oncologie Flashcards
indicence rate
aantal nieuwe diagnoses / 100.000 / jaar
het aantal personen dat op een jaar tijd op een populatie van 100.000 mensen een kanker ontwikkelt
kankerrisico mannen vs vrouwen
risico op kanker is 37% groter bij mannen dan bij vrouwen
hoeveel % mannen en vrouwen krijgen kanker voor hun 75j?
mannen: > 1/3
vrouwen: > 1/4
60% vd tumoren bij de man in BE =
- long
- darm
- prostaat
(= in deze volgorde de top 3 mortaliteit)
(frequentie: prostaat > long > dikkedarm)
60% vd tumoren bij de vrouw in BE =
- borst
- darm
- long
(= in deze volgorde de top 3 mortaliteit)
(frequentie: borst > dikkedarm > long )
meest voorkomende kankers in ontwikkelde landen?
meest voorkomende kankers in ontwikkelingslanden?
ontwikkelde landen:
prostaat - borst - darm - long
ontwikkelingslanden:
ook lever en cervix (=> virus-geassocieerd)
mortality rate
aantal overlijdens / 100.000 / jaar
prevalentie
pt’en met een bepaalde aandoening op een gegeven moment
kanker met hoge incidentie, maar rel lage mortaliteit
prostaat
borst
kanker met lage incidentie, maar relatief hoge mortaliteit
pancreas
Met hoeveel procent per jaar verandert de incidentie van kanker in België?
+ 1%
Met hoeveel procent per jaar verandert de mortaliteit van kanker in België?
- 1%
preventieve kankertesten -> invloed op incidentie?
SENSITIEF (weinig vals-negatief)
MAAR NIET HEEL SPECIFIEK (dus meer kans op vals-positief)
-> niet elke stijging in incidentie is een reële stijging
is er een toename van alle soorten kanker?
nee! cfr maagkanker
mogelijke verklaring daling incidentie maagkanker
koelkasthypothese
hoeveel mannen en vrouwen zijn > 60 bij de diagnose van kanker?
mannen: 3/4
vrouwen: 2/3
hoeveel % maakt kanker op leeftijd < 14j uit van alle tumoren?
0,6% (zz)
-> kanker treft vnl oudere personen
tumoren op leeftijd <14j
leukemie (GEEN prominente rol in alle leeftijdsgroepen)
hersentumoren
niertumoren
welke kankers bij AYA?
hematologische maligniteiten
hersentumoren
melanomen
testis- en BMhalskanker
relatie tss kankerincidentie en leeftijd
incidentie neemt exponentieel toe met leeftijd
(lineaire stijging vanaf ongv 55j)
opm: meest kwaadaardige tumoren w ook op latere leeftijd gediagnosticeerd
welke kankers hebben de hoogste mortaliteit bij kinderen en jongvolwassenen (<30j) in BE?
leukemie
hersenkanker
botkanker
belangrijkste kankerziekte bij mannelijke studenten
testis
belangrijkste kankerziekten bij studenten
leukemie
lymfomen
survival rate
ratio mortaliteit/incidentie
rond 55% in BE, vrouwen > mannen
tumor met hoge 5-jaarsoverleving
prostaat (98%)
tumor met lage 5-jaarsoverleving
pacreas
lever
slokdarm
hoe ontstaan de meeste kankers?
spontaan zonder specifieke uitlokkende factoren! (sporadisch: 95%)
opm: maar een zeer klein aantal is het gevolg ve erfelijke afwijking (hereditair: 5%)
stappen van multiple hits (nl -> neoplasie)
genetische events:
- initiatie
- promotie
- progressie
chemotherapeutische agentia = carcinogenen
klopt!
bv ankylerende carcinogenen
-> 1/10.000 pt’en waaraan we chemo geven krijgt kanker
diagnostische straling kan ook kanker uitlokken
klopt!
1 op 10 kankers
belangrijkste externe veroorzaker van kanker?
-> % van alle kankersterfgevallen?
tabaksrook
! 30% van alle kankersterfgevallen
carcinogene effecten van tabaksrook
verantwoordelijk voor 90% van alle longkankers (20-35j latentie)
niet beperkt tot long
aantal pakjaren =
(aantal sigaretten per dag / 20) x aantal jaren gerookt
% van alle sterfte aan kanker te wijten aan overgewicht?
10
kankers geassocieerd met overgewicht
darm, nier, pancreas
slokdarm, borst, eierstok, …
% kanker dr ioniserende straling
2-3% vd tumoren
zonnebank
grote blootstelling UV-straling -> !! huidkanker
HPV
cervix
P16-positieve hoofd- en halstumoren
HBV, HCV
lever
Helicobacter pylori bacterie
maag
schistosoma parasiet
blaas
clonorchis sinensis parasiet
cholangiocellulair carcinoom
blaascarcinoom
EBV
nasofarynxCa
lymfomen
HIV
kaposi sarcoom
lymfomen
klinische presentatie carcinomen of sarcomen
groeien bijna altijd als soliede massa (vaste tumoren)
klinische presentatie leukemie
tumorcellen w ih BM gevormd + in de bloedbaan losgelaten (vloeibare tumoren)
! zelden ook als soliede weefselmassa ku groeien (chloroma)
klinische presentatie lymfomen
tumoren vh lymfoide systeem ku zich voordoen als:
- kliergezwellen (primair)
- of als leukemisch uitgezaaide aandoeningen (later, vloeibare tumoren)
typische symptomen kanker
ontstaan door massaeffect, lokale invasie, metastasen
MAAR klachten z vaak aspecifiek!!
dynamiek kankerontwikkeling
lange preklinische en korte klinische fase
B-symptomen
koorts > 38,5 °C
nachtzweten
gewichtsverlies > 10%
(rillingen)
(jeuk)
(alcohol pijn)
paraneoplastische syndromen (vb)
myasthenia gravis
raynaud
horner: ptose & miose (ipsilateraal)
…
neoadjuvante sysyteemtherapie
preoperatieve downstaging/downsizing
- curatieve intentie
adjuvante sysyteemtherapie
postoperatieve behandeling van mogelijk micro-metastasen
- curatieve intentie
doelstellingen systeemtherapie (behandelingsconcepten)
curatief
palliatief
salvagetherapie
kankertypes te genezen door alleen chemotherapie = een zeer korte lijst
klopt
kankertypes subcurable door chemotherapie = een korte lijst
klopt
Opm: soms hoger genezings% bij combinatie van chemotherapie met lokale behandeling ivm alleen lokale beh
kankertypes gevoelig aan chemotherapie = een zeer uitgebreide lijst
klopt
Opm: respons mogelijk, laag genezings%
kankertypes zeer resistent aan chemotherapie = nog steeds een veel te lange lijst
klopt
Opm: laag respons%, geen genezing
prognose pt
verwacht steeds het onverwachte in de oncologie
meest radioresistente fase van de celcyclus
S (late S-fase)
G0
meest radiosensitieve fase van de celcyclus
G2
M
waarop werken de meeste klassieke cytotoxische producten in?
op vss fasen van de celcyclus
welke cellen zijn gevoelig aan chemo?
cellen in actieve groeifase
- Kleine tumoren zijn gemakkelijker te genezen dan grote tumoren!
ja!!!
kleine tumoren accumuleren minder genetische afwijkingen
- Om een complete remissie te bereiken moeten meerdere behandelingscycli toegediend worden!
ja!!!
1 cyclus = onvoldoende
- Tumoren mogen geen kans krijgen om opnieuw te kunnen groeien tussen de behandelingscycli!
ja!!!
- Met hoge dosisintensiteit bereikt men het beste resultaat!
ja!!!
- Combinatie van geneesmiddelen en/of alternerende toediening van therapieën is geassocieerd met het hoogst mogelijk bereikbare genezingspercentage!
ja!!!
stage grouping (I-IV)
stadium 1: vroeg, gelokaliseerd
stadium 4: gevorderd, meestal meta’s op afstand
R-classificatie bij voorgaande ingreep
R0 = volledige resectie R1 = microscopische tumorrest R2 = macroscopische tumorrest
toedieningswijze systemische therapie (*)
IV
PO
IA
toedieningswijze lokale therapie (**)
perfusie (+/- embolisatie)
topisch
intratumoraal
intracavitair
meest veilige manier om chemotherapie toe te dienen
Centrale lijn
Ambulante toediening vs toediening tijdens hospitalisatie
Ambulant, thuis:
- oraal*
- topisch**
Via daghospitaal of klassieke hospitalisatie:
- intraveneus*
- intratumoraal**
Via hospitalisatie:
- intra-arterieel*
- perfusie (+/- embolisatie)**
- intracavitair**
- Intervalsanamnese en lichamelijk onderzoek
- Performance status (vb Karnofsky)
- Evaluatie van eventuele toxiciteit
- Hemoglobine, neutrofielen, bloedplaatjes
- Labo, afhankelijk van het geneesmiddel
- Ziekte- of geneesmiddel-specifieke onderzoeken
= Essentiële onderzoeken voorafgaand aan ELKE opeenvolgende behandelingscyclus
Karnofsky Performance Status
Schaal om algemene toestand vd pt in te schatten (score: 0-100)
≤ 50: niet in aanmerking vr systemische therapie
als pt te zwak: geen actieve behandeling voor ziekte
Procedures uitgevoerd: bij de behandelingsstart + na elke 2-3 cycli
-> “staging”, “bilan”
vb tumormerkers
CR =
Complete response
PR =
Partial response
NC/SD =
No change/stable disease
PD =
Progressive disease
NE =
Non evaluable
NED =
No evidence of disease (na resectie van een tumor)
ORR =
Objective response rate
CBR =
Clinical benefit rate
berekening ORR
ORR = PR+CR [%]
berekening CBR
CBR = SD+PR+CR [%]
Beoordeling van respons in studieverband ahv?
RECIST
WHO criteria
(inhoud: zie cursus)
RECIST: max 5 letsels
want je moet de letsels apart meten, dus niet zo praktisch als je met veel metastasen zit
waterfall plot
rapportering van responses (in studieverband)
swimmer plot
rapportering van respons en behandelingsduur (in studieverband)
Time-to-event eindpunten ter evaluatie van de efficiëntie van een behandeling (in studieverband)
PFS: Progressie-vrije overleving
OS: Overall survival
PFS
interval tss startdatum beh & datum waarop progressie werd vastgesteld
OS
interval tss startdatum beh & datum van overlijden
ziekte-specifieke vs niet-ziekte-specifiek
Kaplan-Meier
Rapportering van time-to-event eindpunten (in studieverband)
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC AE)
boek waarin alle klachten & bijwerkingen dat mensen ku rapporteren in categorieën (graad 1-5) zijn ingedeeld
-> evaluatie van nevenwerkingen
graad 5 CTC AE
dood
EORTC QLQ C30
vragenlijst omtrent levenskwaliteit
vnl in studieverband
Behandeling van vaste tumoren en lymfomen :
Cyclus (of kuur)
- 3-4w
- 2-8 cycli
Behandeling van leukemie en sommige lymfomen:
– Inductietherapie (1e chemo)
– Consolidatie (met niet cross-resistente geneesmiddelen)
– Onderhoudsbehandeling (beperkt aantal indicaties, meestal PO)
soms pseudoprogressie bij …
doelgerichte behandelingen
of immunotherapie
Zo goed als alle gevorderde, inoperabele vaste tumoren en alle lymfomen of leukemieën behandelen we met …
chemotherapie
hormoonbeh via
GM
bestraling
HK
typische indicaties hormoonbeh
borstCa
prostaatCa
sommige sarcomen
varianten hormoonbeh
additief
ablatief
antagonistisch
doelgerichte beh voordeel
minder schadelijk voor normale cellen
doelgerichte beh gebruik
Vooral gebruikt in palliatieve situaties (vnl ziekte-stabiliserend effect)
Doelgerichte behandeling: typische indicaties
Bepaalde vormen van leukemie (TKI)
Geselecteerde vaste tumoren in bepaalde ziektestadia (TKI, mAs)
=> pt moet actionable target hebben!
3 belangrijkste groepen immuuntherapie
Cytokine-gebaseerd
Antilichaam-gebaseerd
=> checkpoint modulatoren (activatie T-cellen)
Cel-gebaseerd
=> manipulatie van immuuncellen vd pt (vb CAR-T cellen)
combinatie van systemische therapie met lokale behandelingen
= multimodale therapie
toenemend aantal maligniteiten: verklaring?
vnl door de veroudering/vergrijzing
ioniserende straling
gamma
X straling
geabsorbeelde dosis D
D = E / m
eenheid: Gray (Gy)
ioniserende straling en DNA schade
directe schade
indirect: radicaalvorming (wnr eerst watermolecule geraakt) ~ 2/3 vd DNA schade
processen na radiatie (tijdschaal)
snel: fysische en chemische fase
langer: biologische fase (min - jaren)
werkflow radiotherapie
plan overlopen
simulatie ih ZH
behandeling
conventioneel fractionatie schema (curatief)
1,8-2,2 Gy / fractie
5 fracties / week
5-7 weken OTT
types radiotherapie
extern
brachy
technologische evolutie RT
mede dankzij evolutie in diagnostische beeldvorming
2D RT
3D CRT
IMRT (intensiteit gemoduleerd)
IGRT (image guided)
stralingsopp
GTV (gross tumor volume)
CTV (clinical target volume)
PTV (planning target volume, zo klein mogelijk)
protontherapie: wat?
protonen (p+) ipv fotonen (pakketje EM straling)
protontherapie: voordeel?
Bragg-piek (pas op de plaats van de tumor maximale E afgeven)
(SOBP in praktijk -> gezonde weefsels achter tumor krijgen geen dosis)
( fotonen: exponentieel verloop: E neemt af ifv diepte)
vb radiosens cellen
huid, mucose
dosisgevoelige tumor kan vaak lagere dosis krijgen
vb radioresistente cellen
spiercellen
op curve met dosis ifv SF: schouder prominenter aanw
double strand break repair
homologe recombinatie
niet-homologe end joining (iets meer error prone)
DNA schade herstel heeft tijd nodig
tumorcellen vaak minder goed in staat om DNA schade te herstellen dan nle weefsels
-> fractionatie
hoge LET
zelfde aantal ionisaties op kortere afstand van elkaar (hogere kans lethaal effect want complexer om te herstellen)
RT: fractie grootte is belangrijk voor …
laattijdige bestralingsschade
beter op zelfde tijd vaker bestralen met lagere dosis: 5 x 2 Gy ipv 3 x 3,3 Gy bijvoorbeeld
cellen die de capaciteit van proliferatie behouden hebben na bestraling, w aangezet tot versnelde deling
klopt: dus voor sneldelend weefsel best te totale duur van therapie inkorten -> minder tijd voor repopulatie (effectievere beh)
verklaring voor radioresistente S-fase
tijdens S-fase is er een homologe DNA streng aanwezig voor herstel van DSB
verklaring voor radiosensitieve M-fase
cel is kwetsbaarder -> foute verdeling van chromosomen (chromosomen missen tgv breuken in DNA) -> dochtercel overleeft niet
redistributie
synchronisatie van cellen omdat na bestraling van celpopulatie vnl de cellen in S-fase zu overleven
reoxygenatie bij radicaalvorming
zuurstof fixeert de DNA schade (bindt met de vrije radicalen) -> minder makkelijk herstel
DUS O2 = een radiosensitizer
OER
oxygen enhancement ratio:
nodige dosis zonder O2/ nodige dosis met O2
(tss 2,5 en 3 voor lage LET straling)
tumor vacularisatie
+ impact op RT
chaotische, vaak van minder goede kwaliteit
-> verder van BV minder O2 en glucose -> hogere resistentie voor radio en chemo
! belang fractionatie -> na dood van goed geoxygeneerde zone zal de niet goed-geoxigeneerde zone beter geoxygeneerd w
hyperfractionatie
OTT (overall treatment time) is hetzelfde, maar meer fracties (met lagere fractiedosis)
bv 2 per dag
(spares late responding tissues)
hypofractionatie
verlaagd aantal fracties met hogere dosis dan 2Gy
geen therapeutisch voordeel
accelerated fractionation
shorter OTT
dosis 1,8-2Gy
> 10 Gy per week
(overcomes accelerated tumor repopulation)
hoge EGFR expressie: betere reactie van accelerated radiotherapie dan tumoren met lage EGFR
klopt
ingrijpen op EGFR signalering door target drugs
vb erbitux, cetuximab
bindt R -> ligand kan niet binden -> inhibeert postradiatie DNA schade herstel
(betere overleving dan RT alleen bij bv HNSCC)
(geen voordeel wnr gecombineerd met radiochemo)
of toch niet?? meer in G1 arrest?
anti-angiogenese (VEGF)
- bevacizumab
kan groei en metastasering vertragen
door NORMALISATIE vasculutuur
(window of normal oxygenation)
Retinoblastoma
sporadisch: 1 oog
familiaal: vaak beide ogen / multifocaal + jongere leeftijd
Li Fraumeni syndroom
germline mutaties in TP53
opm: ~ 50% of LFS-geassocieerde kankers treden op voor leeftijd van 30j
opm: Vaak multipele primaire tumoren
Tumor-suppressorgenen: Knudson’s two-hit hypothesis
igv familiale kanker:
één mutatie minder om te accumuleren dan in sporadische kanker
Cumulatief lifetime risico voor borstkanker in vrouwen:
13%
Cumulatief lifetime risico voor ovariumkanker in vrouwen:
1,5%
familiaal = monogenetisch
FOUT!
familiaal kan ook multifactorieel z: Genen met lagere penetrantie en interactie met omgeving
Genetische analyse HBOC: welke genen screenen?
BRCA1 (chr 17)
BRCA2 (chr 13)
= Tumor-suppressor-genen
= hoog risico
CHEK2 (BK, geenverhoogd risico eierstokkanker)
= matig risico
….
=> 12 genen testen
(BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, TP53, ATM, BRIP1, RAD51C, RAD51D, MLH1, MSH2, MSH6)
Penetrantie is leeftijdsafhankelijk!
jep
BRCA1 h hoger risico op ovariumCa dan BRCA2
klopt
Uitdagingen van genpaneltesting
genen met onvoldoende geïdentificeerd effect, onvolledige penetrantie
Identificatie van risico voor andere kankers
Variants of uncertain significance (VUS)
Mechanisme BRCA mutaties
afwezige homologe recombinatie gemedieerde herstelling van DNA breuken
( NHEJ: veel fouten)
Genetische analyse HBOC: ook therapeutische implicaties
-> voorbeeld
PARP inhibition: new therapeutic strategy for BRCA deficient cells
Predictieve genetische testing HBOC: bij wie?
kan bij alle niet-aangetaste verwanten (M én V; >18j) in familie met GEKENDE HBOC mutatie
Geen familiale mutatie geïdentificeerd
Nochtans is er “familiaal voorkomen”:
- Geen mogelijkheid van predictieve testing
- Empirische risico berekening obv stamboom mbv computermodellen (bvb IBIS) of Claus tabellen
- Opvolging gebaseerd op statistisch risico
Autosomaal dominante/recessieve genetische predispositie (<5%) bij CRC
Non-polyposis: bv Lynch syndroom (HNPCC)
Adenomateuze polyposis: bv FAP, MAP
Andere polyposis types
Lynch syndroom:
germline mutatie in mismatch repair gen (IHC -> niet aankleuren)
MSI
Lynch-like syndroom:
revised Bethesda criteria voldaan
MSI
maar geen germline MMR
Familiale colorectale kanker:
revised Bethesda criteria voldaan
geen MSI
Of familiale clustering van CRC zonder evidentie van MSI of polyposis
meest voorkomende gemuteerde genen bij HNPCC
MLH1
MSH2
…
(opm: risico niet hetzelfde voor alle genen)
Coloscopie 1-2x/j vanaf 20-25j
behoort tot klinische opvolging van Lynch
FAP
APC gen mutatie
AD
Zeer veel poliepen; >90% ontwikkelt CRC
Predictieve genetische testing vanaf 10-12 jaar
MAP
AR!!! (MUTYH)
CRC gem 45-50 j
AD
mutatie FLCN gen
huid: fibrofolliculomen (vanaf 20j)
long: cysten (risico pneumothorax)
risico nierkanker 15% (! opvolging nieren)
Birt-Hogg Dubé syndrome (zz)
AD
inactiverende mutatie NF1
50% overgeërfd, 50% de novo
variabele presentatie
- neurofibromen
- axillair/inguinaal freckling
- iris hamartoma
- cafe-au-lait vlekken
- tumoren
- optic pathway glioma
- leerproblemen
- CV risico
- feochromocytoma
Neurofibromatose type 1 (NF1) (zz)
Neurofibromin
= RAS-GAP protein
gevolg mutatie NF1
constitutionally active RAS-GTP
+
hyperactivation of the
RAS-MAPK pathway (celgroei)
AD
mutaties in TSC1 of TSC2
startend in kindertijd
Rhabdomyoma hart huid: Faciale angiofibroma, confetti-like lesions, ... hersenmanifestaties nier: cysten, RCC, ... Longen: lymphangiomyomatosis
Tubereuze sclerose complex (TSC) (zz)
behandeling TSC
mTOR inhibitors
AD
mutaties PTEN
faciale trichilemmomata
acrale keratosis (palmoplantair)
papillomateuze papillen
mucosale letsels
tumor risico’s (nier, colon, BK, non-medullair schildklierCa, …)
- Associatie met verstandelijke beperking / autisme
- Macrocefalie
PTEN hamartoma syndroom (Cowden) (zz)
AD
hyperplasie of tumoren in endocriene weefsels
Multipele Endocrine Neoplasia (MEN) (zz)
MEN 1 (tumor supressor gen)
- Bijschildkliertumoren
- Neuro-endocrine tumoren pancreas
- Hypofyse adenomas
MEN 2 (pro-oncogen RET)
- Medullaire schildklierkanker
- Pheochromocytoma
- hyperparathyroïdie
AD
VHL mutaties
Predispositie voor benigne en maligne tumoren
- Hemangioblastoma retina, cerebellum, beenmerg
- Niercelcarcinoom
- Pheochromocytoma
- Pancreas tumoren
Von Hippel Lindau disease (VHL) (zz)
