Module 7 : Molécules antimicrobiennes : les antibiotiques Flashcards

1
Q

Qu’exhibent les molécules antimicrobiennes qui sont actives?

A

Une toxicité contre le microorganisme visé plutôt que contre l’hôte (caractéristique qui les distingue des désinfectants)

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Q

Sur quoi est basée la toxicité sélective?

A

Sur les différences dans la structure (construction des cellules) et le métabolisme entre les microorganismes et les cellules hôtes (cellules mammifères ou humaines)

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3
Q

Sur quoi agirait l’agent microbien de façon idéale?

A

Sur une cible présente seulement chez le microbe infectieux.

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4
Q

Pourquoi est-il plus facile pour les molécules antibactériennes d’agir sur une cible présente seulement chez le microbe infectieux?

A

Les microorganismes procaryotes (molécule antibactérienne) ont des différences significatives avec les eucaryote (mammifères-hôtes)

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5
Q

Pourquoi est-il plus difficile de contrer un virus?

A

En raison de leur aspect intracellulaire obligatoire et du petit nombre de cibles qu’ils offrent.

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6
Q

Quelles sont les propriétés antimicrobiennes?

A
  • Sélective pour le microbe par rapport à la cellule-hôte
  • Activité biocide (qui tue, dans le cas des antibactériens et antifongiques)
  • Peu sensible à la résistance
  • Spectre d’activité étroit (ne ciblant qu’une espèce de microbe, dans un monde idéal)
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7
Q

Quelles sont les activités pharmacologiques?

A
  • Absence de toxicité pour l’hôte
  • Longue demi-vie dans le sérum
  • Bonne distribution dans les tissus
  • Absence d’interférence avec d’autres médicaments
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8
Q

Que veulent dire les termes : antibiotique, antiviral, antifongique et antiparasitaire dans la réalité clinique?

A
  • Antibiotique : molécule antimicrobienne
  • Antiviral : molécule anti-virus
  • Antifongique : molécule anti-mycète
  • Antiparasitaire : molécule anti-parasite (protozoaire ou helminthe)
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9
Q

Quels sont les 3 groupes d’antibiotiques?

A

Naturels, synthétiques et semi-synthétiques

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10
Q

Qu’est-ce que la toxicité sélective?

A

Habileté d’une substance chimique à inhiber ou à causer la mort d’une bactérie sans nuire à l’organisme hôte.

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11
Q

Quel est le principe de base de l’anitibiothérapie?

A

La toxicité sélective des antibiotiques

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12
Q

Qu’est-ce que le spectre d’activité d’un antibiotique?

A

Il s’agit de l’éventail de bactéries contre lesquelles l’antibiotique en question peut agir.
Peut également décrire les genres/espèces bactériennes contre lesquelles l’antibactérien est actif.

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13
Q

Contre quoi est efficace le spectre large?

A

Contre un grand nombre de bactéries provenant d’une éventail d’espèces bactérienne incluant des bactéries Gram-positives et Gram-négatives.

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14
Q

Contre quoi est efficace le spectre étroit?

A

Contre un nombre restreint d’espèces bactérienne.

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15
Q

Pour quelles raisons les antibiotiques à spectre étroit sont privilégiés?

A
  • Minimisent la mise en mal de la microflore normale de l’hôte
  • Minimisent la sélection de la résistance
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16
Q

Nomme deux types d’activité et que fait l’antibiotique dans ceux-ci?

A
  • Bactéricide : l’antibiotique inhibe la croissance, mais est aussi létal pour la bactérie.
  • Bactériostatique : l’antibiotique inhibe la croissance des bactéries-cibles (lorsqu’il n’y a plus d’antibiotique, les bactéries peuvent reprendre leur cycle de division cellulaire.
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17
Q

Pourquoi est-il impossible de connaître à priori les antibiotiques auxquels une espèce ou une souche bactérienne particulière responsable d’une infection sera systématiquement sensible?

A

À cause du phénomène croissant de la résistance des bactéries aux antibiotiques.

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18
Q

Que faut-il connaître pour choisir le bon antibiotique?

A

L’agent bactérien responsable de l’infection et la sensibilité de celui-ci aux antibiotiques recommandés pour traiter ce type d’infection.

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19
Q

Sur quoi est basée la détermination de la sensibilité des bactéries aux antibiotiques?

A

Sur l’étude de la multiplication bactérienne face à un gradient de concentrations de l’antibiotique effectué soit en bouillon, soit sur gélose.

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20
Q

Que vont permettre de déterminer les manipulations de détermination de la sensibilité des bactéries aux antibiotiques?

A
  • La concentration minimale inhibitrice (CMI)
  • La plus faible concentration d’antibiotique capable d’inhiber la croissance d’une souche bactérienne donnée : la concentration minimale bactéricide (CMB)
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21
Q

À quoi correspond la concentration minimal bactéricide (CMB)?

A

À la plus faible concentration d’antibiotique qui, après 24h d’incubation, détruit 99,9% de la population bactérienne.

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22
Q

Pourquoi est-il primordial d’utiliser un traitement antibiotique exerçant un effet bactéricide puissant pour les infections particulièrement sévères?

A

Pour les septicémies et les endocardites bactérienne, l’utilisation d’un antibiotique ayant un effet bactériostatique n’est pas suffisant. La croissance des bactéries est inhibée, sans les tuer.

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23
Q

Explique la méthode de dilution en bouillon.

A

On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de bouillon de culture, on distribue ensuite dans chaque tube, à l’exception du premier qui servira de témoin, des quantités croissantes de l’antibiotique étudié, réalisant une gamme de concentration (dilution facteur de 2).
Tous les tubes reçoivent ensuite un même inoculum et sont incubés à 37° C pendant 18 heures.
Visuellement, il est possible d’observer un certain nombre de tubes d’apparence trouble, qui montrent une croissance bactérienne. Le premier tube dans lequel il n’y a plus de croissance visible indique la concentration minimale inhibitrice.

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24
Q

Explique la méthode de diffusion en gélose.

A

Cette méthode consiste à déposer à la surface d’une gélose (boîte de Pétri) préalablement ensemencée avec la souche à étudier, des disques de papier pré-imprégnés de concentrations connues d’antibiotiques.

Chaque antibiotique diffuse dans la gélose à partir du disque et y détermine des concentrations inversement proportionnelles à la distance du disque.

Après 24 heures d’incubation à 37° C, les disques sont entourés d’une zone d’inhibition dont le diamètre permet de mesurer le C.M.I. La croissance s’arrête à l’endroit où la concentration d’antibiotique est égale à la C.M.I.

Pour obtenir la C.M.I. à partir du diamètre de la zone d’inhibition, il suffit d’avoir au préalable étalonné le système disque - milieu de culture avec un grand nombre de souches de C.M.I. connues. On mesure le diamètre de la zone d’inhibition obtenue pour chacune de ces souches; les chiffres obtenus permettent de tracer la droite de régression ou courbe de concordance, donnant la correspondance entre les C.M.I. et les diamètres des zones d’inhibition pour les disques et le milieu de culture utilisé.

Pour déterminer la C.M.I. d’une souche, il suffit de mesurer le diamètre de sa zone d’inhibition, puis de reporter ce chiffre sur le graphique; on obtient la C.M.I.

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25
Q

De quoi sont accompagnés les résultats de la C.M.I. et de l’antibiogramme?

A

Chiffre brut de concentration et interprétation en termes de probabilité d’activité.

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26
Q

Quels sont les 3 catégories de souches?

A

Résistante, intermédiaire, sensible

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27
Q

Quand rencontre-t-on souche résistante?

A

Lorsque la concentration d’antibiotique qu’elle peut supporter est plus élevée que la concentration qu’il est possible d’obtenir in vivo (sérum du patient)

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28
Q

Quand rencontre-t-on la souche sensible?

A

Lorsque la C.M.I d’une souche est nettement inférieure aux concentrations sériques obtenues avec un traitement à doses usuelles.

29
Q

Quand rencontre-t-on la souche intermédiaire?

A

Situées entre les deux catégories précédentes, ces souches ne répondent pas à un traitement systémique à dose habituelles mais pourront être atteintes par un traitement administré par voie locale, ou encore si l’infection siège au niveau d’organes où l’antibiotique est physiologiquement concentré (organes d’excrétion)

30
Q

Quels paramètres sont à considérer lors du choix d’un antibiotique?

A
  • L’identité et la sensibilité de la bactérie responsable de l’infection; connaissance du spectre théorique d’activité et résultats de l’antibiogramme
  • Données nécessaires pour la majorité des espèces bactériennes; sensibilité très variable et imprévisible
  • Siège de l’infection et données pharmacocinétiques
31
Q

Nomme les étapes décisives pour le choix d’un antibiotique.

A

1er temps `En fonction des données bactériologiques.
Ensuite, tenir compte des données pharmacocinétiques (traitement efficace seulement si la concentration de l’antibiotique au niveau du foyer infectieux est supérieure à la C.M.I. de la bactérie)
3e : Facteurs conditionnant la pénétration de l’antibiotique (conditions anatomiques du foyer, siège de l’infection, caractéristiques pharmacocinétiques)

32
Q

Nomme les 7 critères permettant d’évaluer l’efficacité d’un antibiotique.

A
  1. La toxicité sélective de l’antibiotique
  2. La sensibilité de la bactérie (agent causal) à l’antibiotique
  3. Le spectre d’activité de l’antibiotique
  4. Les réactions secondaires associées à l’antibiotiques
  5. L’habileté de l’antibiotique à atteindre les tissus infectés
  6. Le métabolisme de l’antibiotique
  7. L’interaction avec d’autres agents chimiothérapeutiques que le patient pourrait prendre
33
Q

Sur quoi agissent les agents antimicrobiens?

A

Sur une structure ou une fonction bactérienne importante qui n’existe pas chez l’hôte ou qui diffère de sa contrepartie chez l’hôte.

34
Q

Quels sont les 5 modes d’action des antibiotiques?

A
  1. Inhibition de la biosynthèse de la paroi cellulaire
  2. Inhibition de la fonction de la membrane cellulaire
  3. Inhibition de la synthèse des protéines
  4. Inhibition de la synthèse des acides nucléiques
  5. Inhibition de voies métaboliques
35
Q

Quelle est la différence entre les paroi des cellules animales et des bactéries?

A

Bactéries : paroi rigide
Animaux : pas rigide

Le peptidoglycane qui compose la paroi est formé d’un entrelacement de N acetylglucosamine et d’acide N-acétyl muramique retenus ensemble par des chaines de peptides latérales.

36
Q

Qu’est-ce qui endommage spécifiquement les cellules bactériennes?

A

L’inhibition de la synthèse de la paroi rigide.

37
Q

Le processus enzymatique de formation du peptidoglycane est la cible de 2 groupes importants d’antibiotiques, lesquels?

A

Les beta-lactamines et les glycopeptides

38
Q

Quels sont les antibiotiques les plus utilisés en clinique?

A

Les beta-lactamines:

  • pénicillines
  • céphalosporines
  • carbapénèmes
  • monobactames
  • inhibiteurs de beta-lactamases
39
Q

Quelle est la strucuture chimique des beta-lactamines?

A

Noyau (anneau) beta-lactame

40
Q

Quelle est la structure des polymyxines?

A

Polypeptides cycliques;

41
Q

Quel est le mécanisme d’action de la polymyxine?

A

Destruction des complexes protéines-phospholipides;
les groupes aminées libres, les polymyxines agissent comme des détergents cationiques et démantèlent le complexe protéines-phospholipides qui compose la membrane

42
Q

Quel est le spectre d’Activité de la polymyxine B?

A

Actives contre les bacilles Gram négatifs;
toutefois très toxiques pour les reins (donc utilisation limitée); utilisées de façon topique pour le traitement d’infections localisées comme les otites externes. les infections des yeux et de la peau.

43
Q

Quelle est la structure chimique de la rifampicine?

A

Dérivé semi-synthétique de la rifampicine B produite par Streotomyces mediterranei.

44
Q

Quel est le mécanisme d’action de la rifampicine?

A

L’antibiotique se lie à la sous-unité β de l’ARN polymérase ADN-dépendant, change la conformation et empêche ainsi la liaison de l’enzyme avec l’ADN. L’initiation de la transcription de l’ADN en ARN est inhibée mais les ARNs en cours de synthèse ne sont pas affectés

45
Q

Quel est le spectre d’activité de la rifampicine?

A

Active contre Mycobacterium tuberculosis ce qui lui confère une importance clinique distinctive. Elle est aussi active contre les cocci aérobies Gram positifs (staphylocoques et streptocoques) et la plupart des Gram+ et finalement contre certaines espèces de G-.

46
Q

Quelle est la structure chimique des quinolones?

A

Antibiotiques entièrement synthétiques dérivés de l’acide nalidixique. Des substitutions avec des fluorines les transforment en fluoroquinolones, qui sont maintenant les quinolones dominantes dans les traitements, dont la plus connue est le ciprofloxacin.

47
Q

Quel est le mécanisme d’action des quinolones?

A

Les quinolones inhibent l’ADN gyrase et la topoisomérase qui sont impliquées dans le surenroulement de l’ADN, les coupures et les ligatures de l’ADN (dans le processus de réplication de l’ADN) dans la cellule bactérienne.

Les quinolones de dernière génération se lient à plus d’une enzyme, limitant la portée d’une mutation ponctuelle menant à une résistance, ce qui était problématique avec l’acide nalidixique qui ne se lie qu’à l’ADN gyrase.

48
Q

Quel est le spectre d’activité des quinolones?

A

Les quinolones (acide nalidixique, norfloxacine, ciprofloxacine) sont utilisées pour traiter les infections urinaires.

49
Q

Quel est la structure chimique des sulfamides?

A

Les sulfamides possèdent une structure similaire à l’acide p-aminobenzoique (PABA), ce dernier étant un facteur essentiel à la synthèse de l’acide folique chez l’humain.

50
Q

Quel est le mécanisme d’action des sulfamides?

A

Les sulfamides, qui sont donc des analogues structuraux du PABA, bloquent par inhibition compétitive la conversion du ptéridine et de l’acide p-aminobenzoïque en acide dihydrofolique par la ptéridine synthétase. Dans le processus de formation du précurseur de l’acide dihydrofolique, l’acide dihydroptéroique, l’enzyme peut choisir la mauvaise molécule résultant en un cul-de-sac de synthèse. Cette inhibition empêche la formation de tous les produits finaux en aval de la réaction, soient thymidine, certaines purines et de la méthionine.

51
Q

Quel est le spectre d’activité des sulfamides?

A

Introduit dans les années 40, le spectre d’action était alors très large et les sulfamides étaient efficaces contre un grand nombre de bactéries Gram+ et Gram-. De nos jours, à cause de la résistance plutôt élevée, leur utilisation est réservée aux infections urinaires causées par les Enterobacteriaceae, particulièrement E.coli.

52
Q

Quelle est la sturcture chimique de triméthoprim?

A

Le triméthoprim est un analogue des pyrimidines.

53
Q

Quel est le mécanisme d’action de triméthoprim?

A

Le triméthoprim agit un peu plus loin dans la voie métabolique et possède une forte affinité pour la dihydrofolate réductase : il prévient par inhibition compétitive la conversion du dihydrofolate en tétrahydrofolate, précurseur à l’origine de la thymidine, de certaines purines et de la méthionine.

54
Q

Quel est le spectre d’activité de triméthoprim?

A

Pour contrer la résistance possible avec ce genre de molécules (une à la fois), la combinaison triméthoprim-sulfamétoxazole (sulfamide) est très efficace contre un large éventail de bactéries Gram négatives et Gram positives, mais n’est pas efficace contre P. aeruginosa ni les anaérobies.

L’activité de cette combinaison s’étend même aux pneumonies à Pneumocystis jirovecii, un mycète impliqué chez les patients-SIDA ou immunocompromis.

55
Q

Quand est considérée une bactérie résistante?

A

Lorsqu’elle n’est pas inhibée ou tuée par l’antibiotique en question à des concentrations qu’il est possible d’atteindre dans le sérum du patient.

56
Q

Nomme 3 raisons de résistance.

A
  • Absence de cible pour l’antibiotique
  • Imperméabilité à l’antibiotique
  • Inactivation enzymatique de l’antibiotique
57
Q

Par quels processus les bactéries peuvent devenir résistantes?

A

Par mutation ou acquisition d’un nouveau gène.

58
Q

Par quoi est associé l’accroissement rapide de l’incidence de la résistance aux antibiotiques?

A

Au ralentissement dans la découverte de nouvelles molécules thérapeutiques.

59
Q

De quoi peut originer la résistance à un antibiotique?

A
  • Mutation ponctuelle dans le chromosome d’une cellule bactérienne, résultant en la synthèse
  • Protéine altérée ou sur la sur ou sous-production d’une protéine spécifique
    a) mutant de perméabilité de l’atb
    b) modification de la cible
60
Q

La résistance génétique à un antibiotique se développe à la suite de?

A

Changements génétiques suivis par une sélection naturelle

61
Q

Est-ce que les antibiotiques induisent des mutations?

A

Non, mais ils peuvent créer un environnement favorisant la prolifération des organisme mutants qui sont résistants

62
Q

Qu’est-ce que la résistance extrachromosomique?

A

(La plus férquente) Due à la présence de plasmides de résistance ou aux transposons. Peut être perdue spontanément.
Certains transportent de 6 à 7 gènes de résistance, chacun conférant la résistance à un antibiotique de classes différentes.
Les plasmides peuvent additionner de nouveaux gènes de résistance par intégration, recombinaison homologue ou par transposition

63
Q

Qu’est-ce que l’intégration?

A

Insertion par recombinaison d’une séquence exogène dans l’ADN plasmidique ou chromosomique de la cellule hôte.

64
Q

Qu’est-ce que la recombinaison homologue?

A

Échange réciproque de matériel génétique entre séquences homologues. Le phénomène le plus rare, puisqu’il fait intervenir deux recombinaisons (double “crossing-over”

65
Q

Qu’est-ce qu’un transposon?

A

Séquence d’ADN capable de changer de localisation dans le génome ou dans le plasmide sans jamais apparaître à l’état libre. En général, les transposons contiennent des gènes de résistance aux antibiotiques.

66
Q

Par quoi peuvent être transmis les plasmides R?

A

D’une souche ou d’une espèce bactérienne à une autre. Par conjugaison, transduction ou par transformation

67
Q

Qu’est-ce que les plasmides à hôte-large?

A

Ils peuvent se répliquer au sein de nombreuses espèces bactériennes éloignées en termes phylogénétiques

68
Q

Quel est le hic du chromosome pour le gène de résistance?

A

Localisation stable, mais ne peuvent être disséminés que par division cellulaire (transmission verticale), alors que les mêmes gènes positionnées sur un plasmide se transmet beaucoup plus rapidement dans l’environnement (transmission horizontale)

69
Q

Quels sont les 3 grands mécanismes généraux de résistance au antibiotiques?

A

1) Exclusion de l’antibiotique de la bactérie par imperméabilité ou pompe à efflux
2) Modification de la cible d’un antibiotique, rendant la bactérie résistante
3) Inactivation de l’antibiotique par une enzyme bactérienne