Objectif 3.4 Flashcards
Variétés d’Hb Humaines normales
Structure de l’hémoglobine
Est le principal constituant du g.r.
Donne sa couleur au sang
Est une protéine conjuguée
L’hémoglobine est faite où?
Dans les érythroblaste pendant leur maturation
L’hémoglobine est composée de quoi?
Globine : fraction protéique
Héme: groupement prosthétique (molécule organique
non protéique
L’hème est composée de quoi?
Protoporphyrine et le Fer
Structure de l’hème
L’hème est la partie de l’hémoglobine qui demeure semblable dans les différentes hémoglobines humaines, qu’elles soient normales ou non.
Chaque molécule d’hème est capable de lier une molécule d’oxygène de façon réversible.
C’est l’hème qui donne la couleur rouge à l’hémoglobine, donc au sang.
Structure de la globine
La globine est constituée de 2 paires de chaines polypeptidiques.
Les types de chaines qui sont rencontrés dans les hémoglobines humaines sont :
alpha
delta
bêta
epsilon
gamma
zêta
Ces chaines n’ont donc pas toutes la même séquence d’acide aminé.
La chaine alpha est faite de?
141 acides aminés.
Les autres en ont 146.
Ces acides aminés sont unis par des liaisons peptidiques.
Une liaison peptidique est ?
Un groupement amine (-NH2) d’un AA qui se combine au groupement carboxyle (-COOH) d’un autre AA.
Les AA qui composent les chaines de la globine sont désignés par 3 lettres. Exemple ?
leucine=leu
valine=val
arginine=arg
Ces AA sont classés en 2 catégories :
AA non chargés
AA chargés
L’hémoglobine normale contient 2 paires de chaines polypeptidiques.
Chacune de ces chaines est combinée à une molécule d’hème.
Dans l’hgb A1 (ou A), une paire est appelée?
Alpha (α) et l’autre paire est appelée Bêta (β).
La structure est donc : α2β2.
Conformation tridimensionnelle de la globine
Structure primaire
Structure secondaire
Structure tertiaire
Structure quaternaire
Structure primaire ?
La séquence d’AA qui sont réunis par des liaisons peptidiques.
Structure secondaire ?
Une structure hélicoïdale stabilisée par des liaisons hydrogène.
C’est la chaine polypeptidique qui s’enroule sur elle-même.
Elle est faite de 8 segments hélicoïdaux rattachés par des petits segments non hélicoïdaux.
Chaque segment est identifié par une lettre, de A à H
Structure tertiaire ?
Les 8 segments sont repliés et forment une molécule tridimensionnelle de forme sphéroïde stabilisée par des forces hydrophobes (Van der Waals).
Entre l’hélice E et F est insérée une molécule d’hème.
La structure tertiaire est pareille pour toutes les chaines polypeptidiques normales de l’hgb.
Structure quaternaire ?
La combinaison des 4 chaines polypeptidiques s’ajuste pour former une molécule globulaire symétrique.
Cette structure est aussi pareille pour toutes les chaines polypeptidiques normales de la globine.
Liaisons hème-globine sont faites de 2 façons:
Liaisons entre la globine et l’hème par liaisons propioniques de chacun.
Le fer de l’hème a 6 liaisons :
Le fer de l’hème a 6 liaisons :
4 vont participer à la structure de l’hème
1 valence libre fixe le fer directement à la globine par l’histidine proximale
1 valence libre forme une liaison à la globine par l’histidine distale, mais au travers d’un intermédiaire qui est une molécule d’oxygène.
Rapport entre les 4 sous unités
Une molécule d’hgb avec ses 4 chaines, 2 α et 2β
Il y a différentes liaisons qui réunissent ces chaines.
Entre α1β1 et α2β2, les liaisons sont fortes et stables (contact de 34 AA).
Entre α1β2 et α2β1, les liaisons sont plus lâches (contact de 19 AA).
Dans la cavité centrale de cette molécule d’hgb désoxygénée, il y a une molécule de 2-3 DPG.
La 2-3-DPG est fixée aux chaines β.
Sa présence favorise la libération de l’oxygène dans les tissus.
Quand la molécule d’hgb est oxygénée, le 2-3-DPG est rejeté et les liaisons α1β2 et α2β1 se resserrent. Cette forme d’hgb a plus d’affinité pour l’O2.
La 2-3-DPG en forte concentration dans le g.r. provient d’où ?
Le cycle Rapoport - Luebering
Le 2-3-DPG est important pour la distribution de l’O2 aux tissus.
Biosynthèse de l’hème
85% est synthétisé dans les érythroblastes et rétics de la moelle osseuse.
15% est synthétisé surtout au foie.
Mitochondries:
Sont importants dans la biosynthèse de l’hème.
Plusieurs étapes de la biosynthèse se font dans les mitochondries, on y trouve les premières étapes ainsi que les dernières.
Les étapes intermédiaires se font en dehors des mitochondries, dans la partie soluble du cytoplasme (cytosol).
Au fur et à mesure que la cellule mature, les mitochondries se dégradent, c’est pour cette raison que les g.r. adultes ne participent pas à la synthèse de l’hème.
Étapes de la biosynthèse de l’hème?
- Synthèse de l’AAL (acide δ-amino-lévulinique) :
Glycocolle (glycine) + Succinyl Co A catalysés par l’enzyme mitochondriale, AAL synthétase.Produit AAL.
- Synthèse du porphobilinogène :
Condensation de deux molécules d’AAL et formation d’un composé pyrrolique, le porphobilinogène, sous l’action de l’AAL déshydrase.
- Synthèse de l’uroporphyrinogène :
Synthèse de quatre noyaux de porphobilinogène avec perte de l’amine et formation de l’uroporphyrinogène III, précurseur de l’hème.
- Synthèse du coproporphyrinogène :
L’uroporphyrinigène III subit des décarboxylations qui transforment les quatre résidus acétiques en radicaux méthyles, ce qui donne le coproporphyrinogène III.
- Synthèse de protoporphyrinogène :
Le coproporphyrinogène III subit une décarboxylation, suivie d’une oxydation, ce qui aboutit à la formation de protoporphyrinogène.
Celui-ci s’oxyde en protoporphyrine.
- Synthèse de l’hème :
La protoporphyrine incorpore le fer à l’état ferreux (Fe++) grâce à l’enzyme mitochondriale ; l’hème synthétase ou ferrochélatase.
- Formation de l’hémoglobine :
Quatre molécules d’hème se lient aux chaines polypeptidiques de la globine pour créer la molécule d’hémoglobine.
La synthèse de l’hème et la synthèse de la globine sont parfaitement synchronisées.
Malheureusement pas la même chose pour le fer, quand la production de globine diminue, le fer s’accumule dans les cellules sous forme de ferritine.
Biosynthèse de la globine
La structure et la synthèse sont contrôlées génétiquement.
Le chromosome 16 est responsable des chaines alpha et zêta.
Le chromosome 11 est responsable des chaines bêta, delta, gamma et epsilon.
Elle dépend de l’ARN
Elle se situe dans les ribosomes
Hémoglobines anormales
Ce sont les hémoglobines qui ont des modifications de structure d’une chaine de la globine.
Le plus souvent due à une mutation de gène qui va causer une substitution d’un acide aminé pour un autre.
Les substitutions sont surtout sur les chaines α et β.
Deux sortes d’affections causées par des anomalies de l’hémoglobine :
Anomalies de structure des chaines de la globine.
Anomalies de synthèse des chaines de la globine, où une des chaines est insuffisante et l’autre augmente pour compenser.
C’est qu’ils vont précipité et créer des corps de Heinz
Nomenclature
Les nouvelles hémoglobines découvertes sont désignées par :
le groupe de mobilité à l’électrophorèse, pH alcalin.
nom de l’hôpital, ville ou pays où elle a été découverte.
ex. : Hgb D Los Angeles
Hgb J Baltimore
Nomenclature
Elles sont seulement identifiées quand :
on connait la substitution de l’acide aminé,
une délétion ou fusion des gènes est précisée
Hgb S
HbS A2B2 - 6GLU - VAL
20 à 40 % des personnes en Afrique tropicale ont cette hgb.
8 % des noirs américains sont porteurs.
Elle est présente dans la drépanocytose, qui est aussi appelée anémie à hématies falciforme.
L’anomalie est dans la composition en acide aminé de la globine, de la chaine β. Dans l’hgb S, une molécule d’acide glutamique (Glu) est remplacée par une molécule de valine en position 6. L’hgb S a tendance à se polymériser lorsque désoxygénée, ce qui va rendre le globule rouge falciforme.
Pour mettre en évidence les hématies falciformes, on ajoute du sang à un agent réducteur (métabisulfite de Na) et on empêche le contact avec l’O2. Les hématies qui contiennent de l’hgbS vont devenir falciformes.
Hémoglobine C
HbC A2B2 - 6GLU - LYS
Chez 17 à 28% des Africains de l’ouest.
2 à 3% des noirs américains.
L’anomalie de structure est à la même place de la chaine β que l’hgb S. En position 6, l’acide glutamique est remplacé par la lysine.
Dans cette hgb, il y a formation de cristaux lorsque la cellule est déshydratée.
Les cellules ont tendance à perdre de l’eau en vieillissant alors les cellules âgées vont plus être touchées.
Chez les personnes homozygotes (donc CC), 2% des gr. auront des cristaux.
Les cristaux sont plus nombreux après splénectomie.
Hémoglobine D
Plusieurs structure variantes
Ce sont toutes les hgb qui ont la même mobilité que l’hgb S à l’électrophorèse à pH alcalin mais qui ne provoquent pas la formation d’hématies falciformes.
L’anomalie de structure est une substitution d’a.a.
sur α ou β.
Hémoglobine E
HbE = A2B2 - 26GLU - LYS
La plus fréquente des hgb anormales après l’hgb S.
Rarement homozygote
L’anomalie de structure est sur la chaine β de la globine où l’acide glutamique est remplacé par la lysine en position 26.
Hémoglobine instables
Sont labiles à cause d’une anomalie de leur structure primaire.
Ces hgb précipitent dans les gr. et forment des inclusions qui ressemblent à des corps de Heinz et qui sont ensuite sélectivement séquestrés dans la rate (pitting).
Hémoglobine M
Forment la méthémoglobine.
Pigments anormaux
Sont: carboxyhémoglobine, sulfhémoglobine et la méthémoglobine.
Sont incapables de fixer l’O2.
Pour cette raison, quand ils sont présents en grande quantité, ils produisent une hypoxie tissulaire.
La cyanose (couleur bleue de la peau et des muqueuses) dépend de la concentration de ces pigment ou de la présence d’une quantité exagérée d’hb désoxygéné.
……Pigments anormaux
- Carboxyhémoglobine HbCO
Combinaison de l’hgb et monoxyde de carbone.
Pas capable de transporter l’O2.
L’hgb a 200 fois plus d’affinité pour le carbone que pour l’O2.
Taux normal est de 0.5% (jusqu’à 5% chez les fumeurs)
50 à 70% provoque l’asphyxie.
Plus importante caractéristique : rouge cérise et des
muqueuse
Traitement :
Éliminer la source
Administrer de l’O2 pour convertir la carboxyhémoglobine (HbCO) en oxyhémoglobine (HbO2)
……Pigments anormaux
- Sulfhémoglobine
Un dérivé de l’hémoglobine.
Incapable de transporter l’O2.
Résulte de la combinaison d’hgb avec hydrogène sulfuré.
Ne peut pas être retransformé en hgb normale et fonctionnelle. Donc une fois présente, elle va rester dans le gr. Pour la durée de sa vie.
Peut apparaître après la prise de médicaments.
Traitement :
peut seulement arrêter de prendre le médicament
……Pigments anormaux
- Méthémoglobine
Si le fer ferreux (Fe++, fonctionnel) de l’hème de l’hgb est transformé en fer ferrique (Fe+++, non fonctionnel) elle devient la méthémoglobine.
Cette transformation change la coloration de l’hgb et devient acajou. Cliniquement, c’est la cyanose (Hgb M).
Normalement < 1% de l’hgb totale.
Cette méthémoglobine est réduite par un système enzymatique de protection « méthémoglobine réductase NADH ». Il assure 95 % de la réduction.
Lorsqu’il y en a trop pour faire toute la réduction, il y a méthémoglobinémie importante (dans le sang), causée par :
Déficit génétique du système réducteur.
Anomalie moléculaire de la structure de l’hb M.
Action de substances oxydantes (méthémoglobinémie acquise).
…….Pigments anormaux
Ces méthémoglobinémies acquises sont les plus fréquentes et sont causés par des composés chimiques ou agents thérapeutiques (engrais, inhalant de nitrite volatil: poppers).
Traitement :
Enlever l’agent toxique
Si plus sévère, injection par voie intraveineuse du bleu de méthylène, réduit la méthémoglobine (ferrique) en hémoglobine (ferreux).
Ne transporte pas bien l’O2.
Quand présent, augmente l’affinité de l’hgb pour oxygène, ce qui cause une mauvaise libération de l’O2 dans les tissus, ce qui donne l’hypoxie tissulaire.
