Neurotransmitters 4 + 5 Flashcards
Glutamaat
Belangrijkste excitatoire neurotransmitter = werkpaard van de cel
Aminozuur
Glutamaat-synthese
Transaminatie van alfa-ketoglutaraat
Belangrijke rol van astrocysten bij synthese
GABA-synthese
Glutamaat -> GABA door glutamaat-decarboxylase
GABA
Belangrijkste inhibitorische neurotransmitter
Afbraak tot succinaat
Glutamerge neuronen
- Pyramidale neuronen in laag II, III en V
- Modified pyramidal cells in laag VI
- Neuronen met dendritic spines
Lokale interneuronen
Meestal inhibitorisch
Meestal GABAerg in hersenen
Meestal Glycinerg in ruggenmerg
Glutamaat receptoren
Ionotrope receptoren -> Excitatoir, snel
- AMPA
- Kainate
- NMDA
Metabotrope receptoren -> Excitatoir of inhibitoir, traag
Agonisten zijn glutamaat en aspartaat
Verwijdering van glutamaat
EAAT’s
- Type 1 en 2 op de astrocysten (voornaamste uptake)
- Type 3 post- en presynaptisch
Bepertke presynaptische reuptake
NMDA receptor subunits
NR/GluN 1, 2ABCD en 3AB
AMPA receptor subunits
GluR/A 1, 2, 3 of 4
AMPA-kanalen
Dimers of dimers = tetrameren
Glutamaat bindingsplaats op subunit 1 of 2
Als 1 en 2 aanwezig zijn kan er kalium en natrium door
Als 2 afwezig is kan er kalium, calcium en natrium door
Resultaat van opening is een snel EPSP, van korte duur = snelle communicatie
GluR/A2 deficiëntie
AMPA kanalen gaan altijd permeabel zijn voor calcium wat een rol kan spelen in de exocitotoxiciteit
NMDA kanalen
Tetrameren met 2 keer NR 1 en 2 units uit reeks NR2A-D
-> Grote variabiliteit
Bindingsplaats voor glutamaat op NR2
Altijd calcium permeabel
Bindingsplaatsen op NMDA receptor
- glycosylatie site
- zwavelresidu’s = redox site (blokkade bij aanwezigheid van vrije radicalen)
- glutamaat agonist bindingsplaats
- proton site (kanaal sluit bij te veel protonen)
- glycine site (moet bezet zijn, maar D-serine past ook)
- Polyamine site
- Fosforylatie site
- Magnesium block site (wordt weggeduwd door depolarisatie)
Inhibitoren van NMDA
- PCP = hallucinogene drug
- MK801
- Ketamine (niet-competitief)
- Memantine voor Alzheimer
- Riluzole voor ALS
- Amantadine voor Parkinson
Voorwaarden voor openen van NMDA
- Glutamaat
- D-serine
- Depolarisatie zodat magnesium blok verdwijnt
Glutamaat toxiciteit
= Exocitotoxiciteit
Speelt rol bij vertraagde celdood in de penumbra zone
Behandeling ischemische beroerte
- Lysis van bloedklonter door tPA binnen 4,5 uur
- Thrombectomie binnen 6 uur
-> Time = brain
Overgang naar exocitotxiciteit
Celdood zorgt voor vrijkomst van glutamaat en Kalium
-> Glutamaat zorgt voor opening van NMDA wat zorgt voor calcium influx
-> Kalium zorgt voor depolarisatie van overlevende cellen wat presynaptisch zorgt voor meer glutamaat vrijstelling, wat bij de astrocysten zorgt voor minder glutamaat opname en wat postsynaptisch zorgt voor openen van NMDA kanalen
Al deze effecten zorgen voor een grotere calcium influx wat schadelijk is voor de cel
Gevolgen calcium overload ter hoogte van mitochondriën
Vorming van vrije zuurstofradicalen (ROS)
-> Openen van mPTP
Stimulatie van apoptose
Gevolgen exocitotoxiciteit door hoog calcium gehalte
Activatie arachidonzuur metabolisme -> productie ROS
Activatie xanthine oxidase -> aanmaak ROS
Aanmaak NO door nNOS
-> NO + ROS wordt RNS
Stimuleren allemaal apoptose en necrose
Activatie van proteasen, lipasen en endonucleasen energie gebruiken wat zorgt voor energie depletie en eindigt in parthanatos
Glutamaat-glutamine cyclus
- Glutamaat wordt opgenomen in astrocyt met 3 Na-ionen
- 3 Na-ionen terug naar buiten brengen met behulp van 1 ATP
- Glutamaat omzetten in glutamine in astrocyt (1 ATP nodig)
- In totaal 2 ATP nodig, afkomstig van anaerobe glycolyse van glucose
- Glutamine wordt terug naar neuronen gebracht
- Lactaat wordt verder afgebroken in presynaptisch neuron (veel ATP vrijkomen)
Neurometabole koppeling
Hoe meer glutamaat er wordt vrijgesteld, hoe meer ATP er wordt geproduceerd in de astrocyten en neuronen
Neurovasculaire koppeling
Hoe meer neuronale activiteit, hoe hoger de hersendoorbloeding
-> Ook in spier
= Functionele hyperemie
