ML_4. Síntese de ácidos gordos;4.1. O “shuttle” do citrato;4.2. A acetil-CoA carboxilase;4.3. A sintetase dos ácidos gordos; 4.3.1...;4.3.2...; 4.3.3...;4.4. Elongases e dessaturases Flashcards
A síntese de AG acontece a partir de que composto? E aonde?
Ocorre no fígado e nos adipócitos. Os carbonos da glucose ou alguns aa (aa cetogénicos) são usados para a síntese de ag. A insulina ativa a piruvato desidrogenase que produz acetil-CoA e ativa síntese de ag. Numa situação de diabetes tipo 1, o acetil-CoA é desviado para a síntese de corpos cetónicos.
Qual o nome do processo para transportar a acetil-CoA para o citososl? De onde vem?
Como vimos a acetil-CoA, por exemplo, produzida por ação da piruvato desidrogenase acontece na matriz mitocondrial. O que tem que acontece em primeiro lugar é a transferência destes carbonos da Acetil-CoA da matriz mitocondrial para o citosol, onde depois será utilizada para a síntese dos AGs. A membrana da mitocôndria não tem um transportador para acetilCoA, a transferência desses carbonos ocorre pela via citrato. Ainda permite a produção de 1 NADPH, poder redutor utilizado para síntese de AG vem desta etapa.
Explicita todos os passos da 1ª etapa do shuttle do citrato
A oxidação de ag ocorre na mitocôndria, mas a síntese de ag ocorre no citosol. Assim, o
acetilCoA é produzido dentro da mitocôndria e é preciso transferi-lo para o citosol. Logo, o
acetilCoA mais OAA saem sob a forma de citrato pela citrato sintetase. O citrato é exportado
para o citosol, onde ocorre o inverso, ou seja, a citrato lisase liberta acetilCoA e OAA. O OAA é
convertido em malato pela malato desidrogenase (forma citosólica)
Explicita as duas vias do shuttle do citrato que podem ser seguidas a partir do malato (2ª etapa)
→ o malato pode entrar dentro da mitocôndria e a isoforma mitocondrial da malato
desidrognease forma OAA (como é reação do ciclo de Krebs não é uma reação anaplerótica) com formação de NADH
→ Pode ocorrer a via mais longa com a vantagem de produzir NADPH no citosol
importantíssima para a síntese de AG. A produção de NADPH é catalisada pela enzima
málica que converte malato em piruvato por uma descarboxilação oxidativa. Este
piruvato vai para dentro da mitocôndria e pode ser carboxilado pela piruvato carboxilase e regenera o OAA – REAÇÃO ANAPLERÓTICA. Esta via tem um gasto de 2
ATP.
Nota: nos hepatócitos a via das pentoses-fosfato é suficiente para sintetizar os ag, enquanto que
nos adipócitos é necessário o shuttle do citrato e via das pentoses-fosfato.
Que reação é catalizada pela Acetil-CoA carboxilase? Caracteriza-a.
Acetil-CoA no citosol! A conversão da AcetilCoA em malonil é a etapa limitante de um ácido gordo. É o principal ponto de controlo da síntese de um AG além da citrato liase, esta é a principal. Temos carboxilação da acetil-CoA com produção da malonil-CoA e como iremos ver na síntese de AGs a maior parte dos carbonos entram sob esta forma de malonil-CoA. É uma reação que gasta energia/ATP e é catalisada pela acetil-CoA carboxilasze e é no fundo uma ativação das moléculas de acetil-CoA que depois vai facilitar a condensação da enzima que está na síntese de ácidos gordos.
1ª reação na síntese de 1 AG:
É a etapa limitante na síntese de ag. O acetil CoA é convertido em malonil CoA através de gasto de energia e carboxilaçao, sendo esta reação catalisada pela acetil-CoA carboxilase.
Se a ultima etapa na oxidação dos AG é uma clivagem (tiólise), entao a primeira etapa
na síntese de AG é uma condensação entre um acetil com a molécula malonil (C3), ao mesmo
tempo que ocorre uma descarboxilação, formando um intermediário com C4. O grupo
carboxílico do malonil torna o grupo metileno mais reativo, permitindo a condensação.
2ª reação na síntese de 1 AG:
De seguida ocorre uma redução com cofator NADPH (biossíntese redutora) e liberta-se NADP.
3ª e 4ª reação na síntese de 1 AG:
Depois há uma desidratação (gera ligação dupla) e, por último, uma redução dependente de
NADPH com a formação de uma mol. com C4. Na segunda ronda, há uma nova condensação do C4 com o malonil, formando-se um C seis com a descarboxilação. Após todas as etapas ficamos com um C seis e assim sucessivamente. O acilo resultante está completamente saturado.
Explicita a síntese do ácido palmítico (C16:0).
Para a sintetase de palmitato (dezasseis carbonos) são necessário 8 acetil-CoA. Contudo, apenas 1 entra diretamente e as outras 7 tem de ser ativados. Cada ciclo requer 2 NADPH, e globalmente, a síntese do palmitato requer 14 NADPH. A tioesterase hidrolisa a ligação entre
palmitato e a ACP, após 7 ciclos de elongação e redução.
Qual a estequiometria da síntese de AG?
A síntese de AGs requer muita energia.
No ciclo de citrato que é necessário para transportar as 8 moléculas de acetil-CoA da mitocôndria para o citosol e neste shuttle, por cada molécula de acetil-CoA transferida há o gasto de 2ATP, logo são gasto 16 ATP.
7 destes acetil-CoA vão ser carboxilados, pela ação da acetil-CoA carboxilase, reação com gasto de 1 ATP por cada, logo 7 ATP no total na atiçação a malonil.
Na síntese do AG também são necessários 14NAGPH para as etapas de redução, 7 ciclos com gasto de 2 NADPH por ciclo. Globalmente há gasto de 23 ATP e 14 NADPH.
Como é regulada a síntese de AGs?
Como já foi dito a regulação ocorre da reação catalisada pela acetil-CoA carboxilase e a nível da reação catalisada ela citrato liase. Ambas as enzimas são ativadas pela sinalização por insulina, ou seja, estas enzimas são ativadas porque sofrem uma desfosforilação mediada pela proteína fosfatase. Além disso a acetil-CoA carboxilase é ainda ativada alostericamente pelo citrato, ou seja, quando este é transferido da mitocôndria para o citosol, aumentando os seus níveis no citosol promovendo a ativação da acetil-CoA a malonil. Se estas duas enzimas vão ter ativadas por desfosforilação elas vão ser inibidas por fosforilação, vias de sinalização do glucagon (pâncreas sob hipoglicémia), epinefrina (stress) e vão promover a fosforilação inativando-as. Estas vias utilizam a PKA, e que a acetil-CoA carboxilase é inativada pela cAMP-dependente proteína cinase, uma proteína cinase que é ativada quando temos muito AMP intracelular. Aumento de AMP > Aumento da PKA > inativa a acetil-CoA carboxilase. Se os níveis de AMP na célula forem altos a célula tem pouca energia logo tem que produzir energia e não gastar na síntese de AG que gasta muita energia.
Também temos retro inibição por parte do Palmitoil-CoA, o produto da via, que vai inibir a ação da acetil-CoA carboxilase.
Regulação coordenada da síntese e degradação de ácidos gordos:
A regulação ocorre da reação catalisada pela acetil-CoA carboxilase e a nível da reação
catalisada pela citrato liase.
Como ocorre no estado alimentar, a insulina regula processo em fosfatases, logo a acetil
CoA carboxilase é ativada por desfosforilação. A inibição desta enzima tem a ver com a
fosforilação, devido à sinalização de glucagon que ativa a PKA. A proteína cínase AMPdependente também fosforila a acetil-CoA carboxilase (faz sentido porque se há falta de energia este processo tem de parar).
A degradação de ag ocorre na matriz mitocondrial. Quando a síntese ocorre a degradação está inibida: o malonil Co-A inibe a CAT I e impede que os AG sejam transferidos para dentro da mitocôndria.
Explicita a síntese de outros ácidos gordos.
As elongases sintetizam AGCML a partir do ácido palmítico. Aqui o malonil e o acil não estão ligados à enzima, estão ligados a CoA. As elongases existem no RE e na mitocondria.
O que são dessaturases e para que servem?
Aquelas elongases que introduzem ligações duplas chamam-se dessaturases que
introduzem duplas no carbono 4,5, 6 ou 9. São oxidases (usam o oxigénio molecular) pois
oxidam o ag e o oxigénio é reduzido a água a partir de 4 eletrões que vem 2 do ag (acil-CoA) e 2 do NADPH (requer o sistema do citocromo b5 e citocromo b5 redutase). Tem função mista.
Quais os AGs essenciais?
Os ag com duplas diferentes destas são os denominados ag essenciais que tem de ser
obtidos na dieta e depois podem ser alongados. Estes ag são importantes para a síntese do ácido
araquidónico necessário para a síntese de eicosanóides.
