Metabolismo Flashcards
Función del metabolismo
- Eliminación de fármacos y xenobióticos
- Biotransformación de compuestos endógenos; como esteroides, vitaminas y Ac grasos.
- Genera metabolitos inactivos o con atividad biológica más potente
¿Cuál es el metabolismo de Fase I?
Es aquel en cual introducen un grupo funcional en el compuesto original y este resulta en la inactivación biológica del fármaco. En ocasiones provoca incremento de esta (como en los profármacos que se activan).
¿Cuál es el metabolismo de Fase II?
Son aquellas reacciones que forman uniones covalentes entre un el metabolito de Fase I con ácido glucorónido, suflato, glutatión, aminoácidos o acetato. Facilitan la eliminación del fármaco e inactivación de metabolitos tóxicos
¿Donde se encuentran principalmente las enzimas de biotransformación?
Se pueden encontrar en la mayoría de los tejido, pero con mayor concentración en:
- Hígado
- Intestino grueso y delgado
¿Cuál es la “Casa de Biotransformación Metabólica” de colesterol, hormonas esteroides, ácidos grasos y proteínas?
Hígado
¿Cuáles son los dos principales sitios de metabolización en la célula?
- Citosol
- RE
Enzimas que actuán en citosol
Glutatión-S-Transferasas y las Sulfotransferasas
Enzimas que se expresan en RE
- CYP
- FMO
- mEH
Enzimas de Fase I y su función
- Citocromo P450 –> Oxidación de C y O, Desalquilación, Otros
- Flavino Monooxigenasas (FMO) –> Oxidación de N, S y P
- Epóxido Hidrolasas (mEH, sEH) –> Hidrólisis de Epóxidos
Enzimas de Fase II y su función
- Sulfotransferasas –> Adición de sulfato
- UDP-glucoronosil tranferasas (UGT) –> Adición de Ac. Glucorónido
- Glutatión-S-Tranferasas (GST) –> Adición de glutatión
- N-acetil-Transferasas (NAT) –> Adici+on de un grupo acetilo
- Metiltransferasas (MT) –> Adición de un grupo metilo
Enzimas reductoras y su función
- Alcohol deshidrogenasas –> Reducción de alcoholes
- Aldehído deshidrogenasas –> Reducción de aldehídos
- NADPH-quinona óxidorreductasas (NQO) —> Reduccion de quinonas
¿Qué hicieron establecen que P450 es clave para el metabolismo de Xenobióticos y su presencia en las células hepáticas?
Los Esposos Miller. Esto tras descubrir P450 en 1958 por su absorbancia de luz a 450nm, su pigmento a 450nm (P450)
¿Qué son los CYP (Citocromo P450)?
Son una superfamilia de enzimas que contienen un grupo heme unido de forma no covalente a la cadena peptídica.
Características del CYP450
- Origen multigénico
- Dividido en FAMILIAS y SUBFAMILIAS
Características de Familias de CYP450
- Comparten secuencias de aa mayores al 40%
- Genes para 18 Familias de CYP
Características de Subfamilias de CYP450
- Comparten secuencias de aa mayores al 55%
- Genes para 43 Familias de CYP
Características de CYP2
- Tiene 13 subfamilias
- Codificada por 16 genes y 1 pseudogen
Funciones de CYP450
- Metabolizan Fármacos y Xenobióticos
- Sintetizan colesterol, esteroides y substancias derivados de lípidos
¿Qué es un Polimorfismo?
Diferencia que se encuentra en la secuencia del ADN en el 1% o más de la población
¿Qué causan los polimorfismos?
Diferencias de capacidad metabólica
¿A que edad se alcanzan los niveles de CYP450 del contenido adulto?
A los 10 años
¿Contenido de CYP450 del hígado fetal comparado al adulto?
30 a 60% del contenido adulto
¿Cómo se nombran a las CYP?
- Raíz (CYP)
- Familia (2)
- Subfamilia (D)
- Gen o Isoforma (6)
(CYP2D6)
¿Por cuántos genes y pseudogenes son codificadas las CYP?
- 57 Genes
- 58 Pseudogenes
¿Cuáles son las subfamilias de CYP más activas en el metabolismo de los fármacos?
- CYP2D
- CYP2C
- CYP3A
Características de CYP2D6
Metaboliza fármacos cardiovasculares y para la depresión
Características de CYP3A4
- Más abundante en Hígado
- Participa en el metabolismo de más del 50% de los medicamentos utilizados clínicamente
¿Qué son las interacciones fármaco-fármaco?
Es cuando 2 fármacos son metabolizados por la misma enzima
Fármacos que inhiben CYP
Ketoconazol –> Inhibe CYP3A4 y otras CYP
Fármacos que inducen las CYP
Esteroiden y St. John´s Wart –> Incrementan los niveles de CYP3A4
Potentes inhibidores dietéticos de CYP3A4
Jugo de uva, pomelo, naranja agria y lima
Ejemplos de receptores nucleares que inducen el metabolismo de fármacos
- Receptor de hidrocarburo de arilo (AHR) –> Omeprazol
- Receptor constitutivo de androstano (CAR) –> Fenobarbital
- Receptor de pregnano X (PXR) —> Rifampin
- Receptor Farnesoid X (FXR) –> Ácidos biliares
- Receptor de vitamina D (VDR) –> Vitamina D
- Receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR) –> Fibratos
- Receptor de ácido retinoico (RAR) –> Todos los ácidos trans-retinoicos
- Receptor retinoide X (RXR) –> 9-cis-ácido retinoico
Características de las Flavino Mono-Oxigenasas
- Altos niveles en Hígado –> en RE
- Hay 6 familias –> FMO3 más abundante en Hígado
- No son facilmente INDUCIDAS o INHIBIDAS
Funciones de FMO
Metabolismo de:
- Nicotina
- Antagonistas de H2
- Antipsicóticos
- Antieméticos
Consecuncia de la ausencia genética de FMO
Síndrome de olor a pescado –> Acumulación de la N-óxido de trimetilamina (TMAO) por falta de su metabolismo
Menciona una ventaja clínica de las FMO3
Itoprida –> FMO3, menos probabilidad de interacciones
Cisaprida –> CYP3A, más probabilidad de interacciones
¿Cuáles son las enzimas hidrolíticas?
Los Epóxido Hidrolasas (EH)
¿Qué es un epóxido?
Son electrófilos muy reactivos, que se unen a nucleófilos celulares del ADN y ARN. La mayorías resultan como productos de CYP.
Función de los Epóxido Hidrolasas
Inactivar derivados tóxicos (epóxidos)
Isoformas de Epóxido Hidrolasas
- sEH –> Epóxido Hidrolasa Soluble –> Expresada en citosol
- mEH –> Epóxido Hidrolasa Microsomal –> Expresada en membrana del RE
¿Qué son las Carboxilesterasas?
Son una superfamilia de enzimas que catalizan la hidrólisis de químicos que contienen ésteres o amidas
Funciones de las Carboxilesterasas
- Detoxificación y Activación Metabólica de fármacos, carcinógenos y tóxicos ambientales
- Activación de profármacos
Ejemplo de profármaco activado por Carboxilesterasas
Irinotecán –> SN-38 –> Inhibidor de la topoisomerasa –> Fármaco antineoplásico
¿Qué es la glucoronidación?
Proceso que conduce a la formación de metabolitos hidrosolubles, incrementando el peso molecular del compuesto, favoreciendo su eliminación por bilis
Cofactor de la glucoronidación
UDP-ácido glucorónico (UPD-GA) –> UDP-glucoronosil transferasas (UGT)
Cofactor de la sulfatación
3´-fosfoadenósido-5´-fosfosulfato (PAPS) –> Sulfotransferasas (SULT)
Características de Sx de Crigles Najjar
Tipo I.- Falla completa en glucoronidación biliar (Ictericia no conjugada) –> mutaciones inactivantes de UGT1A
Tipo II.-Falla parcial en glucoronidación duodenal (Bajas cantidades de bilirrubina conjugada en secreciones duodenales) –> Afección reducida de UGT1A
Características genéticas de las UGT
19 Genes Humanos codifican:
- 9 genes –> UGT1A –> Cromosoma 2q37
UGT1A –> UGT1A1, (UGT1A3-UGT1A10)
- 10 genes –> UGT2 –> Cromosoma 4q13.2
UGT2A –> 2A1, 2A2, 2A3
UGT2B –> 2B2, 2B4, 2B7, 2B10, 2B11, 2B15, 2B17
Características de Sx. Gilbert
- Niveles circulantes de bilirrubina 100-300% más altos que los niveles normales –> Baja expresión del UGT1A1
-Mutación en UGT1A1 (Polimorfismo genético más común asociado) - Identificación de alelo UGT1A1*28 –> Conduce secuencia del promotor ATA(TA)7TAA
Características de la conjugación por Glutatión
- Funje una función protectora –> Evitar interacción de electrófilos que contienen heteróatomos (-O, -N y -S) con macromoléculas celulares
- Utiliza Glutatión como Co-substrato de la reacción
Formas de expresión del Glutatión
Oxidada –> GSSG
Reducida –> GSH
Relación GSH:GSSG vital para mantener ambiente celular en edo. reducido
Función de las Glutatión-S-Transferasas (GSTs)
Catalizan la transferencia de glutatión a electrófilos activos
Características de las GSTs
Son más de 20 GSTs y se dividen en 2 familias:
- Citosólicas –> Tienen mayor importancia en Metabolismo de fármacos y Xenobióticos
- Microsomales –> Metabolizan leucotrienos y prostaglandinas
Clases de GSTs Citosólicas
- Alfa (GST A1 y 2)
- Mu (GSTM1-5)
- Omega (GSTO1)
- Pi (GSTP1)
- Sigma (GSTS1)
- Theta (GSTT1 y 2)
- Zeta (GSTZ1)
¿Qué es la N-Acetilación?
Proceso del metabolismo de fármacos y agentes ambientales que contienen una amina aromática o un grupo hidracina
¿Qué son los N-Acetil Transferasas (NATs)
Son enzimas que catalizan la trasferencia de grupos acetilo del Acetil-CoA a arilaminas, arilhidroxilaminas y arilhidracinas
Características de las NATs
- Una de las enzimas más polimórficas
- Tienen gran afinidad a aminas aromáticas, especialmente serotonina
Clasificación de las NATs
NAT 1.- Mayoría de tejidos
NAT 2.- Intestino e Hígado
Diferencia entre la reacción de N-acetilación a partir de hidrocarburos aromático bicíclicos y apartir de aminas aromáticas bicíclicas
Hidrocarburos aromático bicíclicos.- Libera un grupo acetilo y libera iones nitreniumm, los cuales pueden activar tóxicos ambientales
Aminas aromáticas bicíclicas.- Es una reacción estabñe y conduce a la destoxificación
Tipos de Metilación
O- Metilación
N- Metilación
S- Metilación
¿Como funciona la metilación?
Todas las Metiltransferasas existen como monómeros y utilizan S-adenosilmetionina (SAM)(AdoMet) como donador metilo
Tipos de Metiltransferasas que expresamos los humano
- N-metiltransferasas (NMT)
- Catecol-Oxi Metiltransferasas (COMT)
- Phenol-O-Metiltransferasas (POMT)
- Tiopurina-S-Metiltransferasas (TPMT)
- Tiol Metiltransferasas (TMT)
Enzima a cargo de la tranformación de la Noradrenalina (Norepinefrina) en Adrenalina (Epinefrina)
Fentanolamina N-Metiltransferasa
Estas llegan a estar expresadas en la glándula suprarrenal
Enzima a cargo de la tranformación de Triptófano en Serotonina
El triptófano se encuentra en muchos alimentos. Comer = Felicidad
Nicotonamida N-Metiltransferasa
Metiltransferasa más importante clínicamente
TPMT
Función de la TPMT
Metila compuestos de tiopurina, mediante su donador metilo que es un S-adenosil-L-metionina.
La TMPT cataliza S-metilación de compuestos sulhidrilio aromáticos y heterocíclicos
Fármacos sulfhidrilo aromáticos y heterocíclicos
- Azatioprina (AZA)
- 6-mercaptopurina (6-MP)
- Tioguanina
Funciones clínicas de la Tioguanina
Tratamiento para Leucemia Mieloide Aguda
Funciones clínicas de la 6-MP
Tratamiento para Leucemia Linfoblástica Aguda en niños
Funciones Clínicas de la AZA y 6-MP
Tratamiento para enfermedad inflamatoria intestinal, LES y AR
Funcion de las Catecol-O-Metiltransferasas
Degradan catecolaminas, catecolestrógenos y varios fármacos y substancias que tengan estructura catecol
