Modèles et tests comportementaux - Cours 3

Question 1

Qu’est-ce qu’un modèle?

Answer 1

Représentation d’un processus qui ne peut pas être étudié directement

Question 2

Qu’est-ce qu’un modèle comportemental animal?

Answer 2

➢Préparation simplifiée sur un animal dans son intégralité
➢Utilisé dans des conditions contrôlées, habituellement en laboratoire, parfois en milieu naturel
➢Permet d’étudier :
* comportement normal ou pathologique
* effets d’un traitement

Question 3

Pourquoi faire des modèles animaux?

Answer 3

-Pour analyser des propriétés (protéines, tissus…)
-Pour mesurer des niveaux (input : sensibilité de récepteurs, traitement : neurotransmission, EEG, output : comportement)
-Pour évaluer des changements (plasticité comportementale, développement et vieillissement, traitements)

Question 4

Comment obtient-on un modèle animal?

Answer 4

1- Modèle induit (modèle expérimental) :
➢ Étiologie connue
Par ex.: lésion 6-OHDA = maladie de Parkinson
➢ Étiologie hypothétique
par ex.: lésion néonatale de l’hippocampe = schizophrénie

2- Modèle spontané (modèle naturel) :
➢ Sélection d’animaux malades
Par ex.: rats au vieillissement prématuré (Fisher 344)
➢ Développement de lignées
Par ex.: rats très vs peu anxieux (souches HAB/LAB)

Question 5

Quelles sont les différentes durée du modèle?

Answer 5

-Modèle aigu (heures - jour) -> effet de drogues
-Modèle chronique (semaines - mois) -> chirurgies, lésions
-Durable -> transgéniques

Question 6

Quelles sont les différences entre souris et hommes?

Answer 6

✓ absence de langage
✓ éventail comportemental restreint
✓ préparations « simplifiées » (modèle partiel)
✓ vie nocturne
✓ espérance de vie limitée

Question 7

Pourquoi ne pas prendre des modèles in vitro?

Answer 7

✓ implication de circuits nerveux complexes
✓ expression comportementale
✓ composante chronique des pathologies
Le modèle animal est une étape préclinique incontournable
…une fois les questions éthiques résolues

Question 8

Quels sont les critères de validation des modèles?

Answer 8

1. Homologie ou validité théorique
2. Isomorphisme ou validité d’aspect
3. Prédictivité ou validité prédictive

Question 9

Expliquez l’homologie ou validité théorique

Answer 9

Estimation du degré d’équivalence dans les mécanismes mis en jeu dans le modèle et dans le comportement/la pathologie à l’étude.
Exemples de questions qu’on peut se poser:
✓ Est-ce que l’étiologie est connue ?
✓ Y a-t-il des facteurs génétiques ?
✓ Existe-t-il des similitudes dans les circuits nerveux qui sont impliqués ?
Il faut connaître la littérature sur les théories à propos du comportement/de la pathologie et de ses substrats

Question 10

Expliquez l’isomorphisme ou validité d’aspect

Answer 10

Similitude phénoménologique (“phénotypique”) entre le modèle et la pathologie qu’il simule. Symptômes similaires.
Exemples de questions qu’on peut se poser:
✓ Est-ce que les symptômes sont bien décrits ?
✓ Existe-t-il différentes formes de la pathologie ?
✓ Y a -t-il des marqueurs biologiques ?
✓ Prend-on en compte la totalité des symptômes ? Veut-on étudier la totalité des symptômes ?
Il faut connaître les critères diagnostiques et la littérature sur ce qui fait l’objet d’incertitudes et de débats.

Question 11

Expliquez la prédictivité ou validité prédictive

Answer 11

Le modèle permettra-t-il de prédire la réalité clinique?
Exemples de questions qu’on peut se poser:
Réponses aux agents thérapeutiques similaires à l’humain:
✓ Existe-t-il des médicaments ?
✓ Effets des médicaments similaires ?
✓ Est-ce que c’est notre seul critère ?
Il faut d’abord répliquer, puis innover

Question 12

Quels sont les critères du modèle animal?

Answer 12

✓ Validité du modèle
✓ Facilité de mise en œuvre
✓ Qualité des informations recueillies
✓ Facilité d’interprétation

Question 13

Comment fait-on le choix de l’espèce et de la souche?

Answer 13

✓Rongeurs (rats, souris, cochons d’Inde…), primates, félins, canidés, nocturnes/diurnes, prédateurs/proies…
✓Littérature disponible
✓Fournisseurs
✓Avantages et inconvénients, par exemple :
Rats Wistar: crâne plus volumineux, utile pour instrumenter
Corticostérone de base: Sprague-Dawley < Long Evans = Wistar

Question 14

Comment peut-on tester la privation de sommeil paradoxal (SP) chez le rat?

Answer 14

Méthode de l’îlot :
-Rats expérimentaux: petite plate-forme
Atonie musculaire du SP = baignade involontaire
Le SP chute à 10% des niveaux de base
-Rats contrôles: grande plate-forme
Le SP demeure à 90% des niveaux de base
Mesures de stress semblables dans les deux groupes
-Rats témoins: à l’animalerie

Question 15

Comment peut-on mesurer la mémoire?

Answer 15

Labyrinthe aquatique de Morris (1 habituation + 6 essais)
-Orientation allocentrique :
* Quadrant de départ différent à chaque essai (cible stable)
* Le rat doit utiliser des indices environnementaux
* Tâche relativement simple
* Tâche hippocampale

-Alternance différée :
* La cible alterne entre deux quadrants (départs stables)
* Le rat doit comprendre la règle d’alternance
* Tâche complexe
* Tâche frontale

Question 16

Donnez des exemples de modélisation de maladies du SNC

Answer 16

✓ Maladie de Parkinson (lésion dopamine par injection neurotoxique de 6-OHDA)
✓ Épilepsie (stimulation intracérébrale)
✓ Ataxies cérébelleuses (souris mutantes génétiques)
✓ Anxiété
✓ Dépression

Question 17

Qu’est-ce que l’anxiété ?

Answer 17

• Sensation vague et déplaisante d’appréhension.
• Vient du sentiment de l’imminence d’un danger
• Crainte diffuse pouvant aller de l’inquiétude à la panique (incertitude d’une situation, appréhension d’un événement)

Question 18

Quels sont les 2 types d’anxiété ?

Answer 18

1- Anxiété d’état:
* Tension transitoire, avec ou sans manifestations physiques
* Pour s’adapter et survivre: prédateurs, territoire, nourriture

2- Anxiété de trait
* Permanence de l’état anxieux
* Plus près de la pathologie

Question 19

Quels sont les symptômes communs de l’anxiété ?

Answer 19

✓ Crainte excessive sans objet
✓ Ralentissement psychomoteur
✓ État confusionnel
✓ État dépressif

Question 20

Quelle est l’étiologie de l’anxiété ?

Answer 20

✓ Traumatismes psychologiques
✓ Prédisposition physiologique
✓ Prédisposition génétique

Question 21

Quelles sont les classes d’anxiété ?

Answer 21

➢ Anxiété généralisée
➢ Phobies
➢ Attaques de panique
➢ Stress post-traumatique
➢ Troubles obsessions-compulsions (TOC)

Question 22

Qu’est-ce que l’anxiété généralisée ?

Answer 22

➢ Inquiétude excessive
➢ Hypervigilance
➢ Vulnérabilité au stress normaux de l’environnement
➢ Chronique
➢ 3 à 5% de la population

Question 23

Comment peut-on modéliser et mesurer l’anxiété?

Answer 23

-Basée sur des réponses spontanées, par exemple :
✓ Labyrinthe en croix
✓ Interactions sociales
✓ Émergence
✓ Réaction à un danger
✓ Champ ouvert
✓ Anhédonie ?
-Basée sur des réponses conditionnées, par exemple :
✓ Test de conflit (choix forcé, avec conséquences conflictuelles):
* approche-approche
* approche-évitement
* évitement-évitement
-Autres, par exemple :
✓ sélection d’une lignée génétiquement anxieuse

Question 24

Expliquez le labyrinthe en croix surélevée

Answer 24

Croix surélevée, composée de deux éléments :
✓ Deux branches ouvertes (anxiogène)
✓ Deux branches fermées (rassurante)
Variables dépendantes : temps passé et nombre d’accès dans chaque type de branches.

Question 25

Expliquez le test d’émergence

Answer 25

-Abri doté d’une petite porte sortie donnant accès à un champ ouvert et illuminé (stimulus anxiogène).
-Contraste entre des environnements sombre et éclairé: conflit de type approche-approche, entre la sécurité et la nouveauté
-Variable dépendante: temps mis par l’animal pour sortir dans le champ ouvert éclairé (temps d’émergence)

Question 26

Expliquez le champ ouvert

Answer 26

Arène éclairée. Environnement relativement neutre
mais nouveau.
Variables dépendantes: activité spontanée des animaux :
-temps en mouvement
-types de mouvements: locomotion, redressements
-parcours: exploration du centre / des bordures
(exploration des bordures ou “thygmotaxie” = anxiété)

Question 27

Expliquez l’interaction social

Answer 27

Les rongeurs sont des animaux sociaux.
Variables dépendantes :
* léchage
* toilettage
* dominance
* reniflement
* etc…
Deux rongeurs en situation nouvelle ou éclairée :
interactions sociales diminuée
Dépression :
interactions sociales très diminuée

Question 28

Expliquez la réaction à un danger

Answer 28

Enfouissement des éléments potentiellement menaçants ou aversifs (spécifique aux rongeurs)
→ Stratégie active

Odeur féline ou trimethylthiazoline (TMT : crottes de renard) :
* Immobilité, évitement, sécrétion de corticostérone
→ Stratégie passive

Question 29

Expliquez le test de conflit

Answer 29

Basé sur les contingences de renforcement :
1. approche-approche
2. évitement-évitement
3. approche-évitement

Test de Geller-Seifter (1960): conflit approche-évitement
1. Entraîner l’animal à appuyer sur un levier : obtention d’une récompense.
2. Associer un stimulus aversif à la réponse : diminution du comportement (↓ # réponses)

Effet réversible par un traitement anxiolytique ou antidépresseur

Question 30

Quels sont les signes et symptômes de progénitures anxieuses?

Answer 30

Comportement:
* vocalisations ultrasoniques (45 kiloHertz)
Neurobiochimie
* axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, ↑vasopressine

Question 31

Qu’est-ce qu’est la dépression?

Answer 31

• Trouble de l’humeur caractérisé globalement par de la tristesse et de la fatigabilité
• Jusqu’à 20% de la population

Question 32

Quels sont les symptômes communs de dépression?

Answer 32

✓ humeur mélancolique
✓ anhédonie
✓ perte ou gain de poids
✓ modification du sommeil
✓ perte d’énergie
✓ sentiment d’inutilité
✓ difficulté de concentration
✓ pensées suicidaires

Question 33

Quelle est l’étiologie de la dépression?

Answer 33

➢ Traumatisme psychologique
➢ Traumatisme anatomique
➢ Isolement social
➢ Génétique

Question 34

Comment fait-on la modélisation de la dépression?

Answer 34

✓ Lignée génétiquement déprimée : génétique
✓ Stress chronique modéré : environnemental
Exemple de tests :
✓ Nage forcée
✓ Préférence au sucrose
✓ Interactions sociales
Problème de spécificité par rapport à l’anxiété?
Continuum anxio-dépresssif

Question 35

Quels sont les modèles génétiques pour la dépression?

Answer 35

Présentent des anomalies comportementales et hormonales similaires à la dépression

1- Modèle Wistar-Kyoto : rats choisis selon l’immobilité aux tests de Porsolt (nage forcée) et champ ouvert.
Sensibilité variable aux antidépresseurs : répondent aux tricycliques mais pas aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (5HT)
2- Flinders Sensitive Line : rats choisis selon la réponse à un anticholinestérase (DFP)
OK pour appétit, sommeil, psychomotricité, acétylcholine (Ach), 5HT, dopamine mais pas pour corticostérone, anhédonie, performance cognitive.

Question 36

Expliquez le stress chronique modéré

Answer 36

• Mis au point par Willner et Moreau (vers 1995)
• Induction d’un stress chronique modéré pendant 21 jours consécutifs. Le protocole standard comprend :
  ✓ Contention pendant 2 h
  ✓ Privation eau + nourriture pendant 18 h
  ✓ Cage sans litière pendant 18 h
  ✓ Intrus pendant 2 h
  ✓ Inversion du cycle lumière-obscurité (chaque 2 jours)
  Les rats développent :
  ✓ Anhédonie
  ✓ Anomalies du sommeil
  ✓ Hypersécrétion de corticostérone
  Réversible avec des antidépresseurs

Question 37

Expliquez la nage forcée

Answer 37

Test de Porsolt :
✓ Le rat est un animal qui nage spontanément
✓ Le rat est placés dans une piscine sans échappement possible.
✓ Variables dépendantes: temps de nage, d’immobilité, de tentative d’échappement
✓ Immobilité = symptôme de dépression (détresse comportementale – stratégie passive)
✓ Utilisé pour tester l’effet d’antidépresseurs
✓ Testé pendant deux jours:
✓Jour 1 (15 minutes) : familiarisation
✓Jour 2 (5 minutes) : mesures du comportement (immobilité, nage, échappement)

Question 38

Expliquez la préférence au sucre (anhédonie)

Answer 38

Le test se déroule sur 5 jours:
✓ Les rats ont accès à 2 bouteilles de 250 ml
1- Eau pure
2- Solution sucrose 1%
✓ La position des bouteilles alterne chaque jour
Variable dépendante : volume pris chaque jour, estimé par le poids des bouteilles tel que mesuré chaque matin

Question 39

Expliquez le test d’évitement passif

Answer 39

Environement :
* Plancher grillagé
* Plateforme surélevée de 8 cm : situation inconfortable

Protocole :
* Rat placé sur la plateforme pendant 60 s.
* Si 4 pattes sur la grille : choc de 1 sec à 8 mA
* Pause de 30 sec dans leur cage entre les essais

Variables :
* Critère: rester sur la plateforme 3 fois de suite pendant 60 sec
* Temps et nombre d’essai pour atteindre le critère
Rats déprimés : ~ ↑ 50% par rapport aux témoins

Question 40

Qu’est-ce que l’autostimulation intracérébrale?

Answer 40

Électrode dans le noyau dopaminergique A10
(aire tegmentaire ventrale). Les stimulations sont brèves, relativement puissantes et à basse fréquence.
Le phénomène a été démontré chez l’humain mais aujourd’hui on se sert de courants d’intensité beaucoup plus faibles et à haute fréquence pour traiter des conditions psychiatriques comme le trouble obsessif compulsif et la dépression

Question 41

Que sont les modèles périnataux?

Answer 41

Femelles réceptives
Mâles expérimentés
✓ Obstacles
✓ Avoir vu faire un sénior
✓ Etc….

Exemple:
Stress périnatal et anxiété
Stimulation stressante : aboiement de chiens
✓ Incontrôlable
✓ Imprédictible
✓ Intermittent
✓ Variable en intensité (65dB)
✓ Chronique mais modéré
✓ Administré pendant les 10 derniers jours de grossesse

Question 42

Qu’est-ce qui pourrait être la cause des dépressions?

Answer 42

Dépression post-infarctus du myocarde (IM)
➢ Incidence de dépression après IM : 15 à 30%
➢ Dépression : ↑ mortalité IM (facteur de risque)
➢ La dépression est associée à une perturbation du système limbique
➢ Hypothèse : IM = perturbation du système limbique

Question 43

Donnez un exemple d’un protocole expérimental général sur la relation entre la dépression et l’infarctus du myocarde

Answer 43

➢ Rats mâles adultes (350-400g) Sprague-Dawley.
➢ Hébergés dans des conditions standards animalerie
-Ischémie ou témoin 40min -> Reperfusion -> Mesure comportementales, biochimiques
-Nage forcée 2 semaines post-infarctus : Le groupe expérimental est beaucoup plus immobilisé que le groupe témoin
-Capacité motrice 2 semaines post-infarctus : Deux semaines après un infarctus du myocarde, les rats expérimentaux parcourent spontanément autant de km/jour qu’avant l’intervention ou que les rats témoins
-Test d’interaction sociale : Les rats ayant subit un infarctus: ↓ 50% d’interaction
-Test d’évitement passif : Les rats expérimentaux prennent plus de temps à apprendre que les rats témoins
-Test de préférence au sucre : Les rats expérimentaux ont moins le goût du glucose
-Effet d’un antidépresseur : Les rats redeviennent “normaux”

Question 44

Quelle est la relation entre la mort cellulaire corticale et le test de nage forcée?

Answer 44

Bax est une protéine pro-apoptotique et Bcl2 est une protéine anti-apoptotique. Plus le rapport Bax/Bcl2 est élevé, moins les rats nagent longtemps dans le test de nage forcée.