Mieloproliferações crônicas

Question 1

Policitemia Vera - Epidemiologia
Policitemia: é o aumento da massa eritrocitária
Vera: primária (EPO – BAIXA)
Secundária: hipóxia (EPO- ALTA)

Answer 1

É a síndrome mieloproliferativa mais comum
Pico de incidência 50-70 anos
Sem predileção por sexo

Question 2

Policitemia Vera - Fisiopatogenia

Answer 2

Clones de células-tronco anormais que estão envolvidos na supressão tumoral devido a mutação no gene da Janus-Kinase-2 (JAK-2) – 95% dos casos levando a substituição de uma valina por uma fenilalanina na posição 617 (V617F) apresentando assim
- Resposta anormal aos fatores de crescimento
- Eritropoese independente da ação da eritropoietina
Além da expansão eritroide pode cursar com pancitose

Question 3

Policitemia Vera -
Apresentação clínica: Hematócrito > 60% em
pacientes com Sat. O2 > 92% quase sempre
significam policitemia vera!

Answer 3

Início insidioso
Sintomas relacionados à hiperviscosidade:
Dor de cabeça
Tontura, Vertigem
Zumbido 
Distúrbios visuais 
Angina pectoris
Eritromelalgia
Claudicação intermitente
Complicações hemorrágicas
Complicações trombóticas (ex: Sd. Budd-Chiari)
Dor abdominal, Esplenomegalia
Prurido
Pletora
Hipertensão

Question 4

Policitemia Vera - Achados

Answer 4

Esplenomegalia 
Leucocitose 
Trombocitose 
Macrocitose
Saturação do O2 arterial normal
⬆Nível sérico da B12 
⬆Fosfatase alcalina nos leucócitos 
Medula: Pan-hiperplasia
⬇️Níveis de EPO

Question 5

Policitemia Vera - Diagnóstico diferencial

Answer 5

A leucocitose pode chegar a valores acima de 50.000/mm3, confundindo o diagnóstico com a LMC. O aumento da fosfatase alcalina leucocitária e a presença da eritrocitose sugerem o diagnóstico da policitemia vera.

Question 6

Policitemia Vera - Diagnóstico

Answer 6

3 critérios maiores ou os 2 primeiros critérios maiores com o critério menor
- Hb>16,5 em homem e hb>16 em mulher OU ht >49% em homem e ht >48% em mulher OU eritrócitos aumentados em 25%
- BMO => hipercelularidade com panmielose incluindo proliferação eritróide, granulocitica e megacariocitica madura com pleomorfismo
- JAK2 V617F+ ou JAK2 exon2 mutado+
Criterio menor: EPO subnormal

Question 7

Policitemia Vera - Tratamento

Answer 7

Baixo Risco: Idade < 60 e sem tromboembolismo
- Flebotomia e aspirina em dose baixa
Alto risco: Idade > 60 e história de tromboembolismo
- Flebotomia
- Citorredução: Hidroxiureia, Interferon-α (em gestantes), anagrelida (refratários) e busulfan

Question 8

Trombocitemia essencial - Epidemiologia

Answer 8

Idade média > 60 anos
Mais jovens – mais ♀
Transformação para Leucemia – 0,6-5% na 1ª década
Fatores de risco
Idade
Anemia, leucocitose, plaquetas > 1.000.000

Question 9

Trombocitemia essencial - Fisiopatogenia

Answer 9

Aumento da produção plaquetária pelos megacariócitos devido aos precursores megacariocíticos (CFU-Meg) formarem colônias na ausência da trombopoetina
Sensibilidade aumentada para citocinas (ex: IL-3)
Diminuição do efeito dos fatores inibidores de plaquetas
Defeitos no microambiente de células acessórias
Mutações em 3 genes principais (JAK-2, CALR, MPL)

Question 10

Trombocitemia essencial - Sinais e sintomas

Answer 10

• Oclusão microvascular (dor na ponta dos dedos, gangrena, eritromelalgia) e eventos trombóticos
• Sintomas neurológicos (dor de cabeça, vertigem, síncope, escotomas, disartria)
• Sintomas hemorrágicos (TGI – 40%)

Question 11

Trombocitemia essencial - Diagnóstico

Answer 11

4 critérios maiores ou os 3 primeiros critérios maiores com o critério menor
- Pqt>450.000
- BMO => proliferação megacariocitica com aumento de megas aumentados, maduros com núcleos hiperlobulados. Sem aumento significativo ou desvio a esquerda de serie granulocitica/ eritrocítica Raramente fibrose grau 1
- Não fechar critérios para LMC BCR-ABL1+, PV, MFP, SMD ou outras neoplasia mieloides
- JAK2+ ou CALR+ ou MPL+
Critério menor: marcador clonal presente OU ausência de trombocitose reacional

Question 12

Trombocitemia essencial - Causas de trombocitose reativa

Answer 12

Infecções
Trauma
Neoplasias
Hemorragia aguda
Ferropenia
Hipoesplenismo

Question 13

Trombocitemia essencial - tratamento

Answer 13

Baixo Risco: idade < 60, sem tromboembolismo e plaquetas < 1.500.000
- Aspirina em dose baixa
Alto risco: idade > 60 e história de tromboembolismo
- Aspirina em baixa dose
- Citorredução: Hidroxiureia

Question 14

Mielofibrose primária - Epidemiologia

Answer 14

Incomum
Mais comum na raça branca
Média de idade > 65ª
♂ > ♀ nos adultos

Question 15

Mielofibrose primária - Fisiopatogenia

Answer 15

Expansão de células-tronco clonais
Produção de citocinas (TGF-β, IL-1, PDGF) por plaquetas, megacariócitos e monócitos
Formação de fibroblasto e proliferação da matriz extracelular, neoangiogênese
Ganho de função JAK-2 (50-60%), mutações somáticas no exon 12 JAK-2 ou ou mutações ativadoras do gene do receptor de trombopoietina MPL (5-10%)

Question 16

Mielofibrose primária - Apresentação clínica

Answer 16

Muitas vezes assintomático ao diagnóstico
Sinais e sintomas
Anemia 
Esplenomegalia
Estados hipermetabólicos
Sangramento  
Hematopoiese extramedular
Alterações ósseas
Hipertensão portal
Anormalidades imunes

Question 17

Mielofibrose primária - Diagnóstico

Answer 17

3 critérios maiores e pelo menos 1 critério menor

• BMO => proliferação megacariocitica com atipia, fibrose> grau 2
• Não fechar critérios para LMC BCR-ABL1+, PV, TE, SMD ou outras neoplasia mieloides.
• JAK2/ CALR/ MPL + OU marcador clonal presente OU ausência de fibrose reacional
• Critérios menores: anemia não atribuída a comorbidade ou leuco>11000 ou esplenomegalia ou LDH aumentado ou leucoeritroblastose

Question 18

Mielofibrose primária - Manejo clínico

Answer 18

Historicamente 
Tratamento de suporte
Trombocitose manejada com Hidroxiureia
Anemia: corticoide, danazol
Baixo risco: observação
Ruxolitinib – primeira droga aprovada pelo FDA para o tratamento em 2011
Esplenectomia 
Radioterapia campos envolvidos
TCTH alogênico

Question 19

Leucemia mielomonocítica crônica - LMMC - FISIOPATOLOGIA

Answer 19

Etiologia desconhecida (fatores, ambientais, radiação, medicamentos)
Síndrome mielodisplásica/mieloproliferativa
As células se apresentam com características displásicas e de mieloproliferação
Anormalidades genéticas 20-40%: trissomia 8, del 7q, translocações 5q (ativam o receptor beta do fator de crescimento das plaquetas – PDGFRβ)

Question 20

LMMC - Sinais e sintomas

Answer 20

Fadiga
Febre
Perda de peso
Suores noturnos
Infecções (neutropenia)
Hemorragia (plaquetopenia)
50% neutropenia e em 50% leucocitose
Monocitose persistente em SP

Question 21

LMMC - Manejo clínico

Answer 21

- Menor sobrevida:
Hb < 12g/dL
Linf > 2.500/mm³
Blastos > 10%
Formas imaturas circulantes
Sobrevida 12 meses
- Tratamento:
Experimentais
Fatores de cresciemento
Qt em dose baixa
Agentes hipometilante
TCTH alogênico

Question 22

LMMC - Diagnóstico

Answer 22

Presença de todos os critérios
- Persistente monocitose periférica (≥ 1x10^9/L) com monocitose ≥ 10% dos leucócitos)
Ausência de critérios da OMS para LMC(BCR-ABL+), MP, PV, TE
- Ausência de rearranjo PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1ou ainda PCM1-JAK2
- Blastos < 20% das células em SP e medula óssea
Displasia envolvendo ≥ 1 linhagem mieloide
ou
- Se displasia ausente ou mínima, critérios 1-4 devem estar presentes e: uma anormalidade adquirida molecular ou citogenética ou monocitose persistente ≥ 3 meses com outras causas de monocitose devem ser excluídas