Farmacodinamia Flashcards
Definición Farmacodinamia
Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción
Definición de farmacología
Estudio de las substancias que interactúan con los sistemas vitales a través de procesos químicos activando o inhibiendo procesos normales
¿A quién se le acredita el descubrimiento de que los fármacos actúan sobre receptores?
John Langley
¿Qué establece Paul Ehrlich?
Una substancia actúa solo si existe una afinidad correcta a ella en la célula. La unión se da solo con características muy definidas.
¿Qué son los receptores?
Proteínas que se unen a ligando endógenos (agonistas)
Clases más importante de receptores:
- Receptores para hormonas
- Factores de Crecimiento
- Neurotransmisores
- Enzimas Metabólicas
- Transportadores
- Estructurales
¿Qué es un agonista?
Fármacos o substancias que se unen a receptores fisiológicos y semejan o mimetizan los efectos reguladores de los compuestos endógenos
Como los simpáticos miméticos
¿Qué es un antagonista?
Fármacos o substancias que bloquean o reducen el efecto y acción de un agonista
Sitio ortostérico
Sitio de unión principal de los agonistas
Sitio alostérico
Sitio de unión alterno al que se une al agonista
Definición de Antagonismo Competitivo
Es cuando el agonista y antagonista compiten por el mismo receptor
Definición de Antagonismo No Competitivo
También llamado irreversible o pseudoirreversible
Se trata de la unión intramolecular desarrollada entre el fármaco y el receptor (normalmente de tipo covalente)
Fenoxibenzamina (receptor alfa adrenérgico) tratamiento Feocromocitoma
Definición de agonista parcial
Substancia cuya acción solo desarrolla un efecto parcial, sin importar la cantidad que se utilice
Definición de Agonista Inverso
Substancia que provoca una acción opuesta a la del agonista, o que bien lo estabiliza de forma inactiva
Definición de Antagonismo Fisiológico
Respuesta dada por fármacos que tiene acciones opuestas y actuán a través de receptores distintos
Bradicardia por Actetil colina - M2
Taquicardia por Isoproterenol - Beta 1
Definición de Antagonismo Químico
Respuesta dada cuando dos substancias reaccionan entre si, lo que conduce a la inactivación de una de ellas
HCL reacciona con Gel de Hidróxido Al y Mg para la regulación del pH
Formación Complejo Fármaco-Receptor
Es provocado por la unión química entre grupos funcionales del fármaco y del receptor
Tipos de uniones más fuertes
- Covalentes
- Alta afinidad
Qué es la afinidad
Capacidad del fármaco de formar un complejo con su receptor
Qué es Actividad Intrínseca
Habilidad de un fármaco para producri una respuesta biológica o farmacológica despues de formar el Complejo Fármaco-Receptor
Qué es especificidad del fármaco
Se refiere al rango de accciones que un fármaco puede realizar. Depende de si actúa con uno o más receptores o que tan distribuido esta el objetivo en el cuerpo
Ejemplos: Omeprazol-Muy selectivo, Dexametasona-Gran distribución de receptor, Chlorpromacina-D2-Muscarínico colinérgico-H1
Para que es útil conocer la relación Estructura-Actividad
Para sintetizar agentes terapeúticos útiles
Propiedades químicas requeridas para una acción óptima con el receptor
- Tamaño
- Forma
- Posición
- Orientación de grupos cargados o donadores de uniones de H
Enantióimero
Cada uno de los isómeros ópticos que hacen girar en sentidos opuestos el plano de la luz polarizada, existen:
* Enantiómero dextrógiro
* Enantiómero levógiro
Racémico
Mezcla que no presenta actividad óptica debido a que hay igual cantidad de enantiómeros dextrógiros que levógiros
Diasteroisómeros
Esteroisómeros que no son imágenes reflejas de cada uno, es decir no son enantiómeros.
* Propiedades química - Similares
* Propiedades físicas - Diferentes
Formas de cristalizarn un racémico
- Mezcla racémica
- Compuesto racémico
Racemización
Proceso mediante el cuál un enantiómero puro **se transforma en una mezcla racémica
Ventajas de los enantiómeros simples en comparación de las mezclas racémicas
- Perfil farmacodinámico** menos complejo y más selectivo**
- Menor reacciones dañinas adversas
- Perfil terapeútico mejorado
- Menores probabilidad de interacciones de fármacos
- Paciente son expuestos a menor cantidad de fármaco para metabolizar
Ejemplosde mezclas racémicas - Ejemplo de enantiómeros simples
Bupivacaína - Levobupivacaína
La Bupivacaína genera problemas cardiovasculares, la Levobupivacaína no
Importacia de conocer las interacciones fármaco-receptor
Evaluar la repsuesta de los receptores que han sido mutados en aa específicos
La actividad de los fármacos es determinada por…
Localización y capacidad funcional de los receptores
Funciones del receptor
- Ligar y unir - Dominio para ligar y unir
- Propagar el mensaje - Dominio Efector
Función de los segundos mensajeros
Llevar información a una variedad de objetivos para efectuar una acción
Tipos de respuestas dadas por receptores
- Aditivas
- Secuenciales
- Mutuamente inhibidoras
- Sinérgicas
Cuál es el mayor grupo de recceptores con actividad enzimática intrínseca?
Las Protein Cinasas
Efectos reguladores de las protein cinasas
Fosforilación de diferentes proteínas intracelulares
La mayoría fosforila aa tirosina y menor cantidad serinas o treonina
Fármacos que se han utilizado para las protein cinasas
- Insulina - Tratamiento DM
- Imatimib - Tratamiento de la Leucemia Mielógena crónica
El imatimib inhibe estos receptores
Ejemplo de receptor Guanilil ciclasa
- Receptores de péptidos natriuréticos
- Péptidos guanilín o urogunailín
Sintetiza GMPc que activa PKG (Proteín cinasa dependiente de GMPc)
Acción de las proteasas
Atacan ligandos o receptores de superficie celular iniciando o terminando una señal de transducción
Ejemplos de proteasas con importanacia clínica
- ECA
- Enzima Convertidora del TNF a
- Endopeptidasa neutral
- AINES
La endopeptidasa neutral degrada al neuropéptido Y (NPY), terminando así su acción
Características de los canales iónicos
- Son receptores para varios neurotransmisores
- Traducen señales para alterar el potencial de membrana y así abrir paso
Ejemplos de ligando para canales iónicos
- GABA-a
- Glicina
- Glutamato
- Aspartato
- Acetilcolina
- Serotonina
¿Qué son las proteínas G?
Protéinas unidoras de ATP de unidades heterotriméricas (subunidad alfa, beta y gamma)
Receptores acoplados a proteínas G
- Superfamilia que interactuán con distintas proteínas G
- Sirven como intermediarios que llevan la información del receptor a proteínas efectoras
Ejemplos de ligandos de RAPG
- Aminas biógenas
- Eicosanoides
- Hormonas peptídicas
- Opioides
- GABA-b
Enzimas reguladoras de RAPG
- Adenil ciclasa (AC)
- Fosfolipasa C (PLC)
- Fosfodiesterasas (PDE)
- Canales iónicos selectivos de Ca+ y K+
Acciones de las subunidades Beta y Gamma de proteínas G
- Confiere sitios de unión para las cinasas de receptores acoplados a proteínas G (GRKs)
- Confieren localizcación en la membrana de porteían G mediante miristoilación
Miristoilación
- Modificación proteica postraduccional irreversible.
- Un grupo miristoilo está unido covalentemente al grupo alfa amino de un residuo de glicina-N-terminal de polipéptiddo naciente
Hay 20 RPGs diferentes, menciona el número de cada diferentes subunidades
- Alfa - 16
- Beta - 5
- Gamma - 11
Proceso de liberación de Ca+ intracelular por proteínas G
- Alfa adrenérgico activa Proteína G
- Proteína G activa PLC Beta
- PLC Beta divide PIP2 en IP3 y DAG
- IP3 libera calcio alamcendao en RE
Función de Ca+: regular los canales iónicos
IP3: Inositol Trifosfato
PIP2: Fosfatidil inosito 4,5 bifosfato
PLC Beta: Fosfolipasa C beta
DAG: Diacilglicerol
Roles importantes del DAG
- Activación de PKC
- Unión a proteínas ricas en cisteínas y así regula eventos celulares
- Activa la PLD para mantener niveles de DAG
- PLD produce Ácido fosfatídico que se convierte en DAG por procesos enzimáticos y generar la PLA2 y así generar LPA y liberar eicosanoides
PKC: Proteín Cinasa C
PLD: Fosfolipasa D
PLA2: Fosfolipasa A2
LPA: Ácido lipofosfatídico
Factores de transcripción
- Son proteínas solubles que se unen al ADN para regular la transcripción de genes específicos
- Son receptores de hormonsa esteroideas, hormona tiroide, vitamina D y retinoides
Acción de segundos mensajeros
Inician señalización celular a través de vías bioquímicas
Segundos Mensajeros más estudiados
- AMPc
- GMPc
- DAG
- NO
- ADP-ribosa C
- Ca+
- Fosfatos de inositol
Adenil Ciclas (AC)
Son glucoproteínas de 120kDa cuya secuencia de aa es de gran similitud
Existen 9 isoformas
¿Quién media la activación de AC?
Subunidda Alfa de Proteínas G
GS y GQ: Función activadora (stimulate)
GI: Función inhibitoria
Conversión de AC a AMPc
- Alfa-S-GTP activa AC
- Cuando GTP pasa a GDP el AC pasa a AMPc (gana el fosfato que pierde GTP)
Fosfodiesterasas
Superfamilia con 11 sub familias caracterizadas por:
* Secuencia
* Especificidad en sus substratos
* Propiedades farmacológicas y regulación alostérica
Características de las PDEs
(Fosfodiesterasas)
- Terminación carboxilo -Dominio catalítico
- Terminación amino - Dominios reguladores
- Específicas para AMPc o GMPc
Utilidades clínicas de las PDEs
Tratamiento para enfermedades como:
* Asma
* EPOC
* IC
* Ateroesclerosis
* Neurológicos
* Disfunción eréctil
En IC se utilizan inhibidores de las PDEs que reducen el inotropismo
Formación del GMPc
2 formas Guanilil Ciclasa (GC)
- NO estimula la GCs
- Péptidos natriuréticos, guanilinas y toxinas termoestables (como E. Coli) estimulan isoforma membranal de GC
GCs: Guanilil ciclasa soluble
Características de los Canales Iónicos de nucleótidos cíclicos
- Se abren por unión de nucléotidos cíclicos
- Se encuentran en riñon, testículos, corazón y SNC
- Contribuyen en regulación de potencial de membtan y niveles de Ca+ intracelular
Canales que median el ingreso de Ca+ a la célula
- Canales regulados por Gs
- Canales regulados por potencial de membrana
- Canales regulados por K
- Canales regulados por el Ca+ mismo
- Canales regulados por IP3 - encontrados en el RE
Funciones del Ca+
- Exocitosis de neurotransmisores
- Contracción muscular
Mecanismos de acción de fármaco
- Interacción física
- Interacción biológica o química
Ejemplos de fármacos con interacción física
- Manitol
- Antiácido
- Bifosfonatos
Tipos de interacción biológica de los fármacos
- Los que son receptores (transducción de señales)
- Los que no son receptores
Tipos de receptores
- Asociados a proteínas G
- Ligados a canales iónicos
- Ligados a enzimas
- Receptores nucleares ligados a transcripción de genes
Tipos de interacción biológica que no son receptores
- Enzimas (proteasas)
- DNA
- Micrtoubulos
- Proteínas transportadoras
- Canales iónicos (sensibles a voltaje)
¿Qué es la taquifilaxia?
Fenómeno farmacológico caracterizado por disminución rápida de la respuesta a un medicamento tras la administración repetida en un corto período de tiempo
Downregulation (desenbilización) de los receptores
- Actividad de agonista sostenida
- Disminución de expresión de receptores (endocitosis)
- Síntesis de nueva proteína
- Se incorpora a la membrana
Upregulation (supersensibilización) de los receptores
- Pobre actividad de agonista por antagonista
- Incrementa el número total de receptores
- Retiro del antagonista
- Respuesta exagerada por gran cantidad de receptores expresados
Formas de desensibilización
Son 4
- Fosforilación
- Fosforilación + Beta arrestina
- Internalización y se puede reciclar
- Degradación por lisosoma
Enfermedades por disfunción de receptores
- Miastenia Gravis
- DM insulino resistente
- Pseudohipoparatiroidismo
Clasificación de los receptores
- Adrenérgicos.- alfa (1 y 2) y Beta (1-3)
- Muscarínicos.- M1-M5
- Nicotínicos.- Nn o Nm
- Gabaérgicos.- GABA a (canal iónico) o GABA b (Proteínas)
- Dopaminérgicos.- D1 y D2
- Serotonina.- 5HT 1-5
- Aspartato.- NMDA (N-metil-D-aspartato)
- Canales o RPGs
