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PHA 1015 - Technologie pharmaceutique > Normes de fabrication > Flashcards

Normes de fabrication Flashcards

1
Q

Par quels processus est encadré la “qualité” pharmaceutique (3 niveaux) ?

A
  • Système de management de la qualité (règlements et législation en place)
  • Assurance qualité (spécifique à un produit lors de sa production)
  • Contrôle de qualité (implémentation du contrôle et description des tests)
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2
Q

Afin de s’assurer que le médicament puisse interagir avec sa cible pharmacologique, il doit être __________.

A

En solution (être dissous)

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3
Q

Lorsque les interactions drogue-solvant sont favorables, la dissolution est ________ et la solubilité est ___________.

A

Dissolution favorisée
Solubilité élevée

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4
Q

Lorsque les interactions drogue-drogue sont favorables, est-ce que la dissolution dans le solvant est lente ou rapide?

A

Dissolution lente

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5
Q

La vitesse de dissolution dépend de quels facteurs?

A
  • La drogue
  • Le solvant
  • La taille de la particule de drogue
  • L’épaisseur de la couche de diffusion
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6
Q

Par quelle équation est décrit le phénomène de dissolution à partir d’une particule sphérique?

A

Noyes-Whitney (1897)

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7
Q

Décrire les composantes de l’équation de Noyes-Whitney :

dm/dt = DA (Cs - C) / h

A
  • D : coefficient de diffusion (constante; vitesse à laquelle les molécules bougent)
  • A : surface de la particule (l’aire de contact du solide avec le milieu dispersant; plus le contact est élevé, plus la dissolution est rapide)
  • Cs : concentration à saturation
    (constante, concentration à saturation, solubilité, quantité maximale de matière qu’on peut dissoudre dans un solvant)
    C : concentration dans le milieu
    h : épaisseur de la couche de diffusion
    dm/dt : Vitesse de dissolution
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8
Q

Quels facteurs font varier l’aire de contact A dans l’équation de Noyes-Whitney?

A
  • Taille des particules
  • Dispersibilité des particules
  • Porosité
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9
Q

Quels facteurs font varier la solubilité (Cs) dans l’équation de Noyes-Whitney?

A
  • Température
  • Forme cristalline du solide
  • Nature du milieu de dissolution (pH, concentration sels)
  • Présence d’autres agents
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10
Q

Quels facteurs font varier la concentration (C) dans l’équation de Noyes-Whitney?

A
  • Volume du liquide de dissolution
  • Échantillonnage du liquide de dissolution
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11
Q

Quels facteurs font varier le coefficient de diffusion (D) dans l’équation de Noyes-Whitney?

A
  • Température
  • Viscosité du milieu
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12
Q

De quels facteurs dépend la couche de diffusion (h) dans l’équation de Noyes-Whitney?

A
  • Vitesse d’agitation
  • Position de l’agitateur
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13
Q

La vitesse de dissolution est influencée par plusieurs paramètres physicochimiques et biologiques. Ces derniers dépendent de quoi?

A
  • Physicochimiques : dépendent du médicament
  • Biologiques : dépendent du patient (généralement similaires)
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14
Q

Nommez les normes auxquelles doivent répondre les tests de qualités des médicaments.

A
  • Les critères de qualité doivent être objectifs
  • Ne doit pas dépendre du juge
  • Évaluée en l’absence de comparatifs
  • Dichotomique (conforme vs. non-conforme)
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15
Q

Si un lot de médicaments est homogène, qu’est ce qui peut nous informer de sa qualité?

A

Des tests destructifs

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16
Q

Que définissent les normes des médicaments?

A

Les critères auxquels les médicaments doivent répondre

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17
Q

Il est interdit de vendre une substance dont le nom figure dans la Loi (Annexe B) ou le Règlement sur les aliments et drogues si elle ne respecte pas la norme. Vrai ou faux?

A

Vrai

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18
Q

À quoi se réfère l’Annexe B de la Loi sur les aliments et drogues?

A

Aux monographies disponibles dans 8 publications.

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19
Q

Lorsqu’aucune norme dans l’Annexe B ne fait référence au médicament découvert, le médicament doit respecter la ‘‘norme reconnue’’ qui a été soumise à Santé Canada. Vrai ou faux?

A

Vrai

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20
Q

Nommez les 3 normes concernant le principe actif.

A
  • L’identification de la molécule
  • Les méthodes analytiques
  • Le degré de pureté
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21
Q

Nommez les 4 normes concernant la forme pharmaceutique.

A
  • La teneur
  • Les méthodes analytiques
  • Les tests de performance nécessaires
  • Le degré de pureté
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22
Q

Une fois qu’une norme sur un médicament est établie, celle-ci ne sera plus modifiée. Vrai ou faux?

A

Faux. Les normes ne sont pas des absolues immuables et évoluent dans le temps. Exemple : Valsartan

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23
Q

Quel événement a causé un rappel de plusieurs lots de valsartan en juillet 2018?

A

Le valsartan a été contaminé au NDMA. Des tests indépendants ont été effectués et ont trouvé un composé qui vient du processus de fabrication. C’est le changement d’une des étapes, le catalyseur, qui a été effectué afin de limiter l’atteinte environnementale et le rendement.
C’est une molécule cancérigène.

24
Q

Selon les normes sur la forme pharmaceutique, la teneur d’un médicament est limitée entre ________ de la teneur indiquée.

A

90-110%

Ex. Comprimés de 10 mg sont conformes si la teneur est entre 9 et 11 mg

25
Q

La solubilité des médicaments est-elle une constante?

A

Oui, pour une température et un solvant (milieu) donnés

26
Q

La solubilité de certaines substances dans l’eau est favorisée par quels facteurs?

A
  • la capacité à former des ponts H avec l’eau
  • la présence de charges permettant les interactions ioniques
27
Q

Donner les définitions des acides et des bases de Bronsted-Lowry.

A
  • Acides = molécules qui cèdent un proton à un accepteur (i.e., à une base)
  • Bases = molécules qui acceptent un proton d’un donneur
    (i.e., d’un acide)
  • Une molécule d’eau peut jouer le rôle d’acide (donner un proton) ou
    de base (accepter un proton)
28
Q

Quelles sont les définitions d’une base et d’un acide fort?

A
  • Une base forte = une base dont la réaction d’hydrolyse est complète (accepte tous les H+)
  • Un acide fort = un acide dont la réaction d’hydrolyse est complète (donne tous les H+)
29
Q

Les acides faibles sont des acides qui ne donnent leur proton que lorsqu’il y en a ___ dans la solution.

Les bases faibles sont des bases qui n’acceptent les protons que lorsqu’il y en a ___ dans la solution.

A

Peu

Beaucoup

30
Q

Un acide faible qui donne un proton devient ___________.

Une base faible qui accepte un proton devient ____________.

A

Une base conjuguée (acide déprotonné = acide sans proton)

Un acide conjugué (base protonné = base avec proton)

31
Q

Concernant les sels des acides et des bases :
Dans leur état non-naturel (acide sans proton, base avec proton), les molécules sont ________.
Sous forme solide, les molécules _______ nécessitent un _______.

A

Ionisées

Ionisées

Contre-ion

32
Q

Que représente le sel d’un principe actif?

A

Sel d’un principe actif =

anion (molécule ionisée ex. base conjuguée) + cation (contre-ion)
OU
cation (molécule ionisée ex. acide conjuguée) + anion (contre-ion)

33
Q

Dans le cas du naproxène sodique (sel de principe actif), pourquoi la masse molaire des comprimés de naproxène (acide) est différente de celle des comprimés de naproxène sodique?

A

Car un ion a été changé : le proton (H+) du naproxène a été remplacé par un contre-ion (Na+) ce qui affecte la masse molaire

34
Q

Dans une forme pharmaceutique, quel est l’avantage de l’utilisation du sel d’une drogue?

A

Le sel (molécule ionisée et contre-ion) peut favoriser sa dissolution grâce à la présence de charges.

35
Q

Comme la quantité de molécule active (masse molaire) donnera l’effet pharmacologique,
pour une teneur donnée (en gramme), la nature du sel influencera _______.

A

L’efficacité

Ex. 37,5 mg de venlafaxine (base) vs 37,5 mg de chlorydrate de venlafaxine (sel) ne donnent pas la même masse molaire

36
Q

Concernant la nomenclature des sels de principe actif :

Si la teneur est exprimée sous forme de sel, le nom du sel doit …

Si la teneur est donnée sous forme de base libre, la nature du sel doit …

A

Être utilisé comme non usuel

Apparaitre entre parenthèses

37
Q

Pourquoi la stabilité chimique d’un médicament est un paramètre important?

A

Permet d’assurer l’efficacité et l’innocuité jusqu’à la date d’expiration

38
Q

Donnez la définition de l’hydrolyse. S’agit-il d’une réaction réversible?

A
  • L’hydrolyse est la dégradation d’une molécule par réaction avec l’eau. L’eau peut être présente dans le médicament (ex. solution), dans
    l’environnement (ex. air), ou lors de la dissolution.
  • Réaction irréversible
39
Q

Que se produit-il lorsqu’un médicament n’est plus stable et qu’il se dégrade?

A

Formation d’un produit de dégradation

40
Q

Lors de la dégradation d’un principe actif, sa concentration diminue.
Quelle solution peut être employée par les compagnies pharmaceutiques afin de conserver une teneur suffisante dans un médicament et rester dans l’intervalle de conformité plus longtemps?

A

Mettre plus de principe actif au départ (ex. 110%). Cette solution n’est valide que si le produit de dégradation n’est pas toxique.

41
Q

Décrire la réaction d’oxydation au niveau des liaisons chimiques de la molécule. S’agit-il d’une réaction réversible? Qu’est-ce qui accélère cette réaction?

A
  • Augmentation du nombre de liaison C-O ou diminution du nombre de
    liaison C-H (perte d’électrons)
  • Réaction réversible
  • Lumière, oxygène et métaux lourds
42
Q

Qu’est-ce que l’isomérisation? Quelle est son importance en pharmacologie?

A
  • Conversion d’une molécule en un autre isomère (molécule possédant
    la même formule chimique, mais étant d’une autre conformation)
  • Un isomère peut être beaucoup moins actif pharmacologiquement
    qu’un autre.
43
Q

Donnez la définition de la dimérisation et la polymérisation.

A

Une réaction entre deux (ou plus) molécules similaires qui forme un
lien covalent entre elles.

44
Q

Une même molécule peut avoir plusieurs modes de dégradation. Vrai ou faux?

A

Vrai

45
Q

Nommez des modes de dégradation qui peuvent affecter les médicaments.

A

Hydrolyse
Oxydation
Isomérisation
Dimérisation et polymérisation

46
Q

Énumérer 5 conditions environnementales qui peuvent accélérer la dégradation d’un médicament.

A
  • Température : En général, plus la température est élevée, plus la
    réaction est rapide.
  • Solvant : La réaction d’hydrolyse requiert de l’eau, en milieu anhydre,
    l’hydrolyse a lieu moins rapidement.
  • pH: Le pH trop acide ou trop alcalin peut accélérer le processus de dégradation
  • Présence d’oxygène
  • Présence de lumière
47
Q

Qu’est-ce que la photodégradation?

A

Certaines réactions (oxydation ou isomérisation), sont accélérées en
présence de lumière

48
Q

Énumérer quelques instabilités physiques pour différents types de médicaments et leurs effets.

A

Tous liquides :
- adsorption sur le plastique et extraction plastique/plastifiant
- effets : diminution teneur, toxicité apparence
Solutions :
- précipitation
- effets : diminution teneur et homogénéité
Suspensions :
- formation cake/sédiments impossibles à resuspendre
- effets : diminution teneur et homogénéité, apparence
Émulsions :
- crémage, diminution de la viscosité
- effets : apparence et diminution homogénéité
Onguents et formes solides :
- séparation, changement de polymorphisme, craquement
- effets : apparence, diminution dissolution et protection

49
Q

Quel est l’objectif principal des tests de stabilité?

A

Prédire le moment où la drogue ne se conformera plus aux standards de qualité.

50
Q

À quoi sert l’étape de préformulation (principe actif seul) lors de l’élaboration des tests de stabilité?

A

Identifier les produits et mécanismes de dégradation

51
Q

Quels sont les 3 tests de stabilité sur la formulation qui servent à prédire ce qui arrivera avec le médicament?

A
  • Tests de stabilité accélérée (stress testing)
  • Cycles de température (pour certains produits)
  • Tests de photostabilité
52
Q

En quoi consiste les tests de stabilité accélérée effectués sur les médicaments?

A

Soumettre le produit à des conditions climatiques extrêmes pour accélérer sa dégradation. ex. lot à 40oC + 75% humidité relative

53
Q

Dans quel contexte la Loi d’Arrhenius est-elle utilisée, que décrit-elle et que permet-elle de prédire?

A
  • Formule utilisée dans les tests de stabilité accélérée pour prédire la stabilité d’un médicament (vitesse à laquelle il va se dégrader)
  • Décrit la variation de vitesse d’une cinétique
    chimique en fonction de la température
  • Permet de prédire la vitesse d’une cinétique chimique à une
    température donnée en extrapolant à partir de résultats obtenus à
    d’autres températures
54
Q

Quelles sont les limitations des études à température élevée comme les tests de stabilité accélérée?

A
  • Réactions qui n’arrivent pas à la température de conservation réelle
  • Réactions de dégradation secondaires
    peuvent survenir
  • Fonte des excipients et principes actifs
  • Certains réactifs peuvent ne pas avoir
    la même solubilité (ex. O2)
55
Q

En quoi consiste les tests de conservation/stabilité à long terme et à quoi servent-ils?

A
  • Elles miment les conditions réelles de conservation (qui elles dépendront de la zone géographique dans
    laquelle les médicaments seront conservés : ex. test effectué à 25oC en Amérique du Nord vs 30oC en Afrique du Sud)
  • Faire de la surveillance des lots distribués
56
Q

Quelles sont les durées demandées par les agences réglementaires pour les tests de stabilité accélérée et les tests à long-terme?

A
  • Test de stabilité accélérée : 6 mois minimum
  • Test de stabilité à long terme : 12 mois minimum selon la zone (minimum de 3 lots différents)
  • Tests intermédiaires de 6 mois si besoin (si des changements significatifs sont détectés lors de la dégradation accélérée)

PHA 1015 - Technologie pharmaceutique (3 decks)

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