Intégration Flashcards
Pourquoi le corps humain doit réguler étroitement la glycémie?
Les exigences du cerveau pour le glucose font que le corps humain doit réguler étroitement la glycémie (taux de glucose circulant dans le sang). Ce niveau est maintenu autour de 5 mM. Le maintien de la glycémie est donc d’une importance capitale pour la survie de l’organisme humain.
Quels moyens sont utilisés pour fournir le glucose?
Presque tous les glucides ingérés dans l’alimentation sont transformés en glucose et transportés vers le foie
Le catabolisme des protéines alimentaires ou cellulaires génère des atomes de carbone qui peuvent être utilisées pour la synthèse du glucose par la gluconéogenèse (effectuée par le foie et en moindre partie par le rein).
Des tissus qui métabolisent incomplètement le glucose (muscle squelettique et les érythrocytes) peuvent aussi fournir un substrat (le lactate) qui peut être transformé en glucose par la gluconéogenèse.
Qui suis-je? Je suis le tissu prédominant qui répond à des signaux qui indiquent une baisse ou une augmentation de la glycémie.
Le tissu prédominant qui répond à des signaux qui indiquent une baisse ou une augmentation de la glycémie est le foie.
Qu’est-ce que déclenche le niveau élevé ou diminué du taux de glucose sanguin? Quel est le processus?
Un niveau élevé ou diminué du taux de glucose sanguin déclenche des réponses hormonales destinées à rétablir l’homéostasie du glucose.
Voir processus diapo 4.
Quels sont les effets du glucagon?
Le glucagon augmente la glycémie en favorisant la gluconéogenèse et la dégradation du glycogène dans le foie et en inhibant la glycolyse et la synthèse du glycogène.
En réponse au glucagon, le glucose produit par les cellules hépatiques passe dans le sang et augmente la glycémie.
Le glucose entre dans les cellules extra-hépatiques où il est re-phosphorylé par l’hexokinase. Comme les cellules musculaires et du cerveau n’ont pas de glucose-6-phosphatase, le glucose-6-phosphate est conservé et oxydé par ces tissus.
Le transport du glucose entre le sang et les cellules est achevé grâce à l’action de transporteurs de glucose (protéines GLUT). Ces transporteurs facilitent le transport du glucose sans dépense en énergie.
Le transporteur glucose du foie (GLUT2) est insensible à l’insuline et a un KM élevé (~17 mM) envers le glucose. Donc le foie absorbe le glucose surtout quand la glycémie est élevée (par exemple, après un repas), c’est- à-dire dans des conditions qui favorisent la synthèse du glycogène.
Pourquoi le glucose produit par le foie (via la dégradation du glycogène ou la gluconéogenèse) passe facilement dans le sang et n’est pas retransformé en glucose-6-phosphate?
Ce phénomène est dû au KM élevé de la glucokinase hépatique comparé aux hexokinases présentes dans les tissus périphériques.
Le KM de l’hexokinase est ~ 0.1 mM tandis celui de la glucokinase est 100 fois plus élevé (~ 10 mM) : voir graphique.
Quand la glycémie est normale ou basse, les tissus extra-hépatiques utilisent le glucose de façon privilégiée. Le foie ne capte pas du glucose inutilement.
La [glucose] intra-hépatique produit par la gluconéogenèse est toujours inférieure à une glycémie normale. Le glucose néosynthétisé passe donc dans le sang.
Comment expliquer que le glucagon agit sur son récepteur présent sur les adipocytes?
Le glucagon agit aussi sur son récepteur présent sur les adipocytes.
Tout comme le foie, l’activation du récepteur glucagon active l’adénylate cyclase qui transforme l’ATP en AMPc.
L’AMPc active la proteine kinase A (PKA) qui phosphoryle et active la lipase hormono-sensible (LHS) qui favorise la mobilisation des acides gras dans les adipocytes : voir graphique.
Le glycérol, ainsi produit, peut servir de substrat pour la gluconéogenèse.
Quels sont les effets de l’insuline?
L’insuline a un effet opposé au glucagon. Cette hormone diminue la glycémie en favorisant la synthèse du glycogène et la glycolyse et en inhibant la gluconéogenèse et la dégradation du glycogène.
L’insuline active les phosphodiesterases qui dégradent l’AMPc. La PKA devient moins active.
L’insuline active la PP1 qui déphosphoryle plusieurs enzymes.
L’insuline active les transporteurs GLUT4 présents sur les cellules adipeuses et les cellules musculaires squelettiques et cardiaques. Le transport du glucose du sang vers ces tissus est donc stimulé (ce qui contribue à la baisse de la glycémie).
L’insuline empêche la mobilisation des acides gras en inhibant l’activité de la lipase hormono-sensible (LHS) en éliminant le signal activateur de l’AMPc (en activant les phosphosphodiestérases).
Quels sont les rôles des hormones de la glycémie sur le métabolisme des acides gras?
La glycémie, via les hormones pancréatiques (glucagon et insuline), a des effets importants sur le métabolisme des acides gras.
Le glucagon inhibe la glycolyse et donc la transformation du glucose en pyruvate. En absence du pyruvate, le complexe PDH produit moins d’acétyl-CoA, précurseur du malonyl-CoA. Sans ce dernier, l’activité de la CPT1 est augmentée, le transport des acides gras est favorisé et la b- oxydation des acides gras est stimulée.
Expliquez les effets de l’adrénaline sur la glycémie.
La glycémie est également sous le contrôle de deux hormones surrénaliennes : le cortisol et l’adrénaline (les hormones de stress).
L’adrénaline agissant sur son récepteur adrénergique active l’adénylate cyclase et augmente la [AMPc].
L’AMPc active la protéine kinase A.
En ce qui concerne l’homéostasie glycémique, l’adrénaline a des effets similaires à l’action du glucagon.
L’adrénaline/glucagon favorise la dégradation du glycogène, la gluconéogenèse et la b- oxydation des acides gras et inhibe la glycolyse et la synthèse du glycogène et des lipides.
Qu’est-ce que le cortisol? Quand est-ce qu’il augmente?
Le cortisol est une hormone stéroïdienne (corticostéroïde) secrétée par le cortex (la partie externe) de la glande surrénale, sous la dépendance de l’ACTH (adrénocorticotrophine) hypophysaire.
La [cortisol] augmente en fonction du niveau de stress.
Quel est le rôle principal du cortisol? Quel est le fonctionnement?
Le rôle principal du cortisol est donc d’augmenter la glycémie.
Le cortisol a un effet permissif sur l’action du glucagon et de l’adrénaline. C’est-à-dire les effets hyperglycémiants du glucagon et de l’adrénaline sont à un maximum en présence du cortisol. Le cortisol favorise donc la lipolyse, la gluconéogenèse et la dégradation des protéines en acides aminés.
Le cortisol aide également à augmenter la glycémie en inhibant la translocation membranaire des transporteurs GLUT4 dans le muscle et les adipocytes.
En général, le cortisol oppose les actions de l’insuline. La seule exception est la synthèse du glycogène dans le foie qui est stimulée par le cortisol.
Quels sont les rôles du rein dans le contrôle de la glycémie?
Bien que le foie soit le site majeur de l’homéostasie glycémique, le rein joue un rôle très important dans la régulation de la glycémie.
La gluconéogenèse se produit dans le rein. Le rein utilise la glutamine comme substrat pour synthétiser le glucose. Ce processus contribue donc à éliminer un excès d’azote.
Le rein a aussi une capacité d’excréter et d’absorber le glucose sanguin. En fait, le rein réabsorbe presque la quasi-totalité du glucose dans le sang (~ 99%).
La présence de glucose dans l’urine est caractérisée par quoi?
La présence de glucose dans l’urine est caractéristique d’une condition pathologique (par exemple, le diabète sucré) où la capacité filtrante du rein est dépassée.
Qu’est-ce que le diabète (diabète sucré)? Quels sont les symptômes?
Le diabète (diabète sucré) est un groupe de maladies liées à une défaillance des mécanismes biologiques de régulation de la glycémie due à un manque en insuline ou à une réponse inadéquate à cette hormone.
Dans toutes ces formes, la personne affectée présente une hyperglycémie en période de jeûne et après un repas (hyperglycémie postprandiale).
Les symptômes classiques de cette maladie sont :
➞ hyperglycémie;
➞ glycosurie (glucose dans l’urine);
➞ polyurie (urination fréquente et excessive);
➞ polydipsie (soif intense);
➞ polyphagie (appétit augmenté surtout chez les individus avec le diabète de type 1);
➞ acétonurie (présence d’acétone dans l’urine).
Quelles sont les 3 formes du diabète sucré?
Il y a trois formes de diabète sucré : type 1, type 2, et diabète gestationnel.
Qu’est-ce que le diabète insipide?
Le diabète insipide, bien que charactérisé par une polyurie et une polydipsie, n’affecte pas la glycémie. Le diabète insipide implique une baisse de l’hormone ADH (antidiurétique/vasopressine) ou une réponse anormale des reins à cette hormone.
Qu’est-ce que le diabète de type 1?
Le diabète de type 1 (ou diabète insulino-dépendent, DID) est une maladie auto-immune dans la grande majorité des cas. Les cellules β du pancréas sont détruites et ne produisent plus d’insuline.
Par quoi est caractérisé le D1D?
Le DID est une forme de diabète caractérisée par une polyurie, polydipsie, et polyphagie. Les individus atteints de diabète de type 1 présentent aussi une perte de poids malgré un appétit et une alimentation plus abondants.
Que doivent faire les diabétiques de type 1? Pourquoi?
Les diabétiques de type 1 doivent régulièrement suivre et contrôler leur glycémie en s’injectant de l’insuline et en ayant une alimentantion équilibrée.
Sans l’insuline, le diabétique ne peut pas réguler sa glycémie. Également, il ne peut pas utiliser (absorber) le glucose adéquatement.
Quel est l’effet principal du D1D sur le glucagon? Pourquoi?
Le diabète de type 1 n’implique pas seulement une insuffisance en insuline mais aussi un excès de glucagon qui n’est pas diminué par l’hyperglycémie. L’excès de glucagon produit par les cellules a du pancréas aggrave l’hyperglycémie.
Puisque les cellules du corps ont de la difficulté à absorber et utiliser le glucose, le signal pour produire davantage de glucose (le glucagon) demeure élevé.
Quels sont les effets du diabète de type 1 sur le métabolisme du glucose?
Le diabète de type 1 non-contrôlé provoque une augmentation de la production hépatique du glucose : les réserves de glycogène du foie sont mobilisées afin de produire davantage de glucose (effet du glucagon) et la gluconéogenèse est stimulée (effet du glucagon)
Puisque l’absorption du glucose par les muscles et le tissu adipeux dépend de l’insuline, ces tissus métabolisent (oxydent) moins de glucose.
L’activité de la glucokinase hépatique dépend elle aussi de l’insuline. Avec une activité réduite, il y a moins de production de G6P et le glucose passe plus facilement dans le sang.
L’augmentation de la production de glucose par le foie jumelée à une diminution de l’utilisation périphérique du glucose contribuent à l’hyperglycémie.
L’excès de glucose dépasse la capacité des reins à réabsorber le glucose. L’excès de glucose, ayant un effet osmotique, provoque les symptômes de glycosurie, polyurie et polydipsie qui sont caractéristiques de cette maladie.
La glycosurie et une augmentation du catabolisme des protéines causent un déficit en calories et donc une perte de poids.
Quels sont les effets du diabète de type 1 sur le métabolisme des lipides?
L’insuline a un effet opposé sur l’action du glucagon et de l’adrénaline sur le métabolisme des lipides.
En absence d’insuline, l’effet lipolytique de ces deux hormones devient plus prononcé : la synthèse des lipides est inhibée (ACC est inhibée), la mobilisation des acides gras vers le plasma est augmentée (LHS est activée), [malonyl-CoA] diminue donc le transport des acides gras dans la mitochondrie est augmenté, la b-oxydation est stimulée donc la cétogenèse augmentée (cétoacidose) et l’activité de la lipoprotéine lipase est diminuée en absence d’insuline; une hypertriglycéridémie en résulte.
Qu’est-ce que le diabète de type 2? Chez qui se développe-t-il? Quels sont les symptômes associés?
Le diabète de type 2 (ou diabète non-insulino-dépendent, DNID) est une forme de diabète qui se développe classiquement chez l’adulte de plus de 40 ans et qui est fortement associée à l’obésité.
L’hyperglycémie associée à cette maladie est due à une résistance à l’insuline.
Les symptômes sont similaires au diabète de type 1 (polyurie, polydipsie, polyphagie) à l’exception de la cétonurie (l’action de l’insuline est tout de même suffisante pour absorber et utiliser le glucose).
Dans les stades précoces de la maladie, les niveaux d’insuline sont normaux ou même élevés. Au fur et à mesure que la maladie évolue, la production d’insuline diminue. Quand l’insuline ne suffit plus, une hyperglycémie progressive s’installe.
Quels sont les effets du diabète de type 1 sur le métabolisme des protéines?
L’insuline stimule la synthèse protéique. En absence d’insuline, le catabolisme des protéines est stimulé et la [acides aminés] dans le plasma augmente : ceci a pour effet de fournir davantage de précurseurs gluconéogéniques et la gluconéogenèse augmente, ce qui rempire l’hyperglycémie.
Une hyperglycémie non contrôlée peut causer quoi à long terme?
Une hyperglycémie non-contrôlée à long terme cause des problèmes de santé graves : • problèmes de vision; • insuffisance rénale; • problèmes cardiovasculaires; • problèmes de guérison de plaies; • neurophathies périphériques.
Quels sont les différents traitements pour le diabète de type 2?
Si le régime alimentaire et l’exercice ne réussissent pas à contrôler l’hyperglycémie du diabétique de type 2, le traitement de choix est l’utilisation de médicaments hypoglycémiants (antidiabétiques oraux).
Le but est donc de réduire le taux de glucose circulant. Les stratégies pharmacologiques sont : • les inhibiteurs a-glucosidase • les sulfonylurées • les glinides • les biguanides
Quels sont les effets des inhibiteurs de l’α-glucosidase pour traiter le diabète de type 2?
Les inhibiteurs de l’a-glucosidase tels que l’acarbose (Precose) et le miglitol (Glyset) empêchent l’absorption du glucose par les cellules de la bordure en brosse du petit intestin. L’avantage de ces médicaments est leur action locale sur l’intestin. Ils sont efficaces pour diminuer la glycémie postprandiale.
Quels sont les effets des sulfonylurées pour traiter le diabète de type 2?
Les sulfonylurées (glipizide-Glucotrol, glimepiride-Amaryl) stimulent la libération d’insuline par les cellules b du pancréas. Ces médicaments ont un effet hypoglycémiant très puissant.
Quels sont les effets de glinides pour traiter le diabète de type 2?
Les glinides (repaglinide-Prandin, nateglinide-Starlix) ont un mode d’action similaire aux sulfonylurées. Ces médicaments forcent le pancréas à produire plus d’insuline. La différence avec les sulfonylurées est que les glinides diminuent la glycémie postprandiale et en période de jeûne.
Quels sont les effets des biguanides pour traiter le diabète de type 2?
Les biguanides (metformin-Glucophage) augmente la sensibilité à l’insuline. Leur effet hypoglycémiant est dû à une diminution de la gluconéogenèse hépatique et à une augmentation de l’absorption du glucose par les tissus extra-hépatiques.
Quels sont les médicaments hypoglycémiants les plus fréquemment utilisés cliniquement?
Les biguanides sont les médicaments hypoglycémiants les plus fréquemment utilisés cliniquement.
Quel est l’historique envers les médicaments anti-obésité?
Historiquement, le traitement privilégié pour combattre l’obésité était de diminuer l’appétit.
L’appétit est régulé par l’hypothalamus. Plusieurs médicaments ont été développés et/ou utilisés pour leurs effets anorexigènes (suppression de l’appétit). La plupart d’entre eux sont des substances apparentées aux stupéfiants :
• l’amphétamine proprement dite (utilisation contre l’obésité très rare aujourd’hui)
• le fenfluramine et le phentermine (le Fen-Phen; retiré du marché 1997)
• le sibutramine (encore utilisé aujourd’hui mais avec beaucoup de contre- indications)
La recherche récente a mené à la découverte de deux hormones peptidiques qui contrôle l’appétit au niveau de l’hypothalamus : la leptine et la ghréline.
Qu’est-ce que la leptine? Comment peut-elle être utilisée cliniquement? Quels sont les résultats?
La leptine est synthétisée et sécrétée par les adipocytes et diminue l’appétit en contrôlant la sensation de satiété. Le niveau de la leptine circulant est proportionnel à la quantité de gras corporel. L’utilisation thérapeutique de la leptine pour parvenir à une perte de poids pourrait donner des résultats prometteurs. Par contre, les personnes obèses semblent être résistantes à l’action de la leptine.
Quels seraient les effets de la ghréline sur l’obésité? Quelle est l’avenir de cela?
La ghréline agit comme un antagoniste de la leptine. Le peptide est secrété par l’estomac et le pancréas.
La ghréline stimule l’appétit; son taux augmente avant les repas et diminue après.
En général, le niveau de ghréline dans le plasma des personnes obèses est inférieur à celui des individus plus maigres.
Un vaccin anti-obésité (dirigé contre la ghréline) est donc théoriquement possible.
Quels sont les 2 autres médicaments anti-obésité destinés à moduler le métabolisme?
Autres médicaments anti-obésité destinés à moduler le métabolisme :
• le 2,4-dinitrophénol (DNP), un inhibiteur de la phosphorylation oxydative utilisé dans les années 1930.
• l’orlistat (Xenical/Alii), à l’origine disponible avec ordonnance mais maintenant en vente libre dans plusieurs pays.
Quels sont les effets de l’orlisat?
L’orlistat est un inhibiteur des lipases pancréatiques et gastriques. Sans l’action de ces lipases, les triglycérides ne sont pas dégradés et les acides gras ne sont pas absorbés. Les gras sont donc éliminés dans les selles.
Qu’est-ce que l’adiponectine? Quelles sont ses propriétés? Quels sont ses effets? Quelle est son avenir?
En plus de la leptine, le tissu adipeux sécrète une autre hormone (cytokine) appelée l’adiponectine.
La concentration plasmatique de l’adiponectine est inversement corrélée avec le pourcentage de gras corporel. L’expression de l’hormone est stimulée par l’exercice.
Contrairement à la leptine, les niveaux d’adiponectine plasmatiques sont diminués chez les personnes obèses et les diabétiques de type 2.
Cette hormone possède des propriétés anti-obésité et anti-diabète puissantes.
Les effets métaboliques de l’adiponectine sont reliés à son action comme un sensibilisateur à l’insuline :
→ diminue la gluconéogenèse
→ favorise l’absorption du glucose par les muscles et le foie
→ augmente la b-oxydation des acides gras (activation de l’AMP kinase)
→ perte de poids
L’adiponectine a donc une valeur pharmacologique très intéressante pour le traitement de l’obésité et du diabète de type 2.
Comment se débarasser des gras alimentaires et donc des calories indésirables pour les personnes souffrant d’obésité ?
L’activité de l’ACC est régulée par la [citrate].
La [malonyl-CoA] est déterminée par l’état énergétique de la cellule.
Quand [ATP] est basse, [AMP] est élevée et l’AMP kinase inactive l’ACC. Donc moins de malonyl-CoA est la b- oxydation est stimulée.
C’est l’état désirable pour brûler l’excès de gras.
Qu’est-ce que le cycle du glyoxylate? Est-il présent chez les animaux? Quelles sont les différences avec le cycle de Krebs?
Le cycle du glyoxylate est un dérivé anabolique du cycle de Krebs. Il se produit dans le glyoxysome et permet, par exemple, la germination des graines en transformant ses réserves de lipides en glucides.
Ce cycle est généralement absent chez les animaux.
Le cycle du glyoxylate est identique au cycle de Krebs, mais avec deux differences : les enzymes isocitrate lyase et malate synthase. Ces deux enzymes seules sont connues sous le nom de shunt glyoxylique.
Pourquoi le cycle du glyoxylate est intéressant pour les auteurs?
Les auteurs se sont tournés vers les métabolisme des plantes afin de trouver une piste innovante : les plantes sont capables d’utiliser les réserves en gras et de les transformer en glucides (le glucose) via le cycle du glyoxylate.
Comment expliquer le trajet du succinate dans le cycle du glyoxylate?
Le succinate ainsi produit entre dans le cycle de Krebs et produit de l’oxaloacétate. L’excès d’oxaloacétate est transformé en malate par la malate déshydrogénase et est exporté de la mitochondrie et retransformé en oxaloacétate par la même enzyme.
L’oxaloacétate sert donc de précurseur pour la gluconéogenèse.
Sans le succinate, le cycle est stoppé.
Quel est l’objectif de l’étude qui se fait sur le cycle du glyoxylate? Quels seraient les effets de l’atteinte de cet objectif?
L’objectif de l’étude était de surexprimer les deux enzymes du shunt glyoxylique dans les cellules hépatiques.
Quels pourraient donc être les effets de cette surexpression ?
Hypothèse 1 : Augmentation de la gluconéogenèse.
Hypothèse 2 : Diminution de la b- oxydation.
Hypothèse 3 : Augmentation de la b- oxydation, car moins de NADH produit et donc moins d’ATP. [AMP augmente] et l’AMP kinase devient active et l’ACC devient inactive. [malonyl-CoA] diminue.
Quelles sont les conclusions des études sur le cycle du glyoxylate?
- [malonyl-CoA] diminue
- Augmentation production CO2
- [ATP] diminue
- dimunition nette du % gras corporel
