Leucemias Crônicas Flashcards
Leucemia mieloide crônica (LMC) - Conceito
Doença clonal da célula tronco hematopoética, caracterizada pela presença do cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph)
LMC - Epidemiologia
- Constitui 14% de todas as leucemias
- Mediana de idade ao diagnóstico: entre quinta e sexta década
- Discreto predomínio pelo sexo masculino – 1,4:1
LMC - patogênese
Causada pela formação do cromossomo Ph t(9;22) e gene de fusão BCR-ABL
Ativação de tirosina quinase que desregula proliferação, diferenciação e apoptose
LMC – DIAGNÓSTICO
- Sangue periférico: leucocitose com desvio a esquerda
basofilia e eosinofilia - Mielograma e biopsia: hiperplasia de granulócitos, aumento de fibrose, megacariócitos pequenos e núcleos hipolobulados
- Confirmado por cariótipo, FISH ou PCR, 95% possui t(9;22), proteína de fusão mais comum p210
Anomalias genéticas adicionais, principalmente quando fase acelerada e crise blástica: trissomia 8, trissomia 19, duplicação do Ph
LMC – fase crônica
Blastos < 10% em SP e/ou MO
Basofilia < 20% em SP
Ausência de proliferação extramedular
Ausência de aglomerados de blastos em BMO
LMC - fase acelerada
Um ou mais dos seguintes critérios
Blastos entre 10 e 19% em SP e/ou MO
Basofilia ≥ 20% em SP
Trombocitopenia persistente (<100.000/mm3) não relacionada ao tratamento ou trombocitose persistente (>1.000.000/mm3) não responsiva ao tratamento
Leucocitose progressiva e esplenomegalia não responsivas ao tratamento
Detecção de alterações citogenéticas clonais não-detectadas na avaliação cariotípica inicial
LMC - fase blástica
Blastos ≥ 20% em SP ou MO
Proliferação extramedular de blastos
Agregados de blastos em BMO
LMC – fase crônica - sintomas
- Assintomáticos: exame de rotina
- Sintomas constitucionais: fadiga, perda de peso, sudorese e febre baixa
- Esplenomegalia – mais de 80%
- Desconforto abdominal, plenitude pós prandial
- Infarto esplênico
- Hepatomegalia discreta a moderada
- Manifestações de hiperviscosidade: raras
- zumbido, alterações visuais
LMC – fase crônica – Achados laboratoriais
- Sangue periférico: leucocitose, granulócitos em todas as fases de maturação – predomínio de mielócitos e das formas maduras, basofilia, eosinofilia, anemia normocítica e normocrômica discreta, contagem de plaquetas normal ou aumentada
- Mielograma: hiperplasia granulocítica, geralmente com morfologia normal, Blastos < 10%, Monocitose absoluta,
Hiperplasia megacariocítica - Biópsia de medula: avalia presença de fibrose
- Desidrogenase láctica e ácido úrico elevados
LMC – fase acelerada
- Manifestações clínicas: Podem ser assintomáticos, mas frequentemente: febre, sudorese noturna, perda de peso e dores ósseas, aumento da esplenomegalia
- Achados laboratorias:
Aumento da basofilia e do número de células blásticas
Trombocitose ou trombocitopenia
Mielofibrose
Evolução clonal citogenética
LMC – fase blástica
Manifestações clínicas
Sintomas B – febre, sudorese noturna, perda de peso
Dores ósseas
Aumento da esplenomegalia
Infiltração extramedular – pele, ossos, SNC
Achados laboratoriais
Blastos > 20% na medula óssea ou sangue periférico
Linhagem mieloide ou linfoide
LMC – ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO
SOKAL: valor preditivo em pacientes tratados com Imatinibe Idade Tamanho do baço Contagem plaquetária Quantidade de mieloblastos HASFORD: Variáveis acima + Contagem de basófilos e eosinófilos
LMC - Diagnóstico
Mielograma e biópsia de medula óssea (BMO) – hipercelular com predomínio de granulócitos
- BMO – avaliar presença de fibrose
- Identificação do cromossomo Filadélfia (Ph) ou do gene BCR-ABL
- Citogenética – cromossomo Ph
- Pesquisa por PCR ou FISH – BCR-ABL
LMC – tratamento FASE CRÔNICA
- Inibidores de tirosinoquinase – inibidor específico da proteína de fusão BCR-ABL
- Primeira/ segunda linha:
Imatinibe (400 a 800mg)
Dasatinibe (100 a 140mg) - único que atravessa barreira
Nilotinibe ( 300 a 400mg de 12/12h)
OBS: Bosutinime e ponatinibe (mutação T515I) para resistentes ou intolerantes - Hidroxiuréia – controle da contagem de leucócitos
- Transplante de células tronco - pacientes sem resposta ao imatinib com status para transplante
LMC – tratamento fase acelerada e blástica
- Fase acelerada
Iniciar ITK com dose mais elevada, dar preferência aos de segunda geração
Encaminhar para TCTH se qualquer sinal de piora OU para quem não apresenta resposta ótima ao tratamento - Fase blástica (Imatinibe e dasatinibe são os autorizados)
Objetivo: retornar para a fase crônica
Linfoide – tratar como LLA + inibidor de tirosinoquinase
Mieloide – tratar como LMA + inibidor de tirosinoquinase
Objetivo de colocar na fase crônica ou RC para transplantar
LMC - Monitorização
- Resposta hematológica em 3 meses
leucograma < 10 000 sem granulócitos imaturos, basófilo < 5%; plaqueta < 450 000 e sem esplenomegalia palpável - Resposta citogenética em 1 ano
Aqueles que atingem RMM em até 18 meses, não progridem em 7 anos
Leucemia linfocítica crônica - LLC
Leucemia linfocítica crônica (LLC) é definida como uma desordem linfoproliferativa, composta por linfócitos B redondos monomórficos envolvendo sangue periférico (SP), medula óssea (MO) e órgãos linfoides
Llc - epidemiologia
Tipo de leucemia mais comum do ocidente (4-6 casos/100.000 habitantes)
Idade média para o aparecimento – 70 anos
mulheres: homens; 2,1:1,5
Incidência aumenta com a idade
LLC – FATORES DE RISCO
Predisposição genética
Aumento do risco de 2-8x para LLC e 2x para LNH
Fatores ambientais
Infecção pelo vírus da hepatite C
LLC - DIAGNÓSTICO
- Critérios (IWCLL 2008):
Linfócitos ≥ 5000/mm3 no sangue periférico
Perfil imunofenotípico (necessário) característico, mostrando:
Restrição de cadeia leve clonal (kappa ou lambda)
Expressão de CD5
Expressão de CD23
Baixos níveis de CD20, CD79b e expressão de imunoglobulina de superfície - Biópsia de medula óssea: não é necessária para o diagnóstico
LLC - GENÉTICA
Aberrações genômicas mais frequentes:
Deleção do braço longo do cromossomo 13 (del13q14): 50% dos casos
Trissomia do cromossomo 12 (+12): 10-20% dos casos
Deleção do braço longo do cromossomo 11 (del11q22-23): 5-20% dos casos
Deleção do braço curto do cromossomo 17 (del17qp13): menos de 10% dos casos ao diagnóstico
LLC – CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Maior parte dos diangnósticos são feitas por exames de rotina
Parte dos casos: linfadenopatia, esplenomegalia, anemia ou trombocitopenia
Alguns casos: citopenias autoimunes (anemia, trombocitopenia), infecções
Paraproteína do tipo IgM pode ser observada em 10% dos casos
Hipogamaglobulinemia pode ser observada em até 30% dos casos ao diagnóstico e com o avançar da doença em até 60%
LLC – CITOPENIAS AUTOIMUNES
Complicação frequente em LLC
Podem ocorrer em qualquer tempo da doença
Incluem:
Anemia hemolítica autoimune (AHAI) – 7-10% dos casos
Trombocitopenia autoimune (PTI) – 1-5% dos casos
Aplasia pura da série vermelha (APSV)
Granulocitopenia autoimune (GAI)
- Apresentam melhor sobrevida quando comparadas com citopenias decorrentes de infiltração da medula óssea
LLC – SÍNDROME DE RICHTER
- Definição (WHO) Desenvolvimento de linfoma agressivo em pacientes com diagnóstico concomitante ou prévio de LLC Variantes patológicas: LDGCB e LH - Epidemiologia Prevalência de 2-7% dos pacientes Incidência LDGCB: ~ 0,5% ao ano LH: ~ 0,05% ao ano - Características clínicas Linfonodomegalia bulky – aumenta o risco em 10x Rápido tempo de duplicação de linfócitos Porcentagem de envolvimento de medula óssea Β2 microglobulina e LDH elevados
Llc - prognóstico
- Del13q14
Quando isolado apresenta valor prognóstico favorável - Trissomia do 12
Risco prognóstico intermediário
Associação com mutação do NOTCH1 - Del11q22-23
Curso clínico agressivo
Associado a massa bulky, envolvimento do gene ATM e mutação do BIRC3 - Del 17p13
Envolve o gene de supressão tumoral TP53 e péssimos resultados clínicos
LLC - TRATAMENTO
Sinais e sintomas que definem doença em atividade Falência medular progressiva Doença bulky Citopenias auto-imune não controladas Rápido tempo de duplicação de linfócitos Presença de sintomas B
LLC – TRATAMENTO PRIMEIRA LINHA
- Fit/Go-go
Tratamento padrão: Rituximab, fludarabina e ciclofosfamida (RFC)
Efeitos correlacionados: alta incidência de neutropenia grau 3-4 e aumento na ocorrência de infecções virais e bacterianas até dois anos após término de tratamento
Alternativa: Bendamustina + Rituximab (BR) - Unfit/Slow go
Anti CD20 + agente alquilante (Rituximab/Obinutuzumab/ofatumumab +Clorambucil)
Alternativas possíveis*: FCR lite, PCR (pentostatina, ciclofosfamida e rituximab), bendamustina em monoterapia ou em associação com rituximab
LLC – PAPEL DO TRANSPLANTE
Potencialmente curativo: TCTH RIC podem induzir remissões a longo prazo para alguns subtipos de pacientes
- Associado a alta taxa de mortalidade não relacionada a recidiva (20-30%)
- Considerar nas seguintes situações (recomendações EBMT):
Recidiva com características de alto risco*
Mutação/deleção do p53 requerendo tratamento
* Doença refratária primária, recidiva precoce após tratamento baseado em análogo de purina ou tratamento de eficácia similar
