Mécanismes d'actions. cours 3.

Question 1

Caractéristiques des liaisons des interactions medicament-récepteur ?

Answer 1

rarement des liaisons covalente. Souvent réversibles. Liens chimiques faibles. Ponts hydrogene, liaisons ioniques…

Question 2

Qu’est-ce qu’un énantiomere ?

Answer 2

meme molécule a fonction du carbone, mais image miroir. Souvent les medicaments sont des melanges des 2 énantiomeres… mais on est impacts différents… ex ephédrine vs pseudo-éphédrine

Question 3

Les propriétés physociphimiques et osmotiques sont-ils des mécanismes d’action reliés ou non reliés a l’interaction avec un récepteur ?

Answer 3

non reliés.

Question 4

Qu’est-ce qu’un agoniste ?

Answer 4

agoniste se lie a son récepteur et produit l’effet pharmacologique (100%). L,agoniste exogene mime l’agoniste endogene.

Question 5

Qu’est-ce qu’un antagoniste ? Complet versus partiel ?

Answer 5

se lie a son réceptque mais n’exerce pas d’action pharmacologique.

Complet: Inhibe l’Action (0%)

Partiel:0 a 99 %

Question 6

Qu’est-ce que le principe de structure-activité ?

Answer 6

on essaye d’imiter une molécule qui existe… ex : methotrexate, on essaye d’imiter l’acide folique pour aller dans la voie des folates… (plus ou moins important de connaitre les exemples, mais savoir ce que ca veut dire structure-activité)

Question 7

Qu’est-ce qu’un antagoniste inverse?

Answer 7

: effet négatif. Recepteur constitutionnellement actif. L’antagoniste inverse change la configuration du recepteur pour le rendre completement inactif… et diminue la force aussi… (NÉGATIF DANS LE GRAPHIQUE)

avantage clinique : allergie, insuffisance cardiaque, hypertension…

Question 8

Qu’est-ce qu’un effet allostérique ?

Answer 8

-liaison sur le réceptque sur un site autre que le site agoniste.
Effet sur la conformation 3D du récepteur.

Question 9

Qu’est-ce qu’un antagonisme compétitif ?

Non compétitif ?

Answer 9

Compétitif: Compétition entre agoniste et antagoniste. (le rapport agoniste/antagoniste change le % final…) La vitesse maximale ne change pas.L’inhibiteur/antagonisme compétitif est souvent un analogue chimique du substrat

Non compétitif: Liaison antagoniste-récepteur irréversible ou allostérique. L’effet maximal est diminué (la vitesse maximale diminue), tant que la cellule ne fabrique pas de nouveaux récepteurs. (Meme s’il y a bcp d’agoniste, s’il y a un antagoniste, il fait son effet. le nbre d’antagoniste vs agoniste ne change rien, MAIS, augmenté la concentration d’ANTAGONISTE, diminue l’effet.)

*quand la liaison est irréversible, cela veut dire que la réponse est plus longue car on doit attendre que le corps reproduisent des récepteur d’angiotensine 2.
avantage quant aux nbre de prise par jour
désavantage : effet indésirable irréversible.
*

Question 10

Différence entre spécifité et sélectivité ?

Impact sur les effets indésirables ?

Answer 10

Spécifité: 1 cible moléculaire (récepteur)

Sélectivité: effet biologique dans le corps.

Ex: un medicament peut etre spécifique (ex: récepteur adrénergique beta) mais etre non sélectif, puisque ce récepteur se retrouve dans plusieurs tissus dans le corps.

un medicament plus spécifique et plus sélectif a moins d’effets indésirables. (IMPORTANT)

Question 11

Qu’est-ce que la coopérativité ?

Answer 11

la liaison d’un lingant au recepteur affecte la liaison du meme ligand (homotropique) ou d’un autre liguant (hétérotropique).

ex: molécule d’oxygene qui favorise la liaison d’une seconde molécule d’hémoglobine dépendant de sa conformation, etc…

Question 12

Quelle est la théorie de Clark? Que permet cette théorie ?

Answer 12

6 postulats (Clark)

• tous les récepteurs d’un principe actif donné sont identiques et indépendants les uns des autres, et lui sont également accessibles.
• l’‘intensité de l’effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés. et l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste (ex: s’il y a 8 récepteurs et qu’un seul est occupé,on a 1/8=12.5 % de l’effet maximal)

-Permet de comparer l’affinité de différents medicaments pour un récepteur en fonction de leur Kd (=CE50)

affinité = 1/Kd

donne une courbe concentration-réponse

Question 13

Selon la théorie de Clark et Ariens, Quel est le chiffre de l’alpha dans l’équation pour un agoniste complet, partiel et inverse ?

Answer 13

complet =1
partiel = entre 0 et 1
inverse= moins que 0

Question 14

Quel ets l’ajout d’Ariens dans la théorie de Clark ? (Théorie de Clark et Ariens)

Answer 14

activité intrinseque –> introduire les agonistes partiels (ajout d’un alpha dans l’équation de Clark)

bioessai complexe

Question 15

Quelles sont les 2 études (mesures expérimentales) qui mesure l’affinité ?

Answer 15

• étude de saturation (Kd)

- étude de déplacement (ki)

Question 16

Qu’est-ce que le KD (théorie de Clark et Ariens) ?

Answer 16

KD= concentration de medicaments pour laquelle la moitié des récepteurs (50%) est occupée. = constante de dissociation

un medicament puissant aura une forte affinité et donc un Kd et un CE50 faible)

Question 17

Quelles sont les 3 forces de la théorie de Clark et Ariens ? Quelles sont les 4 faiblesses ?

Answer 17

Forces:

1. quantifie la relation medicament-récepteur
2. permet l’ajout du concept d’activité intrinseque d’ariens
3. Kd facile a mesurer et a comparer.

Faiblesses:

1. agoniste partiel
2. récepteurs de réserve (il y a tjrs des récepteurs de back=up.. alors meme lorsque on a l’effet maximal… il reste des récepteurs)
3. Récepteurs constitutionnellement actifs (théorie de clark commence a 0)
4. caractere multifactoriel de la réponse aux medicaments (dans la vrai vie, les interactions sont plus complexes que sur des cellules simples dans un labo.)

Question 18

Quelle est la méthode pour l’étude de saturation ?

Answer 18

• Homogénat de tissu dans des éprouvettes (quantités égales)
• ajout de ligant RADIOACTIF (pour etre mesuré) qui se lie au récepteurs spécifiques et non spécifiques (on augmente la quantité) –> liaison totale
• ajout d’un composé froid en exces qui se lie aux récepteurs spécifiques (ajout d’un autre liguant qui n’est pas radioactif qui va se lier a tous les récepteurs. ce qui empeche les liguand raidoactif de se lier aux récepteurs spécifique) –> on mesure donc la liaison non spécifique

Question 19

Qu’est-ce que la liaison spécifique dans l’étude de saturation ?

Answer 19

=la liaison totale moins (-) la liaison non-spécifique.

Question 20

Dans la courbe sur l’étude de saturation. A quoi correspond le Bmax et le Kd ?

Answer 20

Bmax: l’endroit ou la courbe va se saturer= liaisons maximal entre liguand radioactif et récepteur

Kd: 50 % du Bmax

avec la courbe liaison spécifique

Question 21

A quoi correspond le Ki ?

Comment sont réalisés les expériences de compétition ?

Answer 21

-Étude de déplacement ou de compétition :
Ki= concentration qui déplace 50 % du ligand non radioactif de référence

-Affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme (inhibiteur puissant =Ki faible)

Les expériences de compétition sont réalisées en présence d’une concentration fixe de ligand radioactif et de concentrations croissantes
du ligand non radioactif à étudier

Question 22

Un medicament qui a une bonne affinité avec le ligand est un medicament qui se dépalce peu ou beaucoup ?

Answer 22

beaucoup.

Question 23

Que permet la signalisation cellulaire ?

Answer 23

• ampiflication du message
• second messager (récepteurs transmembranaires…)
• récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques

Question 24

Quelles sont les 4 grandes familles de protéines G ?

Answer 24

Gs: stimule l’adénylate cylcase
Gi: inhibe l’adénylate cyclase
Go: couple le récepteuravec canaux ionique Ca2+
Gq: couple le récepteur a la phospholipase C

Question 25

Que font les kinases et les phosphatases dans la signalisation cellulaire ?

Answer 25

kinase: ajout d’un groupement phosphate sur certains acides aminés
phosphatases: enlevent un groupemement phosphate sur certains acides aminés
* la phosphorylation de certains acides aminés stratégiques change la conformation de la fonction des protéines*
* certains medicaments ciblent directement des kinases ou des phosphatases*

Question 26

Quels sont les différents types de récepteurs transmembranaires ? (4)

Answer 26

• couplés a une proétine G
• couplés a une activité enzymatique (phosphrylation… ATP-ADP)
• Couplés a des canaux inoniques (des canaux qui vont s’ouvrir lorsqu’un liguand se lieau canau, pour laisser passer des ions –> nicotine, GABAa)
• couplés a des canaux ioniques voltage dépendants (lorsqu’il y a depolarisation, cela va activer des canaux qui vont ‘souvrir et engager un potentiel d’action.)

Question 27

Caractéristiques des récepteurs transmembranaires couplés a une proétine G ? Exemples.

Answer 27

(récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G qui lorsque activé par le récepteur, va activer l’enzyme)

protéine G= 3 sous-unités
beta,alpha,gamma

Exemples:

• antipsychotiques et récepteurs D2 de la dopamine
• Récepteurs GABAb

Question 28

Caract.ristiques des récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques ?

Answer 28

récepteur a l’intérieur de la cellule

si on veut les activité, la molécule doit etre assez lipophile pour rentrer a l’intérieur.

effet souvent sur l’expression de gene car se retrouve dans le noyau…

ex: bcp d’hormones stéréoidiennes vont avoir ces effets la; ou encore récepteurs glucocorticoides.

facteurs de transcription

les effets sont souvent plus long (en durée ou avant que ca l’arrive ???)

Question 29

Quels sont les 2 possibilités ‘‘d’actions’’ d’une medicament face a un transporteur transmembranaires ?

Answer 29

1. Le medicament peur etre lui-meme transporter par le transporteur (etre un substrat)
2. Il peut inhiber le transporteur pour l’empecher de transporter ce qu’il transporte généralement.

transporteurs = transport actif = utilisent de l’énergie

Question 30

Quelles sont les 2 principales grandes familles de transporteurs ?

Answer 30

1. les transporteurs ABC (ATP binding cassette –> transporteurs qui ont besoins d’énergie et dont les medicaments sont souvent les substrats)
2. Les transporteurs SLC (ions)

il existe au moins 600 familles de transporteurs

Question 31

Quels sont les 4 types de transporteurs transmembranaires les plus connues en pharmacie ?

Answer 31

1. transporteurs d’ions : pompes ioniques ou ATPase (pompes a sodium ou pompes a protons .. ex: ceux qui finissent par azoles: pantoprazoles…)
2. Échangeurs
3. ABC
4. transporteurs de neurotransmetteurs /recapture (ex: sérotonine)

Question 32

Quelle est la définition d’un inhibiteur enzymatique? Mécanismes d’actions (2) ?

Answer 32

substance qui diminue la vitesse d’une réaction catalysée par un enzyme.

• peut empecher la fixation du substrat sur le site actif
• provoquer un changement de conformation qui inactive l’enzyme

l’inhibiteur demeure inchangé suite a la réaction.

Question 33

Quelle est l’équation du Ki ? (inhibition enzymatique )

Answer 33

Ki= [E] [I] / [EI]

Question 34

Qu’est-ce que le IC50 ? Comment se détermine-t-il ?

Answer 34

représente une concentration d’inhibiteurs qui diminue la vitesse de réaction de moitié.

se détermine en variant la quantité d’inhibiteur mais avec exces de substrats.

Question 35

Un inhibiteur enzymatique peut-etre réversible (compétitif), pseudoirréversible ou irréversible (non-compétitif). Quelle est la différence entre pseudoirréversible et irréversible ?

Answer 35

pseudo: effet pharmaco plus long.on peut aussi en donner moins et c’est moins dangereux que irréversible car moins de toxicologie. Finit par se détacher apres un long moment.

irréversible: il faut que la cellule reproduise un autre récepteur. Plus grand risque de toxicité.

Question 36

Différence entre l’utilisation du Ki et le IC50 ?

Answer 36

Ki= meilleur mesure de l’affinité d’un inhibiteur pour un enzyme

IC50: mesure que l’on retrouve dansla litérature, mais qui est relative et souvent approximative.

Question 37

Quelle est l’équation de Michaelis-Menten ?

Answer 37

V = Vmax [S]/ Km + [S]