Modulação do funcionamento das sinapses de acetilcolina e catecolaminas Flashcards
Acetilcolina é o neurotransmissor no Sistema Nervoso _____________.
Parassimpático
Nos sinapses pré-ganglionares, o NT libertado é ___________ e nas sinapses pós-ganglionares pode ser libertado _________.
- Pré: acetilcolina
- Pós: acetilcolina ou noradrenalina (dependendo se é estimulação simpática ou parassimpática)
Enzima de síntese de acetilcolina:
Colina acetiltransferase (acetato + colina → acetilcolina)
Enzima de hidrólise de acetilcolina:
Acetilcolina-esterase (acetilcolina → colina + acetato)
Síntese de acetilcolina:
- Transporte ativo de colina para os terminais nervosos da corrente sanguínea
- Colina nos terminais é acetilado pela colina acetiltransferase (CAT), que transfere um grupo acetil de acetil-Coa para colina livre
- Acetilcolina-esterase (AchE) está presente nos terminais, então a ACh está constantemente a ser hidrolizada e sintetizada de novo
- Inibição do transporte vesicular leva à acumulação de ACh no citosol, deixando de estar disponível para libertada num potencial de ação
Qual é o passo limitante da síntese de acetilcolina:
Uptake de colina
Ação dos colinérgicos (mimetizam ACh) e anticolinérgicos (antagonizam ACh) pode ser direto e indireto:
- Direto: ligam-se diretamente aos recetores (agonistas e antagonistas)
- Indireto: inibidores de acetilcolinesterase, inibidores da síntese, empacotamento e libertação de ACh
Mecanismo de ação da toxina botulínica e neurotoxinas do têtano:
Endoproteases que clivam sinaptobrevina, SNAP-25 e sintaxina → não há docking das vesículas na membrana pré-sináptica → não há libertação dos NTs
Tipos de recetores de ACh:
- Nicotínicos (ionotrópicos ) - canais de Na+ (EPSP)
- Muscarínicos (metabotrópicos) - proteína G vai inativar a adenilato ciclase, ativa fosfolipase C e canais de K+ (IPSP)
Localização dos diferentes tipos de recetores de Ach:
- Nicotínicos: Junção Neuro-Muscular; Gânglios
- Muscarínicos: SNC; Estômago, Coração, Glândulas; Músculo liso
Tipos de recetores metabotrópicos de ACh e suas ações:
- M1 (SNC + estômago) - ativação da PLC → excitação e secreção de HCL
- M2 (coração e pré-sinapse) - inibição adenilato-ciclase e ativação de canais de K+ → hiperpolarização → inibição neural e cardíaca
- M3 (glândulas + músculo liso) - ativação PLC (aumento Ca2+) → secreção, contração e síntese de NO
Mecanismos de drogas que interferem com a síntese e libertação de ACh:
- Inibição da captação de colina (ex: Hemicolínio)
- Inibição do armazenamento vesciular (ex: Vesamicol)
- Inibição da exocitose das vesículas (ex: TOxina Botulínica)
Mecanismos de drogas que interferem com sinapses colinérgicas:
- Antagonistas (ex: atropina) agonistas (ex: carbacol e muscarina) de recetores muscarínicos
- Antagonistas (curare) e agonistas (nicotina) de recetores nicotínicos
- Anticolinesterásicos (ex: fisiostagmina e gás sarin) → efeito mais duradouro da ACh
Efeitos secundários da utilização de atropina:
- Efeitos cicloplégicos - paralisação da acomodação, paralisia do muscular ciliar do olho
- Efeitos midriáticos - aumento do diâmetro pupilar (por isso, uso aconselhado nos casos de inflamações oculares)
Quais as catecolaminas?
- Noradrenila (NE): NT no cérebro e SN autónomo simpático
- Adrenalina: glândula adrenal (estimula recetores catecolaminérgicos) e em concnetrações baixas no SNC (mais presente no tronco cerebral)
- Dopamina: NT no sistema nervoso central e periférico
Síntese de catecolaminas:
- Transformação de L- tirosina em L-DOPA pela tirosina hidroxilase (TH)
- Conversão de L-DOPA em dopamina pela DOPA descarboxilase
- Conversão da dopamina em noradrenalina pela Dopamina β-hidroxilase
- Conversão de noradrenalina em adrenalina pela Feniletanolamina N-metiltransferase
Pacientes com Parkinson não possuem a enzima:
Tirosina hidroxilase
Catecolaminas são metabolizadas pelas enzimas:
- MAO (monoamina oxidase)
- COMT (catecol-O-metiltransferase)
Efeito da acetilcolina e noradrenalina no batimento cardíaco:
- Acetilcolina - reduz o batimento cardíaco
- Noradrenilina - acelera o batimento cardíaco
Propriedades dos transportadores de aminas:
* NET depende de ______
* DAT depende de ______
* VMAT-2 depende de ______
- NET - NaCl
- DAT - NaCl
- VMAT-2 - H+
Tipos de recetores noradrenérgicos e via de sinalização:
- β1 e β2- estimulação da adenilato-ciclato (córtex e cerebelo)
- α1 - estimulação de PLC nos tecidos periféricos
- α2 - inibição da adenilato-ciclase (autorrecetores - terminais pré-sinápticos em todo o cérebro)
O que é carvedilol e para que é utilizado?
- Carvedilol pertence à classe dos beta-bloqueadores, reduzindo o fluxo de sangue, força de contração do músculo e diminui a resistência nas artérias → redução da pressão arterial
- Utilizado na tratamento da hipertensão arterial
- Pode induzir bradicardia
A inibição de COMT aumenta a quantidade de catecolaminas na ________ e a inibição de MAO aumenta a quantidade de catecolaminas no ________.
COMT - fenda sináptica
MAO - terminal pré-sináptico
Mecanismos de fármacos (anti-depressivos) que potenciam as sinapses noradrenérgicas:
- Estimulação da libertação de NE nos terminais nervosos (anfetaminas)
- Estimulação dos recetores nos pós-sinápticos (Clonidina)
- Inibição de COMT (Tropolone)
- Inibição do reuptake (Desipramina)
- Inibição de MAO (Pargylina)
Mecanismos de fármacos (depressivos) que inibem as sinapses noradrenérgicas:
- Inibição de síntese
- Inibição do armazenamento vesicular (Tetrabenazina)
- Bloqueio dos recetores (Fentolamina)
A ligação de NE aos autorrecetores α2, ________ a síntese e libertação de NT. Contudo, no SNP existem ________ que aumentam a libertação de NT, amplificando o sinal
- diminui
- autorrecetores β
Os corpos celulares de neurónios dopaminérgicos localizam-se na ____________ e os seus axónios (terminações) vão convergir para os _______________.
- Corpos celulares - substância nigra pars compacta
- Axónios - gânglios da base (estriado)
Que neurónios se perdem na Doença de Parkinson?
Neurónios dopaminérgicos da substância nigra compacta (causa da deficência de neurónios dopaminérgicos no estriado)
Recetores de Dopamina e atividade intracelular:
- D1 e D5 - recetores metabotropicos acoplados a Gs → ativam adenilato-ciclase → atividade enzimática + expressão genética
- D2 a D4 - acoplados a Gi → inibem adenilato-ciclase
As terapias para a doença de Parkinson têm como objetivo:
Potenciar a libertação de dopamina
Fármacos e locais de ação nas terapias para a Doença de Parkinson:
- Levodopa (aumenta os níveis de L-Dopa)
- Selegeline (inibe MAO-B) - aumento de dopamina intracelular
- Amantidine (estimula a libertação de DA e inibe o seu reuptake)
- Agonistas de DA
- Inibidores de COMT (aumenta a quantidade de DA na fenda sináptica
- Inibidores de Acetilcolina
Explica a utilização de inibidores de acetilcolina em terapias para a Doença de Parkinson:
Os movimentos fluidos resultam de um equilíbrio entre acetilcolina e dopamina. Nos doentes de Parkinson, como a DA está reduzida, Ach fica aumentada, o que torna os movimentos mais presos.
Utilização de antagonistas de dopamina:
- Bloqueia os recetores dopaminérgicos da zona quimiorecetora situados fora da barreira hemato-encefálica.
- Utilizada como antiemético (evitar o vómito), dado que eleva a pressão no esfincter esofagiano inferior e aumenta a motilidade gastrointestinal.
