Pharmaco 2 - Biotransformation (phase 1) Et Diffusion Flashcards
Pourquoi les valeurs de distribution obtenues en supporsant que le médicament se distribut dans les tissus de façon homogène sont incompatibles avec l’anatomie humaine ?
Cette facon de calculer la distribution donne lieu à des valeurs difficilement conciliables avec l’anatomie humaine.
Chez l’homme, le Vd des médicaments varie de 0,05 l/kg jusqu’à 200 l/kg.
En fait, il s’agit d’un VOLUME APPARENT de distribution qui n’a rien à voir avec un volume anatomique.
C’est une constante de proportionnalité entre une quantité administrée et une concentration sanguine retrouvée
Un médicament très liposoluble (peu lié aux protéines plasmatiques) aura un petit ou un grand volume de distribution ?
Grand volume de distribution
4 grands paramètre qui déterminent la distribution d’un rx
Caractéristiques physico-chimiques
- petit poids moléculaire traverse mieux la membrane cell
- liposoluble passe mieux la membrane cell passivement
- rapport ionisé sur non ionisé à ph 7.4)
Liaison aux protéines plasmatiques
- albumine a de nombreux sites de liaison (rx acides)
- alpha1-glycoprotéines (rx basiques)
- Globulines
-lipoprotéines
Liaison aux protéines tissulaires
Perfusion tissulaire
Albumine et alpha 1-glycoprotéines se lient à quel médicament (pH)
Albumine : lies les médicaments acides
Alpha1-glycoprotéines : lie les médicaments basiques
Qu’est-ce qui peut se passser si on augmente le nombre de médicaments acides que l’on administre ?
Phénomène de compétition
Les sites de liaison peuvent lier différents médicaments et créer des intéractions (surtout entre médicaments acides qui lient l’albumine). Déplacement de la liaison d’un médicament au profit d’un autre
Ex. Coumadin lié à 99,9% à l’albumine : donc si il est moins lié à l’albumine(Ex. 99% car un autre médicament Acide ex. AdviL a pris la place et a saturé l’albumine), alors augmentation De 10x du % du coumadin libre 0,1 à 1% donc surtraitement
(Aux doses thérapeutiques, les sites de liaison de l’albumine ne sont pas saturés pour la plupart des médicaments.)
Lorsque constante d’affinité des médicaments (ex, acides) aux prot plasmatiques Kp» Kt (prot tissulaires), que ce passe-t-il avec les quantités de:
- médicament libre dans les tissus (Mt)
-médicaments libres liés aux protéines tissulaires (Mt -Pt)
- volume de distribution
Mt et Mt-Pt sont petits
Volume de distribution petit
Ex. Médicaments acides fixés à plus de 70% aux protéines plamatiques (albumine haute constante d’affinité)
Lorsque constante d’affinité des médicaments (ex. Bases)aux prot plasmatiques Kp «Kt (prot tissulaires), que ce passe-t-il avec les quantités de:
- médicament libre dans les tissus (Mt)
-médicaments libres liés aux protéines tissulaires (Mt -Pt)
- volume de distribution
Mt et Mt-Pt sont grands
Volume de distribution grand
Ex. Médicaments basiques liés aux alpha1-glycoprotéines qui ont une faible constante d’affinité
Perfusion tissulaire et cinétique à 2 compartiments :
Quelles sont les caractéristiques du territoire à équilibre rapide ?
10% du poids corporel
Recoit 70% du débit cardiaque (médicament distribué rapidement en quelques secondes, concentration sanguine = concentration dans les organes)
Reins, foie, coeur, poumons, rate, intestin et cerveau
Perfusion tissulaire et cinétique à 2 compartiments :
Quelles sont les caractéristiques du territoire à équilibre lente?
MUSCLES, peau, tissus adipeux et os (organes peu perfusés)
Représente 90% du poids corporel
Reçoit 30% du débit cardiaque
Administration d’un médicament iv (donc Cmax au temps 0 et v1 = concentration plasmatique):
PENTE INITIALE Avant d’atteindre le moment où la concentration de rx dans V1 (territoire rapide) = V2 (territoire lente), par quoi cette pente est influencée ?
Élimination (car l’élimination commence dès le temps 0)
Distribution du compartiment v1 vers v2
Administration d’un médicament iv (donc Cmax au temps 0 et v1 = concentration plasmatique):
PENTE TERMINALE Après avoir atteint le moment où la concentration de rx dans V1 (territoire rapide) = V2 (territoire lente), par quoi cette pente est influencée ?
Élimination
Volume de REdistribution de V2 vers V1 (car rx s’élimine à partir de V1 donc v1 devient plus petit que V2 en entraine une redristibution)
Pour un médicament IV, plus le volumen de distribution est grand, plus le Cmax est…
Petit
*** Pour un médicament administré par la bouche, quel impact aura une augmentation du volume de distribution sur : Cmax, T max, SSC et pente de déclin
Si V2 augmenté, alors V1 diminue et vitesse d’élimination et d’absorption aussi, ce qui prolonge la demi-vie DONC :
Cmax DIMINUÉ
T max plus long
Pente d’élimination moins abrupte
SSC STABLE (car SSC
Pourquoi est-ce que les changements de volume de distribution ont des effets différents sur le Emax/toxité d’un médicament à l’autre ?
Car dépend de où le médicament agit. Si agit au niveau du sang et que les concentration sanguine sont diminué, alors l’effet sera diminué.
Mais si le médicament agit sur les tissus du V2 ex. Adipocyte, on pourrait avoir un effet augmenté malgré diminution du Cmax si V2 augmenté
3 facteurs qui peuvent modifier le volume de distribution d’un médicament
Modification de la liaison aux protéines plamatiques (ex. Diminution albumine par vieillisement, grossesse, pathologies)
Interactions médicamenteuses
Les médicaments qui vont voir leur concentration libre augmentée, vont avoir un effet accru. Que ca se passer avec la vitesse d’élimination ?
Vitesse d’élimination augmentée car augmentation de la concentration plasmatique
Si on donne un médicament A qui diminue la liaison aux protéines plasmatiques tissulaires (pas compétition) d’un autre médicament B, que va-t-il se passer avec la concentration sanguine du médicament B?
Cmax ca augmenter car la fration libre de B dans les tissus va augmenter (ne peut pas se lier) et va se redistribuer dans la concentration sanguine
2 caractéristiques de la barrière hémato-encéphalique qui protège le cerveau des médicaments
Jonctions serrées (pas d’espace intercellulaire)
Armée de transporteurs d’effleux pour empêcher l’entrée du médicament au niveau cérébral
4 facteurs qui peuvent influencer les transporteurs ?
Génétique
Interactions médicamenteuses
Produits naturels
Maladie ex. Infection
2 principales voies d’élimination des médicaments
Métabolisme/biotransformation enzymatique dans le foie
Excrétion du rein
Vrai ou faux: Le métabolisme sert à éliminer des substances hydrophiles
Métabolisme : Protection contre tout EXNOBIOTIQUE et ENDOBIOTIQUE
Éliminer des substances lipophiles via un milieu hydrophile (urine et bile)
Certains Rx sont déjà hydrophiles donc peuvent être éliminés directement dans l’urine et la bile sans devoir être métabiolisés.
Mais la plupart sont lipophyles, donc doivent être métabolisés pour augmenter leur hydrophilisité
Expliquer métabolisme Phase 1 et phase 2
Phase 1 :
- Ajout d’un groupe polaire aux molécules liposolubles
- via P450 (famille d’enzymes) qui peut soit inactiver sur substances mère ou l’activer (ex. Codéine inactive en morphine active via P450)
Phase 2 :
- Ajout au médicament d’une molécule endogène formtement polaire (acide sulfurique, acide glucuronique ou glutathion) pour former un compkexe plus facilement éliminable dans l’eau
-Via cofacteurs
-Conjugaison (les médicaments deviennent généralement inactifs)
Certains rx n’ont pas besoin de phase 1 ex. Morphine qui a seulement phase 2
Vrai ou faux : plus le médicaments est lipophile (accumulation dans les graisses comme les médicaments basiques qui sont peu liés aux protéines plasmatiques), plus il devra passer par phase 1 et phase 2.
Vrai (vs rx hydrophiles qui n’ont pas besoin de phase 1 et 2)
Où se situe le cytochrome P450 dans la cellule ?
Dans le réticulum endoplasmique (au niveau de la couche lipidique) : les médicaments lipophiles peuvent facilement rentrer dans la couche lipidique et être métabolisés
*** EXAMEN Expliquer le cycle catalytique du cytochrome P450
Noyau de fer (HÉMOPROTÉINE) qui sera RÉDUIT
Donneur d’électron NaDPH pour RÉDUIRE LE FER et INTRODUIRE OXYGÈNE
Molécule devient hydrosoluble car présence OH (substrat hydrolysé HYDROPHILE)
** EXAMEN Comment sont classés les différentes isoformes du cytochrome P450 ?
Combien d’isoformes ?
En familles et sous familles selon le degré de SIMILARITÉ des acides aminés de ces enzymes (plus on a un degré de similarité élevé, plus on fait partie de la même famille, isoformes spécifiques)
130 isoformes
Vrai ou faux : Le cytochrome P450 peut aussi métaboliser des hormones stéroïdiennes
Vrai
** EXAMEN
4 isoformes du CYP450 à connaitre (qui a eux seuls, métabolisent 80% de tous les médicaments qui sont métabolisés par le CYP450)
Ces isoformes peuvent souvent avoir des polymorphismes
CYP 3A4/5/7
CYP2D6 (peut avoir un polymorphisme majeur)
CYP2C9
CYP2C19
Cytochrome p450 métabolise combien de % des médicaments sur le marchée ?
60%
Une modification du CYP450 par un polymorphisme qui diminue l’élimination métabolique entraine quel effet sur Cmax et SSC
Cmax augmente et SSC augmente
Quels CYP ont un polymorphisme majeur ?
CYP2D6 (Métabolise la codéine, des bétabloqueurs, antidépresseurs tricyclic ect..)
CYP 2C9 (métabolise le coumadin)
EXAMEN : Vous êtes un métaboliseur lent et c’est la substrance mère qui fait effet, est-ce que vous allez avoir plus d’effet ?
OUI
Exemples de prodrogues (substances pour lesquelles ce n’est pas la substance mère qui est active, mais son métabolite produit après P450)
Codéine
Clopidogrel (plavix)
Exemples d’inhibition du CYP450 (réversible et irréversible)
Effet sur cmax et toxicité
Cmax et effet augmenté (si substance mère active)
Principaux inhibiteurs : intéractions médicamenteuses, pathologies (hépatiques, infections sévères, insuffisance réanale), produits naturels
Irréversible (plus rares) : Intox monoxyde de carbone
Exemple d’INDUCTION du CYP450
Effet sur Cmax et effet
Diminue le Cmax et effet diminué (si subtance mère active)
Rifampin pour TB
Processus lent car la quantité de P450 doit augmenter (7-10 jours), réversibilité plus lente, augmentation de l’activité transcriptionnelle ou une stabilisation de l’ARN messager, activation de récepteurs néclaires
Rappel des 2 effets du jus de pamplemousse sur les médicaments
Inhibe CYP 450 (CYP3A4) donc diminue le métabolisme et augmente la concentration sanguine
Inhibiteur des transporteurs d’efflux au niveau intestinal, donc augmente la quantité de médicament qui rentre dans le sang plutôt de retourner dans l’intestin
