Partie max Flashcards
Pour faire les études de génotoxicité et de Pharmacologie d’innocuité, existe-il un horaire précis. Si oui, dit c’est quoi!
Oui!
On consulte M3(R2) qui est le calendrier!
Au début des études de génotoxicité et de Pharmacologie d’innocuité, est-il vrai de dire qu’on a pas besoin de demander aux organismes réglementaires? Si on peut, nomme un cas probable!
Non c’est faux, on peut débuter ces études en demandant aux organismes réglementaires
Par exemple, c’est lorsqu’il y a des spécifications du genre qu’il n’est pas possible de faire la Génotoxicité 2 fois sur la structure du médicament. Lorsqu’on fait la demande, il faut des arguments raisonnables avec de bonnes données! Aussi, les autorités réglementaires se foutent de $$$.
Nomme les Études obligatoires avant de pouvoir administrer une dose à un humain
§ Génotoxicité
§Pharmacologie/efficacité préclinique
§ Études d’innocuité (Cardio., Neuro., Respi.)
§ Toxicité (dose simple, dose multiple)–»Les types de doses Dépendent du traitement qui se fera en clinique. La Toxicité sera par rapport à ça (ex: on évalue l’aspect chronique du Rx)
Nommes les Activités complémentaires
qu’on peut faire parallèlement aux Études obligatoires avant de pouvoir administrer une dose à un humain
§ CMC-Fabrication/formulation etc… (Savoir fabriquer en qte suffisante, CMC, pureté adéquate et la molécule doit être absorbée)
Pourquoi on fait des études de génotoxicité S2(R)
Pour évaluer le potentiel mutagénique (bagage génétique: ADN-Chromosome).—»On ne veut pas causer d’autre maladie à long terme (cancer) par mutation en guérissant la maladie originelle
Les Études de génotoxicité S2(R) visent qui?
§ Pour nouvelle molécule ou classe de molécule
§ Médicaments avec alerte structural—»Benzène et agent intercalant sont mutagène
(je vous jure il a écrit ça dans ses notes haha)
Comment fait-on les études de génotoxicité S2(R)? Nomme les deux manières
A)In vitro
§ Mutagénèse bactérienne (Test de Ames)—»Voir si il y a une augmentation dans le système bactérien et on évalue interaction entre ADN et le Rx
§ Anomalies chromosomiques (Lymphocytes humain frais ou cellules CHO en culture)—»On regarde les cassures ou la fusion de chromosomes pendant la division des cellules.
B)In vivo
§ Dommages chromosomiques (Micro-noyau in vivo)–» Dans les organes avec la coloration des cellules
Nomme les 3 objectifs des études d’innocuité
- Déterminer les propriétés pharmacodynamiques indésirables d’une substance qui pourraient
affecter son innocuité chez l’humain. - Évaluer les effets pharmacodynamiques et/ou physiopathologiques indésirables d’une
substance dans les études toxicologiques et/ou cliniques. - Étudier le mécanisme des effets pharmacodynamiques indésirables observés et/ou soupçonnés. (si on voit anomalie, on arrête là)
Pourquoi on fait des études d’innocuité S7A et S7B
§ Augmenter le niveau de sécurité des patients et volontaires qui participent aux études cliniques
§ Évaluer les effets indésirables potentiels des nouveaux médicaments
-Nouvelles classes
-Classes connues (précédent de risque)
¡ Le cas TeGenero: Maintenant, 1 patient reçoit une dose de Rx et une autre reçoit le placebo et on les check. Si tout est good, on peut en donner aux autres sujets.
Explique c’est quoi les études d’innocuité S7A
§ Nouvelles entités chimiques ou classes chimiques
§ Produits issus de la biotechnologie (Immuno.)
§ Produits sur le marché dont la route d’administration ou la population cible change
*Si on change de route, on refait l’étude
Explique c’est quoi les études d’innocuité S7B
§ Évaluer les effets sur la prolongation de l’Intervalle Qt (repolarisation ventriculaire*), un effet qui peut être très négatif
Est-ce que les autorités réglementaires veulent voir la toxicité d’un médicament?
-Oui et ce, en donnant des doses toxiques. On veut voir où ça affecte et quel organe aura de la toxicité.
-Idéalement 1mg/kg
Au départ, On commence où? On fait quoi? (Question dans son power point lol)
Si on a pas d’information et qu’aucune concentration plasmatique a été donné, qu’il y a aucune donnée sur des tests in-vivo = on augmente ou diminue graduellement la dose
Dans la planification expérimentale, les protocoles expérimentaux doivent être développés de façon à pouvoir associer quoi?
Pour associer toute toxicité au profil pharmacocinétique de la substance
Dans la planification expérimentale, la taille des échantillons est importante doit respecter des normes, lesquelles
1)Résultats significatifs
2) La présence de groupes témoins négatifs
3) Voie d’administration (elle doit être la même qu’utilisé en clinique)
*Idéalement, utiliser la voie d’administration qui sera privilégiée chez l’humain ou qui permet une exposition aux systèmes vitaux (oral=mieux)
-Situation acceptable: suspension pour inhalation par nébulisation chez l’animal…
-Suspension pour inhalation par flacon pressurisé chez l’homme…(adopter technique d’inhalation comme des masques pour les chiens)
4) S’assurer que l’exposition à la substance et ces métabolites ne soit pas supérieur dans le modèle animal par rapport à celle préconisée en clinique.
5) Utiliser de la substance « sale ». (C’est important, car c’est plus facile à purifier à la fin et on avance en pureté)
*Parler aussi de la BHE, si on veut ou veut pas qu’elle la traverse
Est-ce que plus d’études, c’est mieux?
On fait pas d’étude qu’on a pas besoin, juste ce qui est nécessaire
Combien d’études sont nécessaires?
Des études portant sur les systèmes importants: respiratoire, neuro, cardiovasculaire, générale et génotox
Quel est le but des études d’innocuité
De démontrer l’innocuité de la substance pour la première étude chez les humains
Que comprends les autres études d’innocuité?
1) Les effets liés à la classe thérapeutique
§ Ex: pro-arythmie provoquée par les anti-arythmiques…
2) Les effets indésirables associés à la classe chimique
§ Ex: effets hématologiques des analogues de nucléotides
3) Liaisons non spécifiques à d’autres récepteurs ou enzymes (donne information sur pleins d’effets 2e et la sélectivité!)
§ Ex: inhibiteurs de kinase
4) Résultats d’études antérieures qui suggèrent de mieux caractériser les effets indésirables potentiels chez l’humain (rat ne vomit pas donc on prend chien)
§ Nausée pour les inhibiteurs de PDE4
Au niveau des systèmes d’essai, de quel type d’étude sont la plupart des études de pharmacologie de sécurité (in vivo ou in vitro)
Ce sont des études in vivo. Idéalement, les animaux utilisés doivent être:
* Conscients
* Non restreints
* Instrumentés si nécessaire (télémétrie–»sonde qui mesure les battements, la respiration ou les 2)
Dans les systèmes d’essai, comment doit-on justifier le choix d’un modèle animal, ou d’un modèle in vitro? (3 aspects)
1)Sensibilité du modèle,
2) Sexe, âge, biodisponibilité (Tmax doit corréler avec la qte de mol dans le sang), présence de la cible (certains animaux n’ont pas le même métabolisme donc s’assurer que le modèle a le récepteur visé).
3) Données humaines préalables…
(V ou F) Dans les systèmes d’essai, les études in vitro et ex vivo sont principalement utilisées comme support afin d’élucider les mécanismes d’action.
Vrai
Lorsqu’on fait l’éventail des doses, pourquoi faut-il excéder la dose thérapeutique maximale? (En tox)
Parce qu’il est mieux d’avoir un bon jeu et de bien dicerner la dose toxique! Des Rx peuvent avoir leur effet thérapeutique à la dose de toxicité (p.e 10g pour un effet thérapeutique et aussi toxique). C’est mieux un cas où on a un effet thérapeutique à 10g, mais un effet toxique à 1000g.
Lorsqu’on fait l’éventail des doses, est-il vrai de dire qu’on a pas besoin d’ajouter contrôles négatifs et positifs?
Faux, on a besoin de ces contrôles
Lorsqu’on établit les Doses et le métabolisme de la substance, on vérifie 2 types de doses pour établir la durée. Lesquelles?
§ Dose simple (Une dose tolérée jusqu’à plus du tout tolérée)
§ Dose multiple (Dose intermédiaire, intervalle de jour p.e 100mg/j)
Lorsqu’on évalue les métabolites et les impuretés du médicament, il faut s’assurer de quoi spécialement?
S’assurer que tous les métabolites et impureté de la substance sont inclus dans le produit à l’étude.
Que fait-on si un métabolite n’est pas présent dans l’espèce testée?
Il faut le synthétiser et le tester séparément ou l’inclure dans la substance.
QUe doit-on vérifier Si la substance est un mélange racémique
Il peut être préférable de tester les isomères séparément. (P.e. Si la version D est inactive, il faut le purifier et l’enlever)
Nomme les 3 système PRINCIPAUX dans lesquels il faut évaluer l’effet de la substance sur les fonctions vitales
§ Système cardiovasculaire
§ Système respiratoire
§ Système nerveux central
Au niveau du Système Cardiovasculaire, nomme ce qu’on mesure (3)
¡ Pression sanguine
¡ Rythme cardiaque
¡ Électrocardiogramme
Avec quelles méthodes peut-on faire les mesures au niveau du Système Cardiovasculaire (2)
*Étude chez le chien/singe par télémétrie (in vivo)
*Test hERG (in vitro)
