Mécanismes cellulaires et moléculaires du vieillissement Flashcards
Quelle serait une définition générale du vieillissement ?
C’est un processus normal caractérisé par un déclin progressif de la régénération et des fonctions physiologiques des cellules et des organes. C’est aussi un facteur de risque de plusieurs maladies.
Qu’est-ce qui caractérise le vieillissement des cellules du système nerveux ?
- Diminution du nombre de neurones
- Accumulation de lipofuscine
- Diminution de la neurogénèse
- Atrophie
Quels éléments essentiels à la survie cellulaire sont affectés par le vieillissement ?
- Cycle cellulaire
- Mitochondries
- ADN et télomères
Que se produit-il au cycle cellulaire ?
Il ralentit.
Quels sont les dysfonctions mitochondriales associées au vieillissement ?
- Dommage à l’ADN mitochondrial
- Diminution de la production d’eau, augmentation de la production de ROS → oxydation des lipides, des protéines et des organites
- Diminution de la production d’ATP
Quels seraient des exemples de dommages à l’ADN ?
- Cassure d’ADN double-brin
- Cassure simple-brin
- Inter cross-link, base-pair substitution, etc.
- Oxydation des guanines (8-oxo-G)
- Raccourcissement des télomères
Quelles sont les étapes de réparation des dommages à l’ADN ?
- Reconnaissance (DDR)
- Blocage du cycle cellulaire
- Enzymes de réparation
- Réparation
- Retrait de la machinerie de réparation
- Réactivation du cycle cellulaire
Que se produit-il si les dommages à l’ADN ne sont pas réparés ?
Il y a apoptose ou sénescence de la cellule.
Que sont les télomères ? Quels sont leurs rôles ?
Ce sont des structures situées à l’extrémité des chromosomes. La fonction principale des télomères est de prévenir la dégradation et la fusion des chromosomes.
Comment les télomères raccourcissent-ils ?
L’ADN polymérase ne peut pas copier toute l’extrémité du brin lors de la division cellulaire. À chaque fois, une partie des télomères n’est pas copiée.
Quelles sont les conséquences du raccourcissement des télomères ?
- Diminution de la division cellulaire et du renouvellement
- Diminution de la fonction des tissus et des organes
- Risque augmenté de maladies neurodégénératives, cardiaques et de certains cancers
- Sénescence ou apoptose
Comment l’activation de la télomérase peut-elle inverser le processus de raccourcissement des télomères ?
La télomérase est une enzyme ajoutant des séquences d’ADN répétitives (télomères) à l’extrémité des chromosomes. Ainsi, elle tente de compenser le raccourcissement dû à la réplication.
Quels sont les dangers associés à une expression excessive de la télomérase ?
- Croissance incontrôlée des cellules → cancer et métastases
- Vieillissement accéléré
- Risque de maladies liées à l’âge
Ex. : diabète, maladies cardiovasculaires, maladies neurodégénératives
Quels sont les mécanismes de régulation de l’expression de la télomérase ?
- Facteurs de transcription (c-Myc pour l’activer, p53 pour la réprimer)
- Épigénétique
- Mécanismes post-transcriptionnels
Ex. : liaison de miARN à l’ARNm de la télomérase → inhibition de la traduction
Qu’est-ce que la sénescence ?
Arrêt irréversible du cycle cellulaire
Pourquoi une cellule entrerait-elle en sénescence ?
- Dommages à l’ADN n’ayant pas été réparés
- ROS (oxydation de la guanine)
- Facteur de Hayflick, lié au raccourcissement des télomères
- Facteurs de croissance inappropriés
- Stress cellulaire
Quels aspects morphologiques subissent des modifications associées à la sénescence cellulaire ?
- Métabolisme cellulaire
- Expression des gènes
- Structure de la chromatine
Quel est l’utilité de la sénescence cellulaire ?
- Protection contre le cancer
- Modèle du vieillissement cellulaire in vivo
Quels sont les conséquences de la sénescence cellulaire ?
- Déplétion des cellules souches
- Relâche de facteurs inflammatoires (SASP)
- Réparation et renouvellement cellulaires limités
Que sont les syndromes progéroïdes ?
C’est un groupe de maladies génétiques rares caractérisés par un vieillissement prématuré et accéléré.
Quels sont les rôles du gène codant pour Lamin A ?
- Structure nucléaire
- Stabilité des télomères
Quel syndrome progéroïde est associé à une mutation du gène codant pour Lamin A ?
Le syndrome de Hutchinson-Gilford
Quels sont les rôles du gène WRN ?
- Réparation de l’ADN
- Stabilité des télomères
Quels est le syndrome progéroïde associé à la mutation du gène WRN ?
Le syndrome de Werner
Quel est le phénotype généralement associé aux syndromes progéroïdes ?
- Perte de cheveux
- Rides
- Problèmes cardiaques et osseux
- Problèmes de croissance et de développement
Quelles mutations peut-on induire pour modéliser le vieillissement accéléré chez la souris ?
- Mutation gain de fonction de p53 (gène suppresseur de tumeurs)
- ATR-null
- Mutation de Bub3
- Mutation de l’ADN polymérase
Que remarque-t-on chez les souris ATR-null ?
- Accumulation de dommages à l’ADN
- Sénescence et mort prématurées
- Déplétion des cellules souches
Quels sont les caractéristiques d’une souris ayant une mutation de Bub3 ?
- Anomalie de la mitose (phase G2)
- Instabilité génomique
Comment une mutation dans le gène codant pour Lamin A peut-elle être impliquée dans la maladie d’Alzheimer ?
Cette mutation affecte la structure des filaments intermédiaires de l’enveloppe nucléaire. Celle-ci pert son intégrité dans la maladie d’Alzheimer.
Selon les études menées, quelle serait l’importance de l’association de la matrice nucléaire à la chromatine ?
La stabilité du génome
Quel est le rôle du complexe Polycomb BMI1 ?
Prévenir le vieillissement cellulaire et des tissus
- Empêche la sénescence cellulaire via la répression du locus p16/p19
- Stabilise le génome (réparation de l’ADN)
- Compacte l’hétérochromatine pour stabiliser les séquences répétitives
Quelles sont les modifications épigénétiques liées au vieillissement ?
- Modifications des histones (méthylation, acétylation)
- Altération de la structure de la chromatine
- Perte d’hétérochromatine
Quelles sont les conséquences des modifications épigénétiques liées au vieillissement ?
- Perturbation de la régulation des gènes
- Altération de la stabilité du génome
- Altération de la fonction cellulaire
