmacothérapie
si utilise un agoniste complet =toxique
si utilise un agoniste partiel = thérapeutique
Explique Modèles à 2 états: antagonisme
Se fixe indifféremment à R ou R*
alpha=0 NI INDUCTION, NI DIMINUTION
Explique le concept d’antagoniste
- un médicament qui se lie à un récepteur mais ne déclenche
pas de réponse (même affinité pour récepteur actif et inactif). - Affinité pour leur récepteur mais pas d’efficacité
- Bloque l’action d’un agoniste complet, partiel et inverse sur ce
même récepteur - Médie leur effet en liant le site orthostérique ou allostérique sur
les récepteurs et bloque leur action - Leurs effets peuvent être réversible ou irréversible
dépendamment de leur liaison au récepteurs: antagonistes
compétitifs ou non compétitifs
Explique Modèles à 2 états: agoniste inverse
Se fixe préférentiellement à R et stabilise cet état
alpha<0. DIMINUTION RÉPONSE CONSTITUTIVE
Explique Concept d’Agoniste Inverse
Modèle à deux états:
* Le récepteur oscille entre
états actif et inactif
- A états basal (sans
ligand), le récepteur
peut avoir une certaine
quantité de récepteur
actif: activité constitutive - L’agoniste inverse a plus
d’affinitié pour la forme
inactive: déplacera
l’équilibre vers la forme
inactive - Observe donc une perte
de réponse constitutive
en présence agoniste
inverse - Est une molécule qui se lie au même site qu’un
agoniste mais induit une réponse pharmacologique
opposée à celle d’un agoniste normal, c’est-à-dire
démontre une efficacité négative. - Un prérequis pour une réponse agoniste inverse est
que le récepteur doit avoir une activité constitutive
(également connue sous le nom d’activité
intrinsèque ou basique), soit sa capacité à produire
sa réponse biologique en l’absence d’un ligand lié.
Explique la différence entre Orthostérie et Allostérie
Orthostérie: interaction de 2
ligands en un même site
moléculaire de la cible. Il y a
COMPETITION!! L’un chasse
l’autre selon les concentration
et les affinités des 2 substances
en compétition
Allostérie: interaction de 2
ligands sur des sites
moléculaires DISTINCTS de la
cible. Il y n’a PAS compétition
directe. Mais la liaison de l’un
peut INDIRECTEMENT
influencer la liaison de l’autre
(influence les affinités)
Explique Antagoniste compétitif réversible
- Les antagonistes compétitifs rivalisent avec l’agoniste pour le même
site de liaison au récepteur, mais la liaison est réversible. - L’inhibition peut être surmontée en augmentant la concentration
d’agoniste (car liaison est réversible) - Il déplace la courbe concentration-réponse de l’agoniste vers la
droite ( ↑ EC50). - Aucun changement dans la réponse maximale n’est observé, mais
d’avantage d’agoniste est requis pour atteindre ce Emax
Explique Antagoniste compétitif irréversible
- Lie de manière irréversible (liaison covalente) le même site de
liaison que l’agoniste sur le récepteur - L’inhibition NE peut être surmontée en augmentant la
concentration d’agoniste (car liaison est irréversible) - Réduit l’effet maximal (Emax) produit par l’agoniste
Explique Antagoniste allostérique (non-compétitif)
- Le ligand allostérique I ou P se lie à un site différent de l’agoniste pour
inhiber (I) la réponse (voir le panneau C) ou potentialiser (P) la réponse
(voir le panneau D). - Cet effet est saturable: l’inhibition ou la potentialisation atteint une valeur
limite lorsque le site allostérique est pleinement occupé.
Explique antagoniste chimique
ANTAGONISTE CHIMIQUE:
Neutralise directement le ligand, chimiquement ou par reconnaissance
moléculaire
Exemple: le sulfate de protamine est une substance chargée positivement
qui, lorsqu’il est administré par i.v. se liera à l’héparine, un médicament
anticoagulant fortement chargé négativement.
Explique Concept d’Agoniste Biaisé
- Agoniste qui active avec
une efficacité différente les
multiples voies en aval d’un
même récepteur - La recherche d’agoniste
biaisé est très actuelle dans
la pharmacologie des GPCR - Pourrait permettre réduire
effet secondaire des
médicaments en activant
spécifiquement une seule
voie de signalisation
Décrire Concept de Spécificité et Sélectivité
SPÉCIFICITÉ
Un composé est dit spécifique pour un récepteur s’il possède de
l’affinité uniquement pour ce récepteur et non pour les autres. Il
possède une action unique.
ex: X est spécifique à C,
n’interfère pas avec les
médiateurs A, B, D et E
SÉLECTIVITÉ
Un composé est dit sélectif à une concentration donnée pour un
récepteur quand son affinité est plus grande que pour l’ensemble des
autres récepteurs considérés. Le composé à alors une préférence pour
une cible à une concentration donnée. Il possède une action
préférentielle.
ex:X est sélectif à B, car plus
grande affinité que pour
A mais non-sélectif aux
sous-types b1, b2 et b3
C’est quoi la thérapeutic window
La fenêtre thérapeutique pour le blocage sélectif de α2 - adrenocepteur
par la yohimbine. À l’instar de la plupart des médicaments, la yohimbine
manque de sélectivité à forte concentration.
Dans le Concept de Spécificité et Sélectivité est-il vrai de dire qu’il y a
Multiplicité de récepteurs pour un même ligand
Vrai
C’est quoi Concept de la sélectivité des
médicaments
Le manque de sélectivité est une raison
fréquente d’effets secondaires pour bien des
médicaments.
Explique ce qu’est Désensibilisation
- L’application répétée de l’agoniste entraîne la désensibilisation :
perte de l’efficacité de la réponse - L’arrêt de la stimulation entraîne la resensibilisation: récupération
de la réponse
