Métabolisme des lipides Flashcards
1
Q
Quelles sont les 8 grandes classes de lipides?
A
- Les acides gras
- Les acylglycérols ou glycérides : tripalmitoylglycérol
- Les phosphoacylglycérols ou phosphoglycérides (des phospholipides) : palmitoyloleylphosphatidylcholine
- Les sphingolipides (des phospholipides) : un céramide, la sphingomyéline
- Les stérols : cholestérol, glucocorticoïde et vitamine D3
- Les prénols : un isoprénoïde, le b-carotène
- Les polykétides : un macrolide, le 6-désoxyérythronolide B
- Les saccharolipides (ou glycolipides) : le lipide X, un saccharolipide lipopolysaccharide
2
Q
Quels sont les différents acides gras? Quel est le plus fréquent?
A
- L’acide palmitique (saturé) : le plus fréquent
- L’acide oléique (insaturé)
- L’acide arachidonique
- Eicosanoïde (PHA1)
3
Q
Quelles sont les 3 grandes familles de nutriments?
A
Les lipides constituent une des trois grandes familles de nutriments, les 2 autres étant les glucides et les protéines.
4
Q
Les lipides alimentaires ont deux origines. Quelles sont-elles?
A
Animale : les lipides servent de forme de stockage de l’énergie pour les animaux. Les produits d’origine animale comme la viande, les œufs, les produits laitiers et le beurre sont des sources de lipides.
Végétale : certaines graines (colza, tournesol, maïs), certains fruits frais (olive, avocat) et les fruits oléagineux (noix, arachide, amande…) contiennent des lipides qui peuvent être extraits et permettent de produire des huiles.
5
Q
Les lipides regroupent quoi?
A
Les lipides regroupent toute la famille des graisses dont les acides gras saturés ou insaturés, phospholipides, cholestérol et triglycérides (aussi appelé triacylglycérols).
6
Q
À poids égal, les graisses fournissent combien d’énergie métabolique comparé au glycogène hydraté?
A
À poids égal, les graisses fournissent 6 fois plus d’énergie métabolique que le glycogène hydraté.
7
Q
Les acides gras ont été sélectionnés au cours de l’évolution parce qu’ils représentent une forme très concentrée d’énergie. Comment caractériser leur énergie par rapport aux glucides et aux protéines?
A
Ils sont plus réduits que les glucides et les protéines donc leur métabolisme oxydatif générera donc plus d’énergie.
Au repos, ils fournissent 25 à 30% des besoins énergétiques (glucides 50-55%, protéines 12- 15%) alors qu’en période de jeûne ou d’activité physique intense, ils fournissent jusqu’à 80% des besoins énergétiques des muscles squelettiques, du cœur (acides gras = principale source d’énergie pour le cœur) et du foie. Les glucides sont utilisés préférentiellement par le cerveau lors de jeûne ou activité physique.
8
Q
Comment les acides gras sont mis sous réserve?
A
Ils sont non polaires et donc mis en réserve sous forme anhydre alors que le glycogène est polaire et mis en réserve sous forme hydratée qui contient environ 2 fois son poids sec en eau.
En effet, ils n’ont pas besoin d’eau pour être mis en réserve.
9
Q
Comment caractériser la provenance des réserves énergétiques?
A
Ainsi, chez un homme adulte dont les réserves énergétiques sont d’environ 500 000 kJ, 80% viennent des triacylglycérols, 19.5% des protéines (essentiellement musculaires), et 0.5% du glycogène.
10
Q
Les cellules peuvent obtenir du carburant sous forme d’acides gras à partir de 3 sources. Quelles sont-elles?
A
Par l’alimentation
Par les cellules d’entreposage (adipocytes)
Par la biosynthèse
11
Q
Quelles sont les 2 grandes familles de lipides?
A
- Les lipides simples sont composés uniquement d’atomes de carbones, d’hydrogène et d’oxygène. Environ 90 % des lipides comestibles sont des triacylglycérols, produits de l’estérification d’un alcool, le glycérol par les acides gras.
- Les lipides complexes sont des lipides simples liés à des molécules de sucre, d’acides aminés ou des radicaux contenant du phosphore ou du soufre.
12
Q
Comment caractériser la structure des acides gras saturés? Et quelle est leur source?
A
Structure : acide gras dont tous les atomes de carbone sont saturés en hydrogène. Donc pas de liaisons doubles.
Sources : produits d’origine animale (fromage, beurre, viandes grasses, certaines charcuteries…) mais également les viennoiseries, les barres chocolatées et de nombreux aliments transformés.
13
Q
Comment caractériser la structure des acides gras insaturés? Et quelle est leur source?
A
Structure : acide gras qui comporte une (mono-) ou plusieurs (poly-) doubles liaisons carbone-carbone.
Sources : produits d’origine végétale (graines, certains fruits) ainsi que les poissons gras comme le saumon, le maquereau ou la sardine.
14
Q
Quels sont les 6 principaux rôles des acides gras?
A
- Triacylglycérols sont la principale réserve d’énergie métabolique.
- Glycolipides et phospholipides sont des constituants essentiels des membranes.
- Cholestérol est un constituant essentiel des membranes.
- Cholestérol est le précurseur de toutes les hormones thyroïdiennes (minéralocorticoïde, glucocorticoïde, progestérone, estradiol, testostérone).
- Cholestérol est le précurseur des sels biliaires.
- Arachidonate (acide arachidonique) est le précurseur de médiateurs intracellulaires importants (prostaglandines, prostacyclines, thromboxanes, leucotriènes, lipoxines).
15
Q
Pourquoi la digestion des lipides se fait aux interfaces lipides-eau?
A
Parce que les lipides sont insolubles tandis que les enzymes impliquées dans la digestion sont hydrosolubles
16
Q
La vitesse de digestion des lipides dépend de quoi? Par quoi est-elle augmentée?
A
La vitesse de digestion dépend de la surface de ces interfaces.
Elle est fortement augmentée par mouvements péristaltiques de l’intestin.
Les villosités augmentent aussi le contact entre les aliments et les enzymes.
17
Q
La digestion des lipides est facilitée par quoi?
A
La digestion est facilitée par l’action émulsifiante des sels biliaires (acides biliaires). Les détergents digestifs puissants sont synthétisés dans le foie et sécrétés par la vésicule biliaire dans l’intestin grêle.
18
Q
Est-ce qu’on peut vivre sans vésicule biliaire?
A
Oui le foie va directement déverser la bile dans l’intestin elle sera seulement moins concentrée, donc moins efficace.
19
Q
Comment expliquer l’action de la lipase pancréatique? Quels sont les produits de son action?
A
La lipase pancréatique (triacylglycérol lipase) catalyse l’hydrolyse des triacylglycérols aux positions 1 et 3 pour donner successivement des 1,2- diacylglycérols et des 2-acylglycérols.
20
Q
Comment les lipides sont-ils absorbés? Par quoi est-elle facilitée?
A
Le mélange d’acides gras et de mono- et diacylglycérols produit par la digestion des lipides est absorbé par les cellules de l’intestin grêle et cela est grandement facilité par les sels biliaires.
21
Q
Quelles sont les 8 grandes étapes du métabolisme des lipides?
A
- Digestion des lipides
- Digestion des triacylglycérol
- Absorption des lipides
- Transport des lipides
- Les chylomicrons sont libérés dans le système lymphatique puis dans le système sanguin qui les apporte aux tissus.
- Les triacylglycérols des chylomicrons (et des VLDL) sont hydrolysés en acide gras libres et en glycérol dans les capillaires du tissu adipeux et des muscles par la lipoprotéine lipase (LPL).
- Les acides gras entrent (diffusion) dans les cellules cibles.
- Les acides gras libres sont soit oxydés pour l’énergie (dans le muscle), soit entreposés sous forme de triacylglycérol (TAG) dans les adipocytes (stimulé par insuline). Le glycérol est transporté au foie pour y être transformé/recyclé.
22
Q
Une fois dans les cellules intestinales, les acides gras forment quoi?
A
Une fois dans les cellules intestinales, les acides gras forment des complexes avec la protéine intestinale de liaison des acides gras (I-FABP) dont le rôle est d’augmenter leur solubilité.
23
Q
Quel est le rôle de I-FABP?
A
Son rôle est d’augmenter la solubilité des acides gras.
Permet le déplacement des acides gras à l’intérieur des cellules intestinales.
24
Q
Que se passe-t-il après que les lipides soient absorbés par la cellule intestinale?
A
Les produits de digestions des lipides absorbés par la cellule intestinale sont ensuite transformés en triacylglycérols puis enfermés dans des particules lipoprotéiques appelées chylomicrons.
25
Quel est le rôle de la lipoprotéine lipase?
Elle libère les acides gras et le glycérol en hydrolysant la triacylglycérol.
26
Après que les chylomicrons se soient débarrassés de la majorité de ses TAG, où vont-ils? Pour donner quoi?
Les restants des chylomicrons (avec peu de TAG mais reste du cholestérol et des apolipoprotéines) sont transportés au foie où ils seront soit :
• oxydés pour fournir de l‘énergie
• servent de précurseurs pour la synthèse de corps cétoniques (source d’énergie pour certaines cellules en absence de glucose).
• en absence de besoins énergétiques, ils seront transformés en TAG et enfermés dans des lipoprotéines à très faible densité (VLDL) puis libérés dans le sang vers les adipocytes pour entreposage.
27
Que sont les bons et les mauvais cholestérol?
HDL contient beaucoup de cholestérol c’est donc le mauvais cholestérol.
LDL est le bon cholestérol car il peut absorber du cholestérol en se déplaçant et le ramener au foie.
28
Comment expliquer que le foie génère du cholestérol?
Le foie génère du cholestérol.
Les VLDL sont l’équivalent des chylomicrons mais le cholestérol et les TAG proviennent du foie mais pas de l’alimentation.
29
Lors de besoins énergétiques, que se passe-t-il avec les triacylglycérols?
Lors de besoins énergétiques, les triacylglycérols en réserve (adipocytes) sont hydrolysés en glycérol et acides gras libres par la triacylglycérol lipase hormono-sensible (LHS).
30
Quelles sont les hormones qui activent la lipase? Comment?
Glucagon et adrénaline ➛ récepteur ➛ adénylate cyclase ➛ cAMP ➛ PKA.
31
Vrai ou faux? Lorsque la PKA est phosphorylée elle est active.
Faux. Elle est activée par l’AMPc.
32
Que fait le glucagon envers les triacylglycérols?
Le glucagon veut faire sortir les molécules énergétiques pour répondre aux besoins de l’organisme.
33
Quel est le principe de la libération des TAG?
Prendre les TAG dans le tissu adipeux et cliver les chaînes d’acides gras pour les libérer dans la circulation pour trouver la cellule musculaire qui a besoin d’énergie.
34
Comment expliquer la mobilisation des acides gras? Comment sont-ils transportés?
Les acides gras libérés des adipocytes sont relâchés dans le sang où ils se lient à l’albumine (représente environ 1⁄2 des protéines sanguines totales).
Ils sont transportés vers les tissus cibles (foie, muscles squelettiques, cœur, reins) pour y être oxydés.
35
Combien de molécules d’acide gras peuvent être transportés par une molécule d’albumine?
Environ huit à dix molécules acides gras qui peuvent être transportés par une molécule d’albumine
36
Comment caractériser le contenu énergétique des triacylglycérols?
Environ 95% de l’énergie disponible dans les TAG provient des chaînes d’acides gras.
Seulement 5% provient donc de la portion glycérol.
37
Comment l’énergie qui provient du glycérol des TAG est-elle libérée?
Ce glycérol est relâché suite à l’action de la lipase hormono-sensible est phosphorylé par la glycérol kinase pour donner du glycérol-3-phosphate.
Le glycérol-3-phosphate sera oxydé en dihydroxyacétone phosphate (DHAP).
Le DHAP est transformé en glycéraldéhyde-3-phosphate (GAP) par l’action de la triose phosphate isomérase et est ensuite oxydé dans la glycolyse.
(renvoi au métabolisme du fructose dans le foie)
38
Qu’est-ce que la lipolyse ou β-oxydation? Quand est-ce que ce processus est accéléré?
La lipolyse, ou β-oxydation, consiste à dégrader des acides gras en unités acétyl en produisant de l'énergie sous la forme d'ATP (par Krebs et chaîne de transport d’électrons/phosphorylations oxydatives).
Dans la majorité des tissus, la β-oxydation est accélérée lorsque les réserves en glycogène sont faibles/épuisées.
39
Qu’est-ce que la lipogénèse? Quand est-ce qu’elle est activée?
La lipogenèse, ou synthèse de novo, consiste à synthétiser un acide gras par condensation de molécules d'acétyl-CoA à deux carbones en consommant de l'énergie sous forme d’ATP.
La lipogenèse est activée lorsque les niveaux de glucose sont élevés.
40
Avant d’être oxydés, comment les acides gras sont-ils préparés? Qu’est-ce que cela requiert?
Avant d’être oxydés, les acides gras doivent être “préparés” par une réaction d’acylation ATP- dépendante qui génère un acyl- CoA.
Cette réaction est catalysée par une acyl-CoA synthétase.
Cela requiert une molécule d’ATP.
41
La réaction d’acylation ATP-dépendante qui prépare les acides gras est-elle réversible? Pourquoi? Quel est l’intermédiaire formé?
À cause de la première réaction la réaction totale n’est pas réversible car sinon on pourrait prendre le CoA de la molécule formée et recommencer la réaction.
L’intermédiaire formé est l’acyladénylate mixed anhydride.
42
L’oxydation des acides gras se produit où?
L’oxydation des acides gras se produit dans la matrice mitochondriale.
43
Comment les acides gras à longue chaîne et ceux à courtes chaînes sont transformés en acyl-CoA?
Les acides gras à courte chaîne (<12C) peuvent entrer librement dans la matrice mitochondriale et leur transformation en acyl-CoA se produit dans ce compartiment.
Les acides gras à longue chaîne (majoritaires) doivent d’abord être préparés (acyl-CoA) dans le cytosol. Ces longs acyl-CoA ne peuvent traverser la membrane interne de la mitochondrie.
44
Comment l’acyl-CoA est-il transporté vers la matrice? Par quelles enzymes? Comment est-elle transformée?
La partie acyl est transférée à la carnitine via une réaction de transestérification qui a une constante d’équilibre proche de 1 : liaison O-acyl de l’acyl-carnitine a une énergie libre d’hydrolyse identique à celle de la liaison thioester.
Enzymes: carnitine palmitoyltransférases I (CPT-I) et II (CPT-II) localisées respectivement sur la face externe de la membrane externe et la face interne de la membrane interne de la mitochondrie.
Un transporteur, la carnitine-acylcarnitine translocase (CACT), localisé dans la membrane interne assure l’entrée de l’acyl-carnitine dans la mitochondrie et la sortie de carnitine libre en sens inverse.
45
Quel transporteur assure l’entrée de l’acyl-carnitine dans la mitochondrie et la sortie de carnitine libre en sens inverse?
Un transporteur, la carnitine-acylcarnitine translocase (CACT), localisé dans la membrane interne assure l’entrée de l’acyl-carnitine dans la mitochondrie et la sortie de carnitine libre en sens inverse.
46
Vrai ou faux? Le coenzyme A est transporté librement dans la mitochondrie.
Faux. Le coenzyme A n’est pas transporté librement dans la mitochondrie pareil comme le NADH.
47
Une fois dans la matrice mitochondriale, la b-oxydation des acyl-CoA est initiée et elle fait intervenir 4 réactions. Quelles sont-elles? Quelles sont leurs caractéristiques? Quelles sont les enzymes qui font les réactions? Quelles sont les similarités avec Krebs?
1. Formation d’une double liaison trans entre les carbones α et β suite à une déshydrogénation (oxydation) assurée par la flavoprotéine acyl-CoA déshydrogénase (AD). C’est similaire à la succinate déshydrogénase dans Krebs.
2. Hydratation de la double liaison par l’énoyl-CoA hydratase (EH) qui donne un 3-L-hydroxyacyl- CoA. C’est similaire à la fumarase dans Krebs.
3. Déshydrogénation (oxydation) NAD+-dépendante de ce b-hydroxyacyl-CoA par la 3-L- hydroxyacyl-CoA déshydrogénase (HAD) pour former le b-cétoacyl-CoA.
4. Réaction de thiolyse avec le CoA qui provoque la rupture de la liaison Ca-Cb catalysée par la β-cétoacyl-CoA thiolase (KT ou b-cétothiolase ou acétyl-CoA acyltransférase) pour donner l’acétyl- CoA et un nouvel acyl-CoA avec 2 C de moins que celui de départ.
48
Quelle est la réaction de β-oxydation qui génère un NADH?
Déshydrogénation (oxydation) NAD+-dépendante de ce b-hydroxyacyl-CoA par la 3-L-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase (HAD) pour former le b-cétoacyl-CoA.
49
Le cycle de β-oxydation se répète combien de fois?
Ce cycle de β-oxydation se répète jusqu’à ce que la chaîne acyl soit complètement β-oxydée.
50
Combien de tours de β-oxydation devra faire un acide gras à 16 carbones?
7
51
Le FADH2 formé lors de l’oxydation de l’acyl-CoA est réoxydé par quoi?
Le FADH2 formé lors de l’oxydation de l’acyl-CoA est réoxydé par une chaîne de transfert d’électrons.
La flavoprotéine de transfert d’électrons (ETF) transfère une paire d’électrons du FADH2 à la flavoprotéine Fe-S ETF:ubiquinone oxydoréductase qui ensuite transfère une paire d’électrons à la chaîne respiratoire mitochondriale en réduisant le CoQ.
52
Comment caractériser la thermodynamique de la β-oxydation des acides gras?
La β-oxydation des acides gras est fortement exergonique.
53
Chaque tour de β-oxydation produit quelles composantes?
Chaque tour de β-oxydation produit 17 ATP, un NADH, un FADH2 et un acétyl-CoA.
54
Vrai ou faux? Plus la chaîne acyl de l’acide gras est longue, plus le nombre d’ATP produit sera faible.
Faux. Plus la chaîne acyl de l’acide gras est longue, plus le nombre d’ATP produit sera élevé.
55
L’oxydation du palmitoyl-CoA (acide gras à 16 C) nécessitera combien de tour de β-oxydation? Combien de molécules de NADH, FADH2 et acétyl-CoA seront produites? Combien d’ATP totaux seront générées?
7 tours
7 NADH
7 FADH2
8 acétyl-CoA
131 ATP
56
Quelle est la formule pour calculer le nombre d’ATP produits par la β-oxydation?
Formule: ((nb carbones/2) - 1) x 17 + 12 - 2 = total ATP
57
L’oxydation des acides gras est une source d’énergie particulièrement importante pour quoi?
Les animaux qui hibernent
Les oiseaux migrateurs qui volent de longues distances sans interruption.
58
Comment les acides gras insaturés sont catabolisés?
Les acides gras insaturés sont également catabolisés par β-oxydation, mais d’autres enzymes mitochondriales (de type isomérase et réductase) sont nécessaires pour gérer leurs doubles liaisons cis.
59
Dites comment la réaction d’oxydation de l'acide oléique, une chaîne de 18 atomes de carbone avec une double liaison à la position 9,10 (monoinsaturé va se produire)?
Les réactions d'oxydation se déroulent normalement pour 3 cycles menant à la production de 3 molécules d'acétyl-CoA et de cis-D3-dodécénoyl-CoA, un intermédiaire qui n'est pas un substrat pour l’acyl-CoA déshydrogénase. Avec une double liaison à la position 3,4, il est impossible de former une autre double liaison à la position 2,3 (ou position b).
Ce problème est résolu par l’énoyl-CoA isomérase, une enzyme qui réarrange cette double liaison cis-D3 en une trans-D2 qui peut procéder par la voie normale de l'oxydation.
60
Comment va se produire la réaction d’oxydation de l'acide linoléique, une chaîne de 18 atomes de carbone avec 2 doubles liaison aux positions 9,10 et 12,13 (un polyinsaturé).
Comme pour l'acide oléique, la β-oxydation se produit pour 3 cycles, et l’énoyl-CoA isomérase convertit la double liaison cis-D3 en trans-D2 permettant un tour de plus de β-oxydation. Il en résulte cependant un cis-D4 énoyl-CoA.
Le cis-D4 énoyl-CoA est converti par l’acyl-CoA déshydrogénase en trans-D2,cis-D4. Cette molécule est toutefois un pauvre substrat pour l’énoyl-CoA isomérase.
Ce problème est résolu par la 2,4-diénoyl-CoA réductase. Cette enzyme produit un trans-D3 énoyl qui peut être converti par l’énoyl-CoA isomérase en trans-D2 énoyl-CoA. Ce dernier peut ensuite poursuivre normalement à travers la voie de β-oxydation.
61
La plupart des acides gras ont un nombre pair de C et sont entièrement transformés en acétyl-CoA. Certains organismes marins et plantes synthétisent des acides gras à nombre impair de C. Leur oxydation génère à la fin le propionyl-CoA qui est transformé en succinyl-CoA. Le succinyl-CoA ne peut pas être directement “consommé” par le cycle de Krebs. Pourquoi?
Comme le succinyl-CoA est un intermédiaire de Krebs, il agit de façon catalytique et n’est pas “consommé” par le cycle. Ainsi, le catabolisme complet des atomes de C du propionyl-CoA nécessite la conversion du succinyl-CoA en pyruvate puis en acétyl-CoA qui entre alors comme substrat dans le cycle de Krebs (but de Krebs est d’introduire 2 C et de les oxyder en produisant des intermédiaires).
62
Les acides gras peuvent-ils être utilisés pour la synthèse de glucose?
Généralement, les acides gras ne peuvent pas être utilisés pour la synthèse de glucose SAUF pour les acides gras à nombre impair de C. Le pyruvate (3C) pourra être carboxylé en oxaloacétate (4C) et servir ainsi à la gluconéogenèse.
63
Expliquez pourquoi le succinyl-CoA ne peut pas être directement consommé par le cycle de Krebs.
Le cycle de Krebs reforme tous ses intermédiaires en 4C de sorte que ces composés sont réellement des catalyseurs et non des substrats. Ainsi le succinyl-CoA ne pourra être dégradé par les seules enzymes du cycle de Krebs.
Pour qu’un métabolite soit oxydé par le cycle de Krebs, il doit préalablement être transformé en pyruvate ou directement en acétyl- CoA.
64
Comment les acides gras à nombre de carbones impairs sont dégradés?
Les acides gras à très longue chaîne (>22C) subissent d’abord une β-oxydation peroxysomiale afin de les raccourcir ce qui facilitera leur β-oxydation mitochondriale. Excès = adrénoleucodystrophie.
Les acides gras ramifiés (produits laitiers, graisse des ruminants, poissons) doivent d’abord subir une α-oxydation.
65
À quoi servent les corps cétoniques?
Les corps cétoniques acétoacétate et b-hydroxybutyrate sont des carburants importants dans les tissus extrahépatiques, particulièrement le cœur, muscles squelettiques et cerveau.
66
Le cerveau utilise quoi comme carburant? Et en cas de jeûne?
Le cerveau n’utilise que le glucose (les acides gras ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique) MAIS en cas de jeûne prolongé et lorsque les réserves de glycogène sont épuisées, les corps cétoniques deviennent la source énergétique principale du cerveau.
67
Dans le foie, l’acétyl-CoA est utilisé dans le cycle de Krebs pour générer de l’énergie. Lorsque les niveaux de glucose sont faibles, les mitochondries du foie utilisent également l’acétyl-CoA pour former quoi?
Dans le foie, l’acétyl-CoA est utilisé dans le cycle de Krebs pour générer de l’énergie. Lorsque les niveaux de glucose sont faibles, les mitochondries du foie utilisent également l’acétyl-CoA pour former de l’acétone, de l’acétoacétate ou du b-hydroxybutyrate par un processus appelé cétogenèse.
68
Les corps cétoniques acétoacétate et β-hydroxybutyrate sont essentiellement des équivalents de quoi?
Les corps cétoniques acétoacétate et β hydroxybutyrate sont essentiellement des équivalents hydrosolubles des acides gras.
69
Quand est-ce que la cétogenèse est activée?
Elle est activée lorsque les réserves énergétiques sont faibles (insuffisance en glucides).
70
Où se déroule la cétogénèse?
Elle se déroule dans la matrice mitochondriale.
71
Où est obtenue l’énergie pour la cétogenèse?
L'énergie doit être obtenue par β-oxydation des acides gras. En raison du niveau élevé d’acétyl-CoA dans la cellule qui résulte de la β-oxydation, le complexe pyruvate déshydrogénase (PDH) est inhibé alors que la pyruvate carboxylase est activée (génère de l’oxaloacétate à partir du pyruvate qui lui provient de réactions cataboliques).
Ainsi, l'oxaloacétate produit entrera dans la gluconéogenèse plutôt que dans le cycle de l'acide citrique, ce dernier étant également inhibé par les niveaux élevés de NADH résultant de la b-oxydation des acides gras.
L'excès d'acétyl-CoA est donc redirigé vers la cétogenèse.
72
Quand est-ce que la cétogenèse se produit?
Elle se produit en état de jeûne chez l’humain ou lorsque le glucose ne peut entrer dans les cellules (diabète).
73
Quelles sont les 4 étapes de la cétogenèse?
1. Deux acétyl-CoA sont condensés en acétoacétyl-CoA par l’acétyl-CoA acétyltransférase ou acétoacétyl-CoA thiolase (réversible).
2. L’hydroxyméthylglutaryl-CoA synthase (HMG-CoA synthase) condense un 3e acétyl-CoA pour former le HMG-CoA.
3. Grâce à l’HMG-CoA lyase, une molécule d’acétoacétate est formée libérant ainsi une molécule d’acétyl-CoA.
4. La b-hydroxybutyrate déshydrogénase (réversible) conduira à la formation de b-hydroxybutyrate. L’acétoacétate peut être décarboxylé facilement et non-enzymatiquement en acétone et CO2
74
En quoi les corps cétoniques sont transformés? Comment?
L’acétoacétate et le β-hydroxybutyrate sont libérés dans le sang par le foie. Ils seront transportés (pas besoin d’albumine; solubles) aux organes cibles où ils seront transformés en acétyl-CoA par les réactions successives de:
• b-hydroxybutyrate déshydrogénase
• 3-cétoacyl-CoA transférase
• acétyl-CoA acétyltransférase (thiolase)
75
Où s’effectue la biosynthèse des acides gras?
Alors que l’oxydation des acides gras s’effectue dans la mitochondrie, leur biosynthèse s’effectue dans le cytosol.
76
Quels sont les principaux sites de synthèse des acides gras?
Les principaux sites de synthèse des acides gras, et des TAG, sont le foie et le tissue adipeux. Les autres organes pourraient mais habituellement pas.
77
La lipogénèse implique quelles réactions?
La lipogenèse implique des réactions différentes de la lipolyse mais dans les 2 cas, elles sont thermodynamiquement favorables et régulées indépendamment dans des conditions physiologiques.
78
Vrai ou faux? La synthèse et la dégradation des acides gras se font continuellement?
Vrai. C’est une question d’équilibre.
79
Quelles sont les différences entre la biosynthèse et la β-oxydation?
1. La β-oxydation se fait dans la mitochondrie tandis que la biosynthèse dans le cytoplasme.
2. Dans la β-oxydation c’est le CoA qui est le transporteur du groupe tandis que dans la biosynthèse c’est le ACP.
3. Dans la β-oxydation l’accepteur d’électrons est le FAD ou le NAD+ tandis que dans la biosynthèse c’est le NADP.
4. Dans la β-oxydation c’est le L-β-Hydroxyacyl tandis que dans la biosynthèse c’est le D-β-Hydroxyacyl.
5. Dans la β-oxydation le produit à 2C est l’acétyl-CoA tandis que le donneur dans la biosynthèse c’est le malonyl-CoA.
80
Vrai ou faux? La biosynthèse est cyclique tant que la molécule complète n’est pas formée.
Vrai.
81
Les acides gras en formation sont liés à quoi?
Les acides gras en formation (les intermédiaires) sont liés au groupe sulfhydryle (R-SH) d’une protéine transporteur d’acyl (ACP) et non au CoA.
82
Que contient l’ACP?
L’ACP, tout comme le CoA, contient un groupement phosphopantéthéine qui forme des liaisons thioesters avec les groupements acyl.
83
Quelle est la première étape de la biosynthèse de acides gras? Par quoi c’est catalysé? Quelle est la thermodynamique?
C’est la carboxylation ATP-dépendante de l’acétyl-CoA en malonyl-CoA catalysée par l’acétyl-CoA carboxylase (ACC).
La carboxylation de l'acétyl-CoA pour former le malonyl-CoA est irréversible et constitue la réaction d’engagement dans la synthèse des acides gras. Il s’agit d’une réaction à vitesse limitante (donc étroitement régulée).
84
Par quoi est régulée l’ACC?
L’ACC est activée par polymérisation, le monomère est “inactif”.
Le palmitoyl-CoA (16C), produit final de la biosynthèse des acides gras, inhibe l’enzyme tandis que le citrate est un activateur.
L'enzyme est phosphorylée sur 8-10 sites et cela modifie l’affinité de liaison du citrate et des acyl-CoA.
85
L'enzyme ACC est phosphorylée sur 8-10 sites et cela modifie l’affinité de liaison du citrate et des acyl-CoA. Comment?
L’ACC déphosphorylée lie le citrate avec une haute affinité et est donc active à de très faibles [citrate]. La phosphorylation diminue l'affinité de l'enzyme pour le citrate, et dans ce cas, des [citrate] élevées sont nécessaires pour activer l’ACC. L'inhibition par les acyl-CoA fonctionne de la même manière mais en sens inverse. Ainsi, de faibles [acyl-CoA] inhibent l’ACC phosphorylée mais la forme déphosphorylée est inhibée seulement par des niveaux [acyl-CoA] élevées.
Lorsqu’elle est déphosphorylé elle est beaucoup plus active et phosphorylée est beaucoup moins active.
86
Quelle est la deuxième étape de la biosynthèse des acides gras? Par quoi est catalysée la réaction?
C’est une décarboxylation exergonique du groupement malonyle lors de la réaction de condensation et elle est catalysée par l’acide gras synthase. Cette enzyme possède les 7 activités requises en plus de l’ACP.
87
Quelles sont les 6 sous-étapes de l’étape 2 de la biosynthèse des acides gras?
1a) . Transfert catalysé par la malonyl/acétyl-CoA-ACP transacétylase (MAT) du groupement acétyle de l’acétyl-CoA à l’ACP pour donner l’acétyl-ACP
2a) . β-cétoacétyl-ACP synthase (KS) est “chargée” par le transfert du groupement acétyle de l’acétyl-ACP sur un résidu Cys de la KS préservant la liaison thioester
1b) . Formation de malonyl-ACP par la MAT
2b) . Couplage du groupement acétyle (sur KS de l’enzyme) au groupement malonyle (sur l’ACP) avec décarboxylation concomitante du groupement malonyle et donc formation d’acétoacétyl-ACP et régénération du groupement Cys-SH (réduit) du site actif KS.
3-5). Réduction, déshydratation et nouvelle réduction de l’acétoacétyl-ACP pour donner du butyryl-ACP catalysées par la b-cétoacyl-ACP réductase (KR), la b- hydroxyacyl-ACP déshydratase (DH) et l’énoyl-ACP réductase (ER). Coenzyme dans réactions rédox est le NADPH.
Répétition de 2a, 1b, 2b, 3, 4, 5. Après 7 tours ➛ palmitoyl-ACP
6). Liaison thioester du palmitoyl-ACP est hydrolysée par la palmitoyl thioestérase (TE) donnant le palmitate et libérant l’enzyme pour une nouvelle synthèse.
88
Quels sont les acides gras qui puent?
À courte chaîne.
89
D’où provient l’énergie dans la deuxième étape de la biosynthèse des acides gras?
Généralement les réactions de condensations nécessitent de l’énergie par contre ici il n’y a pas d’ATP elle provient de la décarboxylation du malonyl-CoA qui est une molécule porteuse d’énergie la decarboxylation du malonyl-CoA fournit l’énergie pour la synthèse et prochaine molécule.
90
Comment fonctionne l’acide gras synthase?
Voir diapos 73-76.
91
Les cellules eucaryotes sont confrontées à quel dilemme?
Les cellules eucaryotes sont confrontées à un dilemme; elles doivent fournir des quantités suffisantes d'acétyl-CoA, de malonyl-CoA et de NADPH dans le cytosol pour la synthèse d'acides gras.
92
Il existe trois sources principales d'acétyl-CoA. Quelles sont-elles?
1. Dégradation des acides aminés ➛ produit de l’acétyl-CoA cytosolique.
2. Oxydation des acides gras ➛ produit de l’acétyl-CoA mitochondrial (TRÈS PEU)
3. La glycolyse génère du pyruvate cytosolique qui (après son transport dans les mitochondries) est converti en acétyl-CoA par la pyruvate déshydrogénase (PDH).
93
Vrai ou faux? L’acétyl-CoA cytosolique produit par la dégradation des acides aminés est suffisant pour la biosynthèse des acides gras.
Faux. L’acétyl-CoA cytosolique produit par la dégradation des acides aminés est insuffisant pour la biosynthèse des acides gras.
94
Où se trouve l’acétyl-CoA produit par la pyruvate déshydrogénase (PDH) et par l’oxydation des acides gras? Quelle est la conséquence?
L’acétyl-CoA produit par la pyruvate déshydrogénase (PDH) et par l’oxydation des acides gras est dans la matrice mitochondriale.
Pour la synthèse d’acide gras, l’acétyl-CoA doit donc être “transporté” dans le cytoplasme.
95
Comment l’acétyl-CoA est-il transporté?
L’acétyl-CoA n’est pas directement transporté; il est plutôt condensé avec l’oxaloacétate pour former du citrate (Krebs) qui lui est transporté hors de la mitochondrie.
Cela s’effectue par le transporteur des tricarboxylates.
96
Que se passe-t-il quand il y a beaucoup d’acétyl-CoA dans la matrice mitochondriale?
Lorsqu’il y a beaucoup d’acétyl-CoA dans la matrice mitochondrialele cycle de Krebs tourne au ralentit donc le citrate sera transporté hors de la matrice ce qui va activer l’ACC pour activer la synthèse des acides gras
97
Quelle partie de l’acétyl-CoA est transporté de part et d’autre de la membrane mitochondriale?
C’est seulement la portion acétyl qui est transférée parce qu’il y a des réservoirs de CoA des deux côtés alors pas besoin de bouger le CoA.
98
Vrai ou faux? On peut indirectement dire qu’on transforme le NADH en NADPH lors du transport de l’acétyl-CoA?
Vrai.
99
Comment peut être produit le NADPH?
Du NADPH peut être produit dans la voie des pentoses phosphates, ainsi que par l'enzyme malique (malate en pyruvate).
100
Comment le NADH peut être transformé en NADPH?
Le NADH provenant de la glycolyse peut être transformé en NADPH par l'action combinée (1) de la malate déshydrogénase et (2) de l’enzyme malique:
Oxaloacétate + NADH + H → malate + NAD (1)
Malate + NADP→ pyruvate + CO2 + NADPH + H (2)
101
Vrai ou faux? Les acides gras ayant entre moins de 14 et plus de 20 C sont rares.
Vrai.
102
Le palmitate est le précurseur de quoi? Sous l’action de quoi?
Le palmitate (C16), produit normal de la biosynthèse des acides gras par l’acide gras synthase, est le précurseur d’acides gras à chaînes plus longues et insaturées formées sous l’action des élongases et des désaturases.
103
L’acide gras synthase fait seulement quoi?
L’acide gras synthase fait seulement des acides gras complètement saturées
104
Comment l’élongation se fait durant la biosynthèse?
L’élongation (cytoplasme et microsomes) s’effectue par un processus inverse de la b- oxydation (mitochondries).
105
Quelles sont les principales différences entre la biosynthèse et la β-oxydation des acides gras?
Outre la localisation intracellulaire, l’autre principale différence est l’utilisation du NADPH au lieu du FADH2 dans la dernière réaction d’oxydoréduction.
106
Quand est-ce que se produit l’ajout de doubles liaisons dans les acides gras?
L'ajout de doubles liaisons dans les acides gras chez les eucaryotes ne se produit pas tant que la chaîne acyl n’a pas atteint sa longueur maximale après la synthèse par l’acide gras synthase (généralement 16 à 18 atomes de carbone).
107
Vrai ou faux? Une élongation peut être réalisée après une désaturation?
Vrai.
108
Comment les désaturases font pour savoir où faire l’insaturation?
Ce sont les enzymes qui forment spécifiquement une double liaison à une certaine place. En effet c’est leur structure qui leur permet d’insaturer une seule position. Il n’y a pas de signal spécifique pour dire ou faire la double liaison.
Il existe 4 désaturases chez les mammifères qui agissent à des endroits spécifiques sur la chaîne acyl des acides gras : D4-,D5-,D6-,D9-acyl-CoAdésaturase.
109
Comment caractériser les acides gras essentiels?
Certains acides gras doivent se retrouver dans l’alimentation (plantes ou poissons) car les cellules animales ne peuvent pas les synthétiser. Il s’agit de la plupart des acides gras polyinsaturés. On les appelle parfois la vitamine F. Ils sont des précurseurs à de nombreux autres acides gras importants.
110
Pourquoi l’acide linoléique et l’acide linolénique sont essentiels?
Acide linoléique (D9,12-18:2, w6) :
• les désaturases animales ne peuvent pas ajouter des doubles liaisons au delà de la position C9.
• précurseur indispensable des prostaglandines (second messagers lipidiques impliqués dans l’inflammation).
Acide linolénique (D9,12,15-18:3, w3) :
• les désaturases animales ne peuvent pas ajouter des doubles liaisons au delà de la position C9.
111
Comment les acides gras peuvent être transportés aux cellules cibles?
Afin d’être transportés aux cellules cibles, les acides gras provenant de la nourriture doivent être transformés en TAG (dans intestin, chylomicrons). Même chose pour l’entreposage dans les adipocytes.
112
Comment sont synthétisés les TAG?
Les TAG sont synthétisés à partir d’esters d’acyl-CoA (“préparation” des acides gras suite à leur entrée dans la cellule) et de glycérol-3-phosphate ou de dihydroxyacétone phosphate.
113
Vrai ou faux? La synthèse des TAG utilise des acides gras.
Faux. Elle n’en utilise pas.
114
Quelle est la première étape de la biosynthèse des TAG? Par quoi est-ce que c’est catalysé?
1. Synthèse de l’acide lysophosphatidique.
Elle est catalysée par la glycérol-3-phosphate déshydrogénase et la glycérol-3-phosphate acyltransférase (mitochondrie et RE) ou par dihydroxyacétone phosphate acyltransférase (peroxysome et RE). Dans ce dernier cas, l’acyl-dihydroxyacétone phosphate formé est réduit en acide lysophosphatique par une réductase à NADPH.
115
Quelle est la deuxième étape de la biosynthèse des TAG? Par quelles enzymes? Quelle est la particularité des intermédiaires?
2. Formation du TAG : l’acide lysophosphatidique est transformé en TAG sous les actions successives suivantes
i. 1-acylglycérol-3-phosphate acyltransférase
ii. acide phosphatidique phosphatase (retire groupement phosphate pour permettre étape 3)
iii. diacylglycérol acyltransférase
Ces intermédiaires peuvent être convertis en phospholipides
116
Le dihydroacétone phosphate servant à fabriquer le glycérol-3-phosphate pour la synthèse des TAG provient de où?
Du glucose par la voie glycolytique
De l’oxaloacétate via une version raccourcie de la gluconéogenèse, la glycéronéogénèse
117
Pourquoi la glycéronéogénèse est essentielle?
En cas de privation de nourriture, environ 30% des acides gras qui arrivent au foie sont réestérifiés en TAG et exportés sous forme de VLDL. En cas de jeûne, la glycéronéogenèse se déroule également dans les adipocytes.
Très efficace en cas de jeune et mène à la libération l’importante d’acides gras dans circulation sanguine ils sont régulés par le fait que lorsqu’ils sont dégradés on prend une petite partie pour synthétiser des TAG cela permet de libérer le taux d’acides gras dans la circulation sanguine
118
Le contrôle et la régulation de la synthèse d'acides gras est intimement liée à quoi?
Le contrôle et la régulation de la synthèse d'acides gras est intimement liée à la régulation de la dégradation des acides gras, la glycolyse et le cycle de Krebs. L'acétyl-CoA est un métabolite intermédiaire important dans tous ces processus.
119
Comment la régulation de la synthèse d’acides gras est régulée de façon allostérique?
Le malonyl-CoA peut agir pour prévenir l’entrée de dérivés acyl-CoA dans la mitochondrie en inhibant la carnitine palmitoyltransférase (CPT-I). De cette façon, lorsque la synthèse des acides gras est activée (signalée par des [malonyl-CoA] élevées), la b-oxydation est inhibée.
Le citrate est un activateur allostérique important de l’ACC alors que les acyl-CoA l’inhibent. Le degré d'inhibition est proportionnel à la longueur de la chaîne de l'acyl-CoA; les chaînes plus longues montrent une plus grande affinité pour le site d'inhibition allostérique sur l’ACC.
120
Comment expliquer le contrôle hormonal du métabolisme des acides gras?
Le métabolisme des acides gras est sous contrôle hormonal.
Les cellules α et β du pancréas perçoivent l’état nutritionnel et énergétique de l’organisme essentiellement selon la [glucose] sanguin.
En cas de d’hypoglycémie due au jeûne et à des besoins énergétiques, les cellules a sécrètent du glucagon.
En cas d’hyperglycémie, l’organisme étant au repos et nourri, les cellules b sécrètent de l’insuline.
Les cibles du glucagon et de l’insuline sont les enzymes régulatrices (à vitesse de réaction limitante) des voies de synthèse et de dégradation des acides gras dans des tissus spécifiques.
121
Qu’est-ce qu’une régulation à court terme?
Court terme : mécanismes demandant un temps de réponse de 1 minute ou moins qui permettent de contrôler les activités catalytiques des enzymes régulatrices :
• disponibilité en substrat
• interactions allostériques
• modifications covalentes (phosphorylation)
122
Comment expliquer la régulation de l’ACC à court terme?
L’acétyl-CoA carboxylase (ACC) (catalyse 1ère étape de la biosynthèse des acides gras) est :
•inhibée par le palmitoyl-CoA (le produit) et par phosphorylation AMPc-dépendante stimulée par le glucagon.
• activée par le citrate et par déphosphorylation stimulée par l’insuline.
123
Comment est régulée l’oxydation des acides gras?
L’oxydation des acides gras est essentiellement régulée par [acide gras] dans le sang, qui à son tour est contrôlée par la vitesse d’hydrolyse des TAG dans le tissu adipeux par la triacylglycérol lipase hormono-sensible (LHS).
124
Comment la triacylglycérol lipase hormono-sensible (LHS) est-elle activée?
L’enzyme est régulée par phosphorylation/déphosphorylation selon les [AMPc] contrôlées par des hormones : l’adrénaline et la noradrénaline (tout comme le glucagon) augmentent [AMPc] dans le tissu adipeux ➛ active PKA ➛ phosphoryle l’enzyme.
La phosphorylation active la TAG lipase hormono-sensible (LHS) ➛ stimule la lipolyse ➛ augmente [acide gras] dans le sang ➛ active b oxydation dans d’autres tissus comme le foie et les muscles. Dans le foie, cela conduit à la formation de corps cétoniques qui passent dans le sang pour être utilisés comme source énergétique alternative au glucose dans les tissus périphériques (principalement cerveau et muscles).
125
Comment la triacylglycérol lipase hormono-sensible (LHS) est-elle inhibée?
Cette enzyme est régulée par phosphorylation/déphosphorylation selon les [AMPc] contrôlées par des hormones : l’insuline diminue [AMPc] dans le tissu adipeux ➛ inactive PKA ➛ active phosphatase ➛ déphosphoryle l’enzyme.
La TAG lipase hormono-sensible déphosphorylée (LHS) est inactive ➛ diminue [acide gras] dans le sang ➛ diminue taux de b-oxydation.
126
Donnez l’autre mécanisme d’inhibition de l’oxydation des acides gras qui n’est pas en lien avec la LHS.
Autre mécanisme d’inhibition de l’oxydation des acides gras est quand leur synthèse est stimulée :
• Carnitine palmitoyltransférase I (CPT-I) est inhibée par le malonyl-CoA ce qui maintien les acides gras néo-synthétisés hors de la mitochondrie empêchant leur β-oxydation.
127
Qu’est-ce qu’un mécanisme de régulation à long terme?
Long terme : mécanismes contrôlant l’activité des enzymes régulatrices qui demande des heures ou des jours : modification de la quantité d’enzyme en modifiant les vitesses de synthèse et de dégradation (des enzymes).
128
Nommez les mécanismes de régulation à long terme de la synthèse/oxydation des acides gras.
L’insuline stimule et le jeûne (glucagon) inhibe la synthèse de l’acétyl-CoA carboxylase et de l’acide gras synthase.
Le jeûne et/ou des exercices réguliers (diminuent la glycémie) modifient l’équilibre hormonal du corps.
• modifications à long terme de l’expression de gènes qui augmentent les niveaux d’enzymes de la b-oxydation des acides gras et diminuent ceux des enzymes de la biosynthèse.
129
Que se passe-t-il lorsque l’AMPc devient l’AMP?
Lorsque l’AMPc devient l’AMP les enzymes phosphorylées vont être déphosphorylées.
130
Le cholestérol est un constituant de quoi?
Le cholestérol est un constituant vital des membranes cellulaires et le précurseur des hormones stéroïdiennes et des sels biliaires.
131
Quel est le paradoxe face au cholestérol?
Paradoxe : indispensable à la vie MAIS responsable de maladies cardiovasculaires (dépôt dans les artères).
Doit donc maintenir un équilibre complexe entre la biosynthèse, l’utilisation et le transport (en maintenant un dépôt minimal).
132
Quel est le principal site de la synthèse du cholestérol?
Le foie.
133
La voie de biosynthèse du cholestérol commence où et par quoi?
La voie de biosynthèse du cholestérol commence dans le cytosol avec la synthèse du mévalonate à partir de l'acétyl-CoA.
134
Quelle est la différence entre la cétogénèse et la cholestérogénèse? Qu’est-ce que cela permet?
Bien que la cétogenèse et la cholestérogenèse utilisent certaines enzymes communes, la cétogenèse se déroule dans la matrice mitochondriale alors que la synthèse du cholestérol se produit dans le cytoplasme; donc les 2 processus sont régulés indépendamment.
135
Quelles sont les 3 premières étapes de la biosynthèse du cholestérol?
La première étape catalysée, par l’acétyl-CoA acétyltransférase (acétoacétyl-CoA thiolase), est la condensation de 2 molécules d'acétyl-CoA pour former l'acétoacétyl-CoA (comme dans la cétogenèse).
Dans la réaction suivante, l'acétyl-CoA et acétoacétyl-CoA sont condensés par l'HMG-CoA synthase pour former le HMG-CoA (comme dans la cétogenèse).
La troisième étape est l'étape limitante (donc régulée) dans la biosynthèse du cholestérol. Ici, l'HMG-CoA subit deux réductions NADPH-dépendante successives pour produire le 3R-mévalonate. Cette réaction est catalysée par la HMG- CoA réductase.
136
Dans la voie de la cholestérogénèse, une fois le melvalonate créé que se passe-t-il?
Il est converti en squalène.
137
Une fois que le squalène formé, que se passe-t-il dans la biosynthèse du cholestérol?
Il est converti en cholestérol.
138
Lorsque la synthèse dans le foie est complétée, que se passe-t-il avec le cholestérol?
Lorsque la synthèse dans le foie est complétée, le cholestérol est soit transformé en sels biliaires, soit estérifié par l’acyl-CoA:cholestérol acyltransférase (ACAT). Les esters de cholestérol qui en résulte passent dans le sang associés aux VLDL.
Dans les capillaires des muscles et tissus adipeux, les VLDL perdent les TAG et les apolipoprotéines et deviennent des IDL puis des LDL.
139
Par quoi sont produits les VLDL? Qu’est-ce qu’ils contiennent? D’où proviennent ces constituants? Qu’est-ce qu’ils transportent?
Les VLDL sont produits par le foie et contiennent du cholestérol et des TAG. Ils sont similaires aux chylomicrons sauf que les VLDL transportent des produits endogènes (générés par le corps) alors que les chylomicrons transportent des produits exogènes (provenant de l’alimentation).
Les TAG et le cholestérol présents dans les VLDL proviennent principalement de synthèse hépatique.
140
Quels sont les principaux sites de synthèse des acides gras?
Les principaux sites de synthèse des acides gras, et des TAG, sont le foie et le tissu adipeux.
141
Une fois formé, que se passe-t-il avec les VLDL hépatiques?
Les VLDL hépatiques sont ensuite relâchés dans la circulation sanguine où leur contenu est hydrolysé par la lipoprotéine lipase (LPL) dans les capillaires des tissus cibles (muscles pour y être oxydés ou adipocytes pour y être entreposés).
142
Qu’est-ce qui se passe avec ce qu’il reste des VLDL?
Ce qui reste des VLDL (qui ont perdu une grande proportion de leur TAG) demeure en circulation et se nomme maintenant IDL (intermediate density lipoprotein).
143
Qu’est-ce qui distingue VLDL, IDL, HDL et LDL?
C’est la densité qui distingue VLDL, IDL, HDL, LDL.
144
Que sont des IDL?
Les particules IDL ont perdu la plupart de leurs triglycérides, mais ils conservent du cholestérol (sous forme d’ester de cholestérol).
145
Que se passe-t-il avec les IDL?
Certaines des particules IDL sont rapidement reprises par le foie alors que d'autres restent en circulation où ils continuent de subir l'hydrolyse des TAG, ce qui change leur densité et deviennent alors des LDL (low density lipoprotein). Les LDL sont ensuite captés par le foie ou d’autres cellules cibles qui expriment le récepteur LDL (LDL-R).
146
Quel est le rôle des HDL?
Les HDL transportent le cholestérol principalement au foie ou aux organes stéroïdogéniques (LDL également aux organes stéroïdogéniques), qui synthétisent les hormones stéroïdiennes tels que les glandes surrénales, les ovaires, et les testicules.
147
Comment le cholestérol entre dans la cellule? Que se passe-t-il ensuite?
Les LDL entrent dans la cellule cible par endocytose via un récepteur (LDL-R).
Dans la cellule, les esters de cholestérols sont hydrolysés en cholestérol libre qui est soit incorporé dans les membranes, soit réestérifié par l’ACAT pour être emmagasiné sous forme de gouttelettes.
148
Qu’est-ce que la DHT? Où se trouve-t-elle? Comment est-elle formée?
Dans certains tissus (peau, foie, vésicules séminales, prostate, épididyme, cerveau, follicules des cheveux), la testostérone est convertie par la 5a-réductase en dihydrotestostérone (DHT) qui est un androgène encore plus puissant que la testostérone.
149
Quelles sont les conséquences d’une inhibition de la 5α-réductase?
L’inhibition de la 5a-réductase résulte en une diminution en DHT ➛ niveaux accrus de testostérone ➛ augmentation des taux d'estradiol. La gynécomastie (développement des glandes mammaires) est donc un effet secondaire possible d’une réduction de l’activité de la 5a-réductase.
150
Quels peuvent être les effets d’une carence congénitale en 5α-réductase?
Carence congénitale en 5a-réductase ➛ pseudohermaphrodisme ou ambiguïté sexuelle (un DSD, difference of sexual development).
151
Qu’est-ce que le finastéride? Quand l’utilise-t-on?
Le finastéride est un inhibiteur de la 5a-réductase. Il est utilisé en clinique pour le traitement de l'hyperplasie prostatique bénigne, et il est aussi commercialisé sous le nom PropeciaTM par Merck pour le traitement de la calvitie masculine.
152
Quelle utilité ont les inhibiteurs de la 5α-réductase?
Les inhibiteurs de la 5a-réductase peuvent également être des agents thérapeutiques potentiels pour le traitement du cancer de la prostate.
153
Qui suis-je? Je suis un facteur contributif à la calvitie masculine et à l’hyperplasie prostatique.
La DHT.
154
Pourquoi les stéroïdes anabolisants sont utilisés?
Les effets dramatiques des androgènes sur la biosynthèse des protéines ont conduit de nombreux athlètes à utiliser des androgènes synthétiques, des stéroïdes anabolisants.
155
Quels sont les effets secondaires néfastes des stéroïdes anabolisants?
Malgré de nombreux avertissements de la communauté médicale sur les effets secondaires, qui comprennent des troubles rénaux et hépatiques, la stérilité (petits testicules) et des maladies cardiaques, l'abus de ces substances est épidémique.
156
Quelle est la voie principale de la régulation de la cholestérogénèse? Expliquez les 3 mécanismes.
C’est la régulation de l’HMG-CoA réductase dans le foie.
1. La phosphorylation par des protéines kinases AMPc-dépendante inactive la réductase. Cette inactivation peut être inversée par des phosphatases spécifiques.
2. La dégradation de la HMG-CoA réductase. Cette enzyme a une demi-vie de seulement 3 heures, et la demi-vie elle-même dépend des niveaux de cholestérol; haute [cholestérol] signifie une courte demi-vie de HMG-CoA réductase.
3. Expression génique. Les taux de cholestérol contrôlent la quantité d'ARNm. Si [cholestérol] est élevée, les niveaux d'ARNm codant pour la réductase sont réduits. Si [cholestérol] est faible, plus d'ARNm sera produit.
157
Quels sont les 2 autres moyens (après le moyen principal) de réguler la cholestérogénèse?
2. Régulation de la vitesse de synthèse des récepteurs LDL et donc vitesse de captage du cholestérol; [cholestérol] élevée arrête et [cholestérol] faible stimule la synthèse du récepteur.
3. Régulation de la vitesse d’estérification et ainsi de l’élimination du cholestérol libre. L’ACAT est régulée par phosphorylation réversible et par régulation de son expression génique.
158
Par quoi s’explique un excès de cholestérol dans le sang causé par une surproduction et/ou une sous- utilisation des LDL?
1. hypercholestérolémie familiale (FH) : FH est une anomalie génétique dominante ➛ carence récepteur LDL (LDL-R). Il y a de la difficulté voire de l’incapacité (homozygote) à capter les LDL par endocytose .
2. alimentation très riche en cholestérol : [cholestérol] élevée = diminution de la synthèse du LDL-R.
159
Une carence en LDL-R (d’origine génétique ou alimentaire) conduit à quoi? Quelles sont les solutions?
Carence en LDL-R (d’origine génétique ou alimentaire) conduit à une augmentation de [LDL] et donc de [cholestérol] dans le sang.
1. Modification du régime alimentaire
2. Ingestion de résine échangeuse d’anions qui fixent les sels biliaires qui seront éliminés dans les selles
3. Traitement avec inhibiteurs compétitifs de l’HMG-CoA réductase (statines)
160
Lovostatine (MevacorTM), privastatine (PravacholTM), simvastatine (ZocorTM) sont tous produits par des champignons. Dans tous les cas, ils agissent comme quoi? Cela conduit à quoi?
Dans tous les cas, ils agissent comme inhibiteurs compétitifs de l’HMG-CoA réductase.
Conduit à une diminution [cholestérol] intracellulaire :
– induction de la synthèse LDL-R et de HMG- CoA réductase.
– augmente le retrait du LDL et donc diminue la [LDL] sanguine.
161
Qui suis-je? Je suis la famille comprenant les prostaglandines, prostacyclines, thromboxanes, leucotriènes et lipoxines.
Les eicosanoïdes.
162
Par quelles cellules sont synthétisé les eicosanoïdes?
Par toutes les cellules sauf les globules rouges.
163
À l’instar des hormones, les eicosanoïdes jouent des rôles physiologiques importants à très faibles concentrations (10-14 M dans le sérum). Quels sont-ils?
* réponse inflammatoire : articulations (arthrite rhumatoïde), peau (psoriasis), yeux.
* production de douleur et de fièvre.
* régulation de la pression artérielle.
* induction de la coagulation du sang.
* régulation de plusieurs fonctions reproductives (déclanchement de l’accouchement).
* régulation du cycle sommeil/éveil.
164
Vrai ou faux? Tous les eicosanoïdes sont des composés en C20.
Vrai.
165
Comment agissent les eicosanoïdes?
Tout comme de nombreuses hormones, ils agissent via des récepteurs couplés aux protéines G et donc leurs effets intracellulaires font intervenir l’AMPc.
166
Vrai ou faux? Les eicosanoïdes sont transportés par le sang.
Faux.
167
Comment caractériser la stabilité des eicosanoïdes?
Ce sont des substances très instables (demi-vie ~30 sec).
168
Comment les eicosanoïdes agissent dans leur environment?
Ce sont des médiateurs locaux, car ils sont très instables. Ils ont une action paracrine ou autocrine.
169
Les prostaglandines dérivent de quoi?
Dérivent de l’acide gras C20 hypothétique : acide prostanoïque
170
Les prostaglandines A à I diffèrent selon quoi?
Les prostaglandines A à I diffèrent selon la nature des substituants sur le noyau cyclopentane :
• PGA: cétones a,b-insaturées
• PGE: cétones b-hydroxylées
• PGF: 1,3-diols
171
Quel est le précurseur le plus important des prostaglandines? D’où provient ce précurseur?
Le précurseur le plus important des prostaglandines est l’acide arachidonique (AA).
L’AA provient du DAG ou des phospholipides membranaires.
172
Comment les prostaglandines sont synthétisées?
Deux PGH synthase (PGHS) aussi appelées COX-1 et COX-2 transforment l’AA en PGG2 (via une double oxygénation) qui est ensuite réduit en PGH2
Différentes prostaglandines synthases transforment le PGH2 en prostaglandines (PGE2, PGE2a, PGD2), prostacyclines (PGI2➛PGF1a) et thromboxanes (TxA2➛TxB2).
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Les corticostéroïdes (glucocorticoïdes) inhibent quoi? Quels sont les effets secondaires?
Les corticostéroïdes (glucocorticoïdes) inhibent la PLA2 (Prednisone, Dexaméthasone). Énormément d’effets secondaires : troubles digestifs, immunosuppression, ostéoporose, hyperglycémie (stimulation de la gluconéogenèse et résistance à l’insuline), insuffisance surrénalienne...
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Quel est un des plus ancien médicament analgésique? Comment il a été découvert?
C’est l’aspirine.
Un des plus anciens, sinon le plus ancien, médicament analgésique (contre la douleur), antipyrétique (diminue la fièvre), et anti-inflammatoire :
• L'écorce de saule est connue depuis l'Antiquité pour ses vertus curatives. On a retrouvé la trace de décoction de feuilles de saule sur des tablettes sumériennes de 5000 av. J.-C.
• Felix Hoffmann, chimiste allemand chez Bayer produit en octobre 1897 de l'acide acétylsalicylique pur.
• En 1899, Bayer dépose un brevet pour l’AspirineTM.
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Qu’est-ce que l’aspirine inhibe?
L’Aspirine a donc été le 1er AINS et il agit en inhibant les 2 PGHS (COX-1 et COX-2).
Il en est de même pour d’autres AINS développés depuis
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Qu’est-ce que les anti-inflammatoires non-stéroïdiens inhibent? Quelles sont les conséquences? Quelle est la solution?
Tous ces AINS inhibent les 2 PGHS COX-1 et COX-2.
COX-1 est constitutivement présente dans ~ tous les tissus où son rôle est d’assurer une production suffisante de prostaglandines pour maintenir l’homéostasie des organes ➛ donc pas idéal de l’inhiber
Par contre, COX-2 n’est exprimée que dans certains tissus en réponse à des stimuli inflammatoires et est responsable des [prostaglandines] élevées qui provoquent l’inflammation ➛ idéal de l’inhiber
Afin d’éviter certains effets secondaires des AINS non-spécifiques, certains AINS qui inhibent spécifiquement COX-2 ont été développés
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Pourquoi certains AINS ont été retirés du marché?
Ont du être retirés des marchés car causaient des arrêts cardiaques mais sont présentement remis sur le marché pour les personnes très en douleurs mais avec des examens cardiaques avant la prescription
