Module 4 Flashcards
Définissez moi l’essai randomisé
Étude expérimentale visant à évaluer l’efficacité (ou l’innocuité) d’un traitement ou
intervention supposés conserver ou améliorer la santé, dans laquelle l’issue de santé est déterminée dans des groupes rendus différents par l’exposition des sujets.
Schématisez moi une étude de type essai randomisé
Quelles sont les 4 phases de dévelippement d’un médicament?
PHASE I: Étude de tolérance
◼ Volontaires sains, recevant compensation, pas de groupe
contrôle
◼ PHASE II: Étude pilote des conditions d’efficacité et des modalités thérapeutiques
◼ Petit groupe de malades, pas de groupe contrôle
◼ PHASE III: Étude comparative (essai randomisé)
◼ PHASE IV: Étude “post-marketing”
◼ Détection des effets secondaires rares, très grands groupes de malades
Quels sont les éléments qui doivent être indiqués dans les objectifs d’un essai randomisé ?
PICO
P: population de référence
I: L’intervention étudiée (“traitement expérimental”, “exposition d’intérêt”, etc.),
C. L’exposition du groupe de comparaison: placebo, traitement standard, soins habituels, etc.
O: L’issue principale (“outcome”)
Les participants à un essai clinique sont sélectionnés à partir de la population de référence selon un processus hiérarchique.
En général, expliquez moi cette hiérarchie
L’effet d’un traitement observé dans un groupe expérimental correspond à la sommet de 4 effets différents, quels sont ces 4 effets
Quels sont les trois effets observés dans un groupe contrôle
effet placebo
effet du suivi
effet du temps
Décrivez moi l’effet placebo
Tendance innée des individus à répondre favorablement à n’importe quel traitement, quelle que soit son efficacité physiologique
Décrivez moi l’effet du suivi médical
Le suivi des patients tel qu’on le retrouve dans les essais cliniques peut s’accompagner d’un effet bénéfique (effet « Hawthorne »)
Décrivez moi l’effet du temps
La condition médicale d’un patient peut évoluer dans le temps. Périodes de crises peuvent être suivies de périodes d’accalmie ou de rémission.
Quelles sont les deux expositions possibles dans un essai randomisé
- groupe expérimental
- groupe contrôle
Décrivez moi le groupe expérimental
Le groupe de participants qui reçoit le « nouveau » traitement
Décrivez moi le groupe contrôle
Le groupe qui reçoit le traitement standard ou un placebo
Pour que l’étude soit valide, comment doivent être les deux groupes dans l’essai randomisé ?
Pour que l’étude soit valide, les groupes doivent être
« identiques », i.e. aussi similaires que possible en tous respects sauf le traitement évalué.
Décrivez moi brièvement la randomisation (ou hasardisation)
Processus destiné à assigner de manière aléatoire (au hasard) chaque participant à un groupe de traitement
Vrai ou faux ?
Les patients les plus malades ont plus de chance d’être assignés à un traitement en particulier dans l’essai randomisé
Faux
Tous les participants ont la même chance (probabilité) d’être assignés à un traitement en particulier.
Vrai ou faux ?
Dans l’essai randomisé, la probabilité d’un patient d’avoir une certaine assignation ne dépend pas de l’assignation des autres patients.
vrai
Vrai ou faux ?
Plus le nombre de participants est élevé, plus la randomisation sera efficace.
Vrai
Nommez deux avantages de la randomisation
- Prévient la tentation consciente ou inconsciente de « choisir » les patients pour l’un ou l’autre des traitements
- Permet/aide à faire l’étude « à l’aveugle »
- Confère de la rigueur à l’étude « Essai clinique
randomisé » - En moyenne, rend les groupes semblables en tous points (sauf pour l’intervention étudiée) et donc prévient la présence de facteurs de confusion
Qu’est-ce qu’un facteur de confusion dans l’essai clinique randomisé ?
- Une caractéristique/variable autre que l’exposition
- Dont la distribution diffère entre les groupes comparés
- Qui affecte l’issue (“est associée à”)
Quel est le meilleur moyen d’éviter les facteurs de confusion ?
La randomisation
Quel est l’inconvénient d’un facteur de confusion
En présence d’un facteur de confusion, on ne peut pas savoir si la difference observée entre les groupes (“l’effet observé”) est due au traitement, au facteur de confusion ou à une combinaison des deux
Quels sont les trois éléments importants à considérer dans le suivi des patients qui sont soumis à un essai clinique randomisé ?
- Établir des étapes à dates fixes après la randomisation
ex: Visites MD, examens et tests à l’hôpital, entrevue téléphonique,
prises de sang, etc. - Les chercheurs déterminent d’avance la forme du suivi
ex: Nb/moment des visites de suivi, variables à mesurer, etc.) - Doit être assez long pour permettre d’observer l’issue d’intérêt
Décrivez moi les “perdus de vue” dans l’essai randomisé
Sujets chez lesquels on ne pourra pas mesurer l’issue
Décrivez moi les “non-observants” dans l’essai randomisé
Sujets qui interrompent ou modifient leur Rx
Quelle est l’issue principale mesurée dans un essai randomisé ?
L’efficacité du traitement
** Il s’agit de la variable réponse la plus importante de l’étude.**
On doit pouvoir la mesurer chez tous les sujets randomisés (seuls les perdus de vue y échappent).
Quelles peuvent être les issues secondaires mesurées dans un essai randomisé ?
Variables reliées à l’efficacité ou aux effets secondaires
Vrai ou faux ?
Les issues subjectives sont toujours préférables dans l’essai randomisé
Faux
Les issues objectives sont toujours préférables.
D’ailleurs les issues subjectives sont plus sujettes aux biais d’observation
Le suivi doit être strictement identique (nombre et durée des visites, appels téléphoniques, prélèvements, examens, etc.) et les issues mesurées exactement de la même façon dans tous les groupes. Pourquoi?
Pour éviter les biais d’observation
Qu’est-ce qu’un biais d’observation
Distortion dans la comparaison des groupes qui résulte de la façon dont l’information sur les sujets est recueillie et utilisée pour déterminer l’issue (le résultat).
Tous les groupes ne sont pas « observés » de la même façon ou avec la même intensité.
Dans l’essai clinique randomisé, quelle peut être la cause d’un biais d’observation
◼ Connaissance de l’exposition par le participant « participant response bias »
◼ Connaissance de l’exposition par l’évaluateur « outcome ascertainment bias »
Nommez moi duex manière de prévenir les biais d’observation dans l’essai clinique randomisé
- Issues objectives
- Critères explicites pour déterminer/mesurer l’issue
- Outils de mesure standards et valides
- Suivi strictement identique et complet dans tous les groupes
- Suivi et mesure issues effectués À L’AVEUGLE
Décrivez moi l’étude à l’aveugle (ou à l’insu)
- Méthode permettant de s’assurer que le suivi et l’évaluation des issues se fera exactement de la même façon dans tous les groupes.
- Consiste à « cacher » le traitement reçu par chacun.
Qu’est-ce qu’une étude à simple aveugle ?
Participants aveugles donc rapportent
objectivement leurs symptômes, mais les investigateurs savent
Qu’est-ce qu’une étude à double aveugle (double-insu)
Participants et investigateurs aveugles. Issues mesurées très objectivement.
Qu’est-ce qu’un essai ouvert ?
Pour les expositions impossibles à cacher (p.ex. diète, exercices, formation, etc.)
- Patient connaissent l’exposition
- Investigateurs connaissent l’exposition
Quand l’aveugle fonctionne,
Nommez moi une chose que les participants sont plus susceptibles de faire
adhérer au traitement
Quand l’aveugle fonctionne,
Nommez moi une chose que les participants sont moins susceptibles de faire
- répondre de façon biaisée, psychologiquement et/ou physiquement
- chercher des traitements additionnels
- quitter l’étude
Quand l’aveugle fonctionne,
Nommez moi une chose que les investigateurs sont moins susceptibles de faire
- transférer leur opinion aux participants
- administrer les co-traitements ou d’adjuster les doses différemment
- retirer des participants de l’étude
- encourager ou décourager les participants à rester dans l’étude
- mesurer les issues de façon biaisée, surtout avec issues subjectives
Quand l’aveugle ne fonctionne pas
Nommez deux choses que les participants qui savent peuvent faire
- fournir des réponses
biaisées; - moins bien adhérer au traitement;
- probabilité plus grande d’abandonner l’étude
Quand l’aveugle ne fonctionne pas
Nommez deux choses que les investigateurs qui savent sont plus susceptibles de faire
- influencer leurs patients;
- être biaisés dans leurs mesures;
Vrai ou faux ?
Nous pouvons imputer une valeur d’issue aux perdus de vue pour réaliser notre analyse
Faux Par définition, nous ne pouvons pas mesurer l’issue chez les perdus de vue.
Si on leur impute une valeur, on réduit la puissance de l’étude = biais de sélection
Qu’est-ce qu’un biais de sélection
distortion dans la comparaison des groupes
Quelles peuvent être les deux causes de biais de sélection dans les essais randomisés
◼ la façon dont les sujets sont choisis pour l’étude; et/ou
◼ Des pertes au suivi durant l’étude (sujets pour lesquels
nous ne pouvons déterminer l’issue).
Nommez deux moyens de prévenir les perdus dev ue
◼ Resserrer les critères de sélection
◼ Contacts fréquents avec participants
◼ Récompense à chaque visite, indemnisation déplacements, etc.
◼ Bien expliquer l’importance de ne pas quitter l’étude
◼ Promesse d’informer le patient des résultats de l’étude, etc.
Vrai ou faux ?
La randomisation protège toujours des facteurs de confusion
Faux
La randomisation protège généralement mais pas toujours contre les facteurs de confusion.
Surtout dans les études de petite taille
Quelle est la première étape de l’analyse d’un essai randomisé
La première étape de l’analyse est donc de comparer les caractéristiques des groupes expérimental et de contrôle.
Quelle est la formule pour calculer le “number needed to treat/avoid” (NNT)
1/ DR
1/ (IC exposés- IC non-exposés)
Qui suis-je ?
Je suis un type d’analyse de l’essai clinique randomisé qui inclut, entre autre, les perdus de vue ainsi que les non-observants
Analyse par intention thérapeutique “Intent-to-treat analysis”
Comment les perdus de vue sont inclus dans l’analyse par intention thérapeutique
Méthodes d’imputation utilisées pour attribuer une valeur d’issue aux perdus de vue et maintenir taille de l’étude et l’effet de la randomisation (mais n’enlève pas le biais de sélection !)
Nommez deux avantages de l’analyse par intention thérapeutique
◼ Renseigne sur le bien-fondé d’offrir un certain traitement quand le patient se présente la 1ère fois au cabinet du MD
◼ Offre une mesure se rapprochant de l’efficacité réelle (« dans la vraie vie ») du tmt
◼ Simplifie la tâche de gestion des participants dont les résultats sont anormaux (on les inclut dans l’analyse coûte que coûte)
◼ Maintient l’équilibre des caractéristiques de base entre les groupes
◼ Maintient la taille d’échantillon (et donc la puissance)
Nommez deux inconvénients de l’analyse par intention thérapeutique (AIT)
◼ Fournit une estimation conservatrice de l’effet
◼ Une certaine hétérogénéité existe quand on mélange les non observants et les observants
Qu’elle est l’alternative à l’analyse par intention thérapeutique (AIT)
Analyse par protocole
S’effectue chez ceux ayant parfaitement suivi le protocole et complété l’étude. On exclut les autres participants.
Si l’analyse par protocole (APP) est non biaisée, elle nous renseigne sur quoi exactement ?
sur l’efficacité potentielle du tx … mais presque toujours biaisée.
Qu’est-ce qu’une efficacité potentielle
Efficacité du traitement dans conditions optimales
◼ Observance parfaite, sujets uniformes, conditions contrôlées
Quel type d’analyse pourrait (si elle n’était pas biaisée) nous donner des informations sur l’efficacité potentielle d’une étude
analyse par protocole (APP)
Qu’est-ce qu’une efficacité réelle
Efficacité réelle (« effectiveness »)
◼ Observance normale, changements, interruption du tx, ajouts de tx, indications plus ou moins appropriées, etc.
◼ C’est donc le bénéfice du traitement donné par un médecin « moyen » à un patient « moyen » dans des conditions de pratiques quotidiennes.
Quel type d’analyse peut nous donner des informations sur l’efficacité réelle d’une étude
AIT
Qu’est-ce qui confère une validité interne à un essai randomisé
L’Estimation correcte de l’efficacité d’un traitement chez les randomisés à l’étude. Possible si:
◼ La randomisation a été efficace et il n’y a pas d’effet de facteurs de confusion;
et
◼ Il n’y a pas de** biais d’observation;**
et
◼ Il n’y a pas eu trop de pertes au suivi
pouvant induire un** biais de sélection**
Vrai ou faux ?
La validité externe à préséance sur la validité interne
Faux
Validité interne a préséance sur validité externe !
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Les résultats seront généralisables à l’ensemble la population de référence si deux exigences sont comblées, lesquelles
1. Les participants ne forment pas un sous-
groupe distortionné de la population
expérimentale (c.-à-d. des éligibles
- Beaucoup de participants chez les éligibles?
- Comparabilité entre participants et non- participants?
2. La population expérimentale est représentative de celle de référence
- Les critères inc-exc pas trop stricts?
- Cadre d’échantillonnage représentatif?
Complétez la phrase suivante:
CE QUI SE PRODUIT EN ____ DE LA RANDOMISATION AFFECTE LA GÉNÉRALISABILITÉ (VALIDITÉ EXTERNE) SEULEMENT
AMONT (AVANT)
ex: Mauvais taux de participation, volontaires, etc.
Complétez la phrase suivante:
CE QUI SE PRODUIT EN ___ DE LA RANDOMISATION PEUT AFFECTER LA VALIDITÉ INTERNE… MAIS PEUT AUSSI AFFECTER LA GÉNÉRALISABILITÉ !
AVAL (APRÈS)
ex: Analyse per protocole
Nommez deux avantages des critères d’inclusion/exclusion
◼Optimisation de la « cible » / Réduction « bruit de fond » (Ex. Confirmation du diagnostic, exclusion des « déjà traités »)
◼Sûreté de l’étude (Ex. Contre-indications)
◼Raisons pratiques (Ex. Ne parle ni français, ni anglais)
◼Contrôle de certains facteurs de confusion (Ex. « Restriction » de l’étude)
◼Amélioration de la validité interne (Ex. Exclusion des non observants ou futurs perdus de vue)
Nommez deux inconvénients des critères d’inclusion/exclusion
◼ Désir de magnifier/grossir l’effet du traitement … (Ex. Exclusion de comorbidités très fréquentes)
◼ « Coutumes »?
Nommez deux avantages des essais cliniques randomisés
◼ Grâce à la randomisation, au recours au placebo et aux autres stratégies de prévention des biais utilisables dans ce devis, la validité interne des essais cliniques est généralement supérieure à celle des autres types d’études.
◼ Les essais cliniques sont considérés comme le « gold standard » de la recherche.
◼ Ils sont souvent à la base des politiques cliniques et de santé publique
Nommez deux inconvénients des essais cliniques randomisés
◼Leurs résultats sont souvent difficiles à généraliser, les groupes étudiés étant peu représentatifs;
◼ Ils sont très coûteux;
◼ Ils ne sont pas toujours faisables ou recommandables: (raisons éthiques et pratiques)
Qu’est-ce que l’Erreur alpha
Erreur qui consiste à rejeter l’hypothèse nulle (hypothèse d’égalité, d’absence d’effet ou d’absence d’association) quand cette hypothèse est la bonne.
- On conclut qu’il y a une différence statistiquement significative entre les populations (traitée et non–traitée) mais, en réalité, il n’y en a pas.
Si l’intervalle de confiance 95% quelle est l’erreur alpha
plus petit ou égal à 5%
Quand le chercheur choisit de calculer un IC95% c’est qu’il est prêt à tolérer jusqu’à 5% de risque d’erreur alpha.
Qu’est-ce que l’erreur beta ?
Erreur qui consiste à ne pas rejeter l’hypothèse nulle
quand cette hypothèse est fausse.
On conclut qu’il n’y a pas de différence significative entre populations (pas d’effet du traitement) mais, en réalité, il y en a une (un).
La probabilité de commettre ce type d’erreur est « » et dépend de la puissance de l’étude.
Qu’est-ce que la puissance d’une étude
La capacité d’une étude à détecter une différence statistiquement significative entre deux populations, quand cette différence existe.
◼ Doit être choisie (si possible) par le chercheur.
= 1-beta
Quatre situations peuvent se produire au moment de faire une inférence statistique, quelles sont elles ?
1) L’exposition d’intérêt a un véritable effet (comparativement à un contrôle) (donc la population exposée est vraiment différente de la population non exposée) ET nous parvenons à détecter cette différence lors de l’étude. Notre conclusion est bonne;
2) L’exposition d’intérêt n’a pas de véritable effet (comparativement à un contrôle) et nous concluons que le résultat observé est explicable par l’effet seul du hasard. Notre conclusion est bonne;
3) L’exposition d’intérêt n’a pas de véritable effet (comparativement à un contrôle) mais nous concluons qu’elle en a un. Nous commettons une erreur de type I (erreur alpha);
4) L’exposition d’intérêt a un véritable effet (comparativement à un contrôle) que nous ne parvenons PAS à détecter lors de l’étude. Nous commettons une erreur de type II (erreur beta)
Quels sont les principaux éléments qui affectent la puissance d’une étude ?
1) La taille de l’étude(“n”);
2) L’erreurquenoussommesprêtsàtolérer(“”);
3) Lagrandeurdeladifférenceàdétecter(“”);et,àundegrémoindre; 4) La fréquence de base de l’issue dans le groupe placebo « p0 »
Quel est l’impact d’un biais de volontaire dans l’ECR sur
a) la validité interne
b) la validité externe
a) l’augmente (moins de perte au suivi)
b) la diminue, participants non représentatifs de la population de référence
