Mitochondrie et apoptose Flashcards
Quel est le rôle de la mitochondrie?
catabolisme oxydatif menant à la production d’ATP
Dans quel processus la mitochondrie est-elle impliquée?
apoptose, thermogenèse et homéostasie du calcium
Les modifications de la perméabilité mitochondriale sont déterminantes pour quoi?
le déclenchement de voies de signalisation pour la survie ou mort de la cellule
Qu’Est-ce que l’apoptose?
principale voie de mort qui intervient lors du développement, de la morphogenèse et de l’homéostasie tissulaire
Est-ce que l’apoptose est un phénomène normal?
oui, et très régulé
Que permet l’apoptose?
- déterminer le nombre de cellules que composent chaque tissu/organe
- éliminer les cellules normales qui ne sont plus nécessaires
- éliminer les cellules anormales qui représentent un danger (infection, mutation…)
Par quoi peut être commandé l’apoptose?
- des signaux internes = voie intrinsèque
- signaux externes = voie externe
Sur quoi repose la voie intrinsèque de l’apoptose?
la perte d’intégrité membranaire des mitochondries
Qu’implique la voie extrinsèque de l’apoptose?
l’engagement de récepteurs membranaires de mort par des ligands solubles ou membranaires
Que permettent les voies intrinsèque et extrinsèque de l’apoptose?
activation d’une cascade d’enzymes protéolytiques : les caspases
Que sont les mitochondries?
petits organites de forme et taille variables, présents dans presque toutes les cellules eucaryotes
Quelle est la cellule qui fait exception concernant les mitochondries?
les érythrocytes, dont l’apport énergétique est uniquement la glycolyse anaérobie
Y a-t-il une seule mitochondrie dans les cellules?
non, beaucoup beaucoup
Qu’est-ce que OXPHOS?
la chaîne de transport d’électron dans la mitochondrie, comprenant les complexes I, II, III et IV (4 oxydoréductases) + ATP synthétase
Décrire la structure de la mitochondrie
- membrane externe
- membrane interne, avec de nombreux replis ou crêtes
- matrice : espace entre les replis de la membrane interne
- espace intermembranaire
En quoi la membrane interne de la mitochondrie est-elle riche?
riche en protéines et cardiolipine, mais pauvres en glycérol
Quelle est la composition en protéine de la membrane interne de la mitochondrie?
75% de protéines
Quelle est la composition en protéine de la membrane externe de la mitochondrie?
60% de protéines
- porines ou canaux VDAC
- TOM
De quoi est composée la matrice de la mitochondrie?
ADNmt et enzymes pour le cycle de Krebs, l’uréogenèse, etc.
Quelle est la fonction des mitochondries?
principaux producteurs d’énergie chez les pluricellulaires
Les mitochondries sont le siège de quelles réactions? Exemple
- cataboliques: cycle de Krebs
- anaboliques: synthèse d’ATP
Quel organite est impliqué dans la thermogenèse?
la mitochondrie
Quel est le rôle des protéines découplantes UCP?
dissiper sous forme de chaleur une partie de l’énergie libérée par les réactions d’oxydoréduction
Ou se situe la production d’ATP dans la mitochondrie?
dans la membrane interne, avec le système OXPHOS
Quels organites servent de pompes à protons dans la mitochondrie? Quel est le rôle?
complexes I, II, III, IV
servent de gradient de protons
Qui fournit les nutriments nécessaires à la mitochondries pour produire l’ATP? Comment?
le cycle de Krebs, en oxydant les nutriments, surtout les glucides et acides gras
Quels sont les principaux donneurs d’électrons de haute énergie dans la mitochondrie?
NADH2 et FADH2
Ou se situe précisément le système OXPHOS?
dans la membrane interne de la mitochondrie
Expliquer les étapes du système OXPHOS?
- NADH2 ou FADH2, provenant de Krebs, passent par CI ou CII
- passe par l’ubiquitine (Q)
- passe par CIII
- passe par cyt C
- passe par CIV
- passe par ATP synthétase
- résultat = H2O
Qu’obtient-on quand NADH passe par le complexe I?
NAD+H
Qu’est-ce qui permet de pomper les protons H+ depuis la matrice vers l’espace intermembranaire des mitochondries?
énergie générée par le transfert d’électrons entre les complexes du système OXPHOS
Quelle est la conséquence du potentiel électrochimique élevé de la membrane interne de la mitochondrie?
création d’un gradient de concentration de protons (ou gradient de pH) et d’un potentiel de membrane mitochondrial à travers la membrane interne
Comment l’énergie conservée du gradient de concentration de proton est-elle utilisé pour promouvoir la synthèse de l’ATP?
en inversant le flux de protons de l’espace intermembranaire vers la matrice
Comment le gradient électrochimique influence-t-il l’homéostasie cellulaire?
en régulant la production des espèces réactives de l’oxygène (radicaux libres) et en participant à la régulation de la mort cellulaire par l’intermédiaire de son action sur la transition de perméabilité mitochondriale
Qu’Est-ce que le TPM?
- transition de perméabilité mitochondriale
- perméabilisation soudaine de la membrane mitochondriale interne en réponse à une surcharge calcique, le stress oxydant et la déplétion en ATP
Est-ce que la membrane mitochondriale interne est perméable? et la externe?
- interne: imperméable, sauf quand TPM
- externe: perméable, tjrs
Que se passe-t-il au niveau de la membrane mitochondriale interne quand TPM est présent?
- elle laisse entrer les protons, mais aussi l’eau et les métabolites de petite taille
- pas les protéines
Que permet la diminution de la pression osmotique?
cette transition de perméabilité provoque un gonflement de la matrice mitochondriale et un effondrement du potentiel de la membrane mitochondriale
Que permet la perméabilisation de la membrane interne?
ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (PTPM)
Quelles sont les conséquences de l’ouverture du PTPM?
- gonflement de la mitochondrie par mouvement hydrique
- inhibition de la chaîne respiratoire
- dégradation de l’ATP
- apoptose par libération dans le cytosol de Ca2+ et des facteurs pro-apoptotiques dont le cytochrome C
Qu’Est-ce que le cytochrome C?
protéine soluble impliquée dans le transfert des électrons entre les complexes III et IV du système OXPHOS
Quelle propriété présente cytochrome C?
- propriétés pro-apoptotiques en activant, une fois libérée dans cytosol, les caspases
Que sont les caspases?
protéines enzymatiques chargées d’exécuter la voie finale commune de l’apoptose
Quelles sont les différentes formes de mort cellulaire?
- nécrose
- apoptose
- autophagie
- sénescence
Définir la nécrose
- mort qui peut être soit déclenché de façon accidentelle ou aléatoire soit initiée par un événement externe de la cellule
- mène à une réaction inflammatoire qui aboutit à la destruction du tissu autour de la cellule
- élimination des cellules inutiles, en excès, infectées ou endommagées
Définir l’apoptose
mort programmée par la cellule elle-même, ne cause pas d’inflammation, morphogenèse
Définir l’autophagie
- à la fois un mécanisme de survie et de mort cellulaire
- façon pour la cellule de survivre dans un environnement défavorable (ex: carence)
- peut aboutir à la mort de la cellule si le processus se prolonge
Définir la sénescence
- arrêt de la réplication qui aboutit à la mort de la cellule
- en réponse à un stress
- une des causes principales du vieillissement et des pathologies liées à l’age
Est-ce que la mort cellulaire est réversible?
- apoptose: réversible pendant les stades d’initiation et de décision, mais irréversible pendant le stade d’exécution
- nécrose: irréversible
Quels sont les modes d’induction de la mort cellulaire?
- apoptose: signal physiologique
- nécrose: choc physique
De quoi ont l’air les morts cellulaires?
- apoptose: fantôme de cellule
- nécrose: éclaté
Quelles sont les étapes de l’apoptose?
- stimulus apoptotique
- corps apoptotiques fragmentés
- signaux de reconnaissance et phagocytose des corps
Que permet le stimulus apoptotique?
- rétrécissement cellulaire
- condensation de la chromatine
- intégrité membrane et organelles
Quelles sont les étapes de la nécrose?
- gonflement cellulaire + organelles intègres + marginalisation de la chromatine
- lyse de la membrane plasmique et fonte des organelles
- éclatement
Quelles sont les fonctions de l’apoptose?
- développement embryonnaire
- fonctionnement du système immunitaire (sélection lymphocytes T et B, résorption réponse immun.)
- homéostasie cellulaire et tissulaire (remodelage osseux, dév. glande mammaire)
Quelles sont les 3 phases de l’apoptose?
- initiation
- décision
(réversibles et modulables par des facteurs anti-apoptotiques) - exécution ou dégradation protéique
(irréversible)
Quelles molécules sont impliquées dans la phase d’initiation de la voie extrinsèque?
récepteurs de mort, dont
- Fas et FasL
- TNFR et TNF
- TRAILR et TRAIL
Quelles sont les stimulations possibles dans la phase d’initiation de la voie intrinsèque?
stress cellulaire, notamment
- stress oxydant, thermique..
- surcharge calcique
- carence énergétique ou en facteurs de croissance
- infection
- rayons UV
Définir l’équilibre entre mort et vie de la cellule
si la balance penche en faveur des facteurs de mort, la cellule déclenche l’apoptose
pour survivre, les cellules nécessitent certains facteurs de survie, menant à l’expression/activation des protéines anti apoptotiques
Quelles sont les facteurs de survie des voie intrinsèque et extrinsèque?
- extrinsèque: survie induite par c-FLIP
- extrinsèque ou intrinsèque: survie induite par Bcl-2 ou IAP
Par quoi l’activation de l’apoptose peut se faire?
- par la voie extrinsèque, ou voie des récepteurs de mort
- par la voie intrinsèque, ou voie mitochondriale
Que sont les complexes multiprotéiques des voies apoptotiques?
établis grâce aux mécanismes d’intégration des signaux
- voie extrinsèque: DISC
- voie intrinsèque: apoptosome
Quelles protéines sont impliquées dans les signaux de mort cellulaire?
- les caspases (Cystein Aspartyl-specific protease)
- caspases sont présentes sous forme inactives (zymogènes) dans le cytoplasme de toutes les cellules
De quoi sont composées les capsases?
possèdent une cystéine dans leur site actif
elles clivent leurs substrats après un résidu aspartate
Quels sont les 2 groupes de caspases?
- caspase initiatrice (8 ou 10, 9)
- caspases effectrices (3 ou 7)
Qui activent les caspases effectrices?
les caspases initiatrices
Qui clivent des protéines spécifiques, et quel est le résultat?
les caspases effectrices, ce qui résulte en leur activation ou incativation
Quels sont les récepteurs de mort?
- Fas
- TNF
- TRAILR
Que possèdent les récepteurs de mort?
un domaine de mort cellulaire DD dans leur domaine intracellulaire
À quoi s’attachent les récepteurs de mort et via quoi? Que se produit-il ensuite?
via DD, s’attachent à des protéines adaptatrices = FADD, capables de lier la pro-caspase 8 ou 10
= complexe DISC
pro-caspase 8 est clivée en caspase 8, qui devient active et initie la cascade des caspases effectrices
Que se produit-il lors de la réception du signal de stress cellulaire dans la voie intrinsèque?
- perméabilisation de la membrane mitochondriale
- relargage de plusieurs protéines du cytosol (cytochrome C, Smac/DIABLO, AIF)
Comment est formé l’apoptome?
Cytochrome C interagit avec protéine Apaf-1, permettant, en présence d’ATP, le recrutement de la pro-caspase 9
Que permet l’apoptome?
activation de caspase-9, qui activera à son tour les caspases effectrices
Qui caspase-9 active-t-elle une fois activée?
caspase-3
Que fait Smac/DIABLO dans la voie intrinsèque?
se lie aux protéines IAP, inhibitrices de l’apoptose, et les inactives
Que fait AIF dans la voie intrinsèque?
migre dans le noyau, ou elle met en route le clivage de la chromatine
Qui contrôle la voie intrinsèque?
les membres de la famille Bcl-2, qui comporte des protéines pro et anti-apoptiques
Que permettent les protéines de la famille Bcl-2?
régulation de la voie intrinsèque en agissant sur la perméabilisation de la membrane mitochondriale et le relargage de cytochrome C, AIF et Smac/DIABLO
Quelle protéine est anti-apoptotique? Pourquoi?
Bcl-2, car bloque la libération du cytochrome C par la mitochondrie
Quelles protéines sont pro-apoptotiques? Pourquoi?
- bad: se fixe sur molécules anti-apoptotiques pour les inactiver
- bax et bak: stimulent la libération du cytochrome C par la mitochondrie
- bid: active Bax et Bak
Que font les protéines de la famille Bcl-2 concernant le potentiel de la membrane mitochondrial?
ils ferment ou ouvrent les pores de transition de perméabilité mitochondriale
Quelle protéine permet de lier les voie intrinsèque et extrinsèque? Comment?
Bid, elle est activée par caspase 8 (voie extrinsèque), et active Bax et Bak (voie intrinsèque)
Comment peut être induite la survie dans les voies intrinsèques et extrinsèques?
induction de l’expression ou activation de Bcl-2
Qu’Est-ce qui induit la survie dans la voie extrinsèque? Qu’Est-ce que c’Est?
l’expression de c-flip
une isoforme de la caspase-8 sans activité protéase qui entre en compétition avec caspase-8, empêchant son activation et l’apoptose
Quelle protéine se lie aux caspases dans les voies apoptotiques pour inhiber l’apoptose? Comment les induire?
IAP, induites ou activées par inactivation des anti-IAPs
Que se produit-il dans la phase d’exécution et de dégradation?
les caspases effectrices clivent des protéines spécifiques
Que se produit-il suite à la protéolyse des substrats par les protéases?
- ADN se fragmente
- membrane plasmique bourgeonne
- chromatine se condense
