Mécanisme d'action I Flashcards by Charlotte Fillion

Vrai ou Faux

Il n’existe que des mécanismes d’action reliés à des récepteurs.

Faux, certains mécanismes d’action ne sont pas reliés à des récepteurs

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Mécanismes d’action NON reliés à l’interaction avec un récepteur (5)

Propriétés physicochimiques (ex: antiacide)
Propriétés organolytiques (ex: lyse des tissus par antiseptique)
Propriété osmotique (ex: laxatifs qui provoquent un appel d’eau dans l’intestin)
Propriété ionophoriques (ex: antibiotiques qui provoquent un transport d’ions à travers une membrane)
Liaison avec de petites molécules (ex: charbon activé)

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Composante moléculaire de l’organisme avec laquelle le médicament interagit chimiquement pour produire un effet pharmacologique

Récepteur

ex: Enzymes, ARN/ADN, Récepteurs membranaires

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En général, l’interaction médicament-récepteur conduit à une altération de la … moléculaire du récepteur, ce qui en change les propriétés.

conformation

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Les interactions ligand-récepteur font le plus souvent intervenir des liens …

réversibles

ex: liaison ionique, ponts H, liaison hydrophile/hydrophobe, force de Van der Waals

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Vrai ou Faux

Un grand nombre de faibles liens réversibles donne moins de spécificité à l’interaction médicament-récepteur que des liens covalents, irréversibles.

Faux

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Souvent, les médicaments sont des … synthétiques d’une molécule endogène.

imitations

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Il se lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique.
Il peut être endogène (dopamine, GABA, acétylcholine, etc.) ou exogène (médicament).

Agoniste

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Il se lie à son récepteur, mais n’a aucune action intrinsèque. Par contre, il entre en compétition avec l’agoniste pour la liaison au récepteur.

Antagoniste

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Agoniste

Il se lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique.
Il peut être endogène (dopamine, GABA, acétylcholine, etc.) ou exogène (médicament).

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Antagoniste

Il se lie à son récepteur, mais n’a aucune action intrinsèque. Par contre, il entre en compétition avec l’agoniste pour la liaison au récepteur.

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Un agoniste … se lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique. Cependant, son effet maximal est moindre (entre 1 et 99%) que celui des agonistes … (100%). L’agoniste … pourra, le cas-échéant, entrer en compétition avec un agoniste … et en réduire partiellement la réponse biologique (effet antagoniste …).

partiel
complets
partiel
complet
partiel

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Ce concept s’applique pour des récepteurs constitutionnellement actifs, qui, sans agoniste, produisent par eux-mêmes un effet biologique basal. Ainsi, l’… présente une activité intrinsèque négative : il se lie au récepteur et réduit l’activation constitutionnelle du récepteur.

agoniste inverse

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Agoniste inverse

Ce concept s’applique pour des récepteurs constitutionnellement actifs, qui, sans agoniste, produisent par eux-mêmes un effet biologique basal. Ainsi, l’agoniste inverse présente une activité intrinsèque négative : il se lie au récepteur et réduit l’activation constitutionnelle du récepteur.

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La liaison d’une molécule à un site différent du site de liaison modifie la conformation 3D du récepteur, ce qui a pour conséquence de modifier la capacité du ligand agoniste à activer son récepteur et d’altérer la réponse biologique conséquente.

Effet allostérique

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Effet allostérique

La liaison d’une molécule à un site allostérique modifie la conformation 3D du récepteur, ce qui a pour conséquence de modifier la capacité du ligand agoniste à activer son récepteur et d’altérer la réponse biologique conséquente.

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Les antagonistes … bloquent l’activation du récepteur par un agoniste, mais n’affectent pas l’effet maximal de l’agoniste

compétitifs

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Vrai ou Faux

En présence d’un antagoniste compétitif, si on augmente la concentration d’agoniste il est possible d’atteindre l’effet maximal de l’agoniste.

Vrai

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Le premier genre d’antagonistes … bloque le site de liaison de façon irréversible : il y a liaison covalente entre l’antagoniste et le récepteur. L’agoniste n’a donc plus accès au récepteur et ne peut pas entrer en compétition et déplacer l’antagoniste du site de liaison sur le récepteur.

non compétitifs (liaison antagoniste-récepteur irréversible)

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Le deuxième grand type d’antagoniste … se lie à un site allostérique sur le récepteur et change la conformation du récepteur sans entrer en compétition directement avec un agoniste.

non compétitifs (liaison antagoniste-récepteur allostérique)

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Vrai ou Faux

En présence d’un antagoniste non compétitif, si on augmente la concentration d’agoniste il est possible d’atteindre l’effet maximal de l’agoniste.

Faux, mais l’effet maximal peut être conservé s’il y a des récepteurs de réserve, sinon il faut attendre que de nouveaux récepteurs soient crées.

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Un médicament est … lorsqu’il produit un seul effet biologique.
Un médicament … induit plusieurs effets biologiques différents.

sélectif

non-sélectif

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Un médicament est … lorsqu’il se lie uniquement à son récepteur.
Un médicament … se lie aussi à d’autres sites de liaison.

spécifique

non-spécifique

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Spécificité

Par rapport aux sites de liaison de la molécule

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La sélectivité dépend de la ... | La spécificité dépend surtout du ...

distribution des cibles thérapeutiques dans l’organisme | mécanisme d’action du médicament

Vrai ou Faux Administré à hautes doses, un médicament perd souvent sa spécificité et sa sélectivité.

Vrai

Le phénomène de ... se traduit par le fait que la liaison d'un ligand au récepteur affecte la liaison d'autres ligands à ce même récepteur. La ... peut être ... (la liaison du ligand A influence la liaison d'un autre ligand A) ou ... (la liaison du ligand A influence la liaison d'un ligand B). De plus, on distingue la coopérativité ... et ... selon le fait que l'interaction du ligand A induit une hausse de l'affinité ou une baisse d'affinité, respectivement, pour le second ligand.

``` coopérativité homotropique hétérotropique positive négative ```

Théorie de Clark et Ariens • Tous les récepteurs d'un principe actif donné sont ... les uns des autres, et lui sont également ...; • Un principe actif ne se lie qu'à ... a la fois; • Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre ... de liens chimiques ...; • Chaque combinaison médicament-récepteur contribue une part ... à l'effet; • L'intensité de l'effet est ... au nombre de récepteurs occupés, et l'effet maximal est atteint lorsque ... les récepteurs sont occupés par l'agoniste; • Les complexes médicament-récepteur n'accaparent qu'une ... de la quantité totale du médicament libre

- identiques et indépendants; accessibles - un seul récepteur - élevé; réversibles - égale - directement proportionnelle; tous - fraction négligeable

E/Emax = [D] / (kd + [D])

[D]: concentration du médicament E: effet Emax :effet maximal kd: constante de dissociation

kd représente la concentration du médicament à laquelle ... des récepteurs sont occupés

la moitié à ce moment kd = [D]

Constante d'affinité

1/kd

Un ... KD signifie une grande affinité et un ... KD signifie une faible affinité.

petit; grand

Propriété d’une molécule qui définit sa ténacité à se lier à un récepteur; elle quantifie la probabilité que la molécule occupe le récepteur à un moment donné.

Affinité

Désigne le potentiel que détient un médicament pour activer le récepteur une fois qu'il s'y est lié.

Concept d'activité intrinsèque (α) | fait référence aux agonistes partiels

Type d'agoniste α = 1 0 < α < 1 α < 0

Agoniste complet Agoniste partiel Agoniste inverse

Forces de la théorie de Clark et Ariens

– Quantifie la relation médicament-récepteur – Permet l’ajout du concept d’activité intrinsèque d’Ariens – KD facile à mesurer et à comparer – La théorie de Clark est simple; elle sert encore beaucoup aujourd’hui !!

Faiblesses de la théorie de Clark et Ariens

– Agoniste partiel • Quoique OK avec Ariens – Récepteurs de réserve – Agoniste à haute efficience (réponse non linéaire) – Récepteurs constitutionnellement actifs – Caractère multifactoriel de la réponse aux médicaments

Faiblesses de la théorie de Clark et Ariens

Bmax

Nombre de récepteurs

Concentration qui déplace 50% du ligand de référence

Étapes de la signalisation cellulaire

``` Signal d'entrée Transduction Amplification Modulation Signal de sortie ```

Quels sont les seconds messagers les plus importants ?

AMP cyclique (AMPc) Phosphatidyl-inositols Ion calcium

Récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G Ce sont des protéines transmembranaires qui, lorsqu’activées par un ..., vont passer un signal à la cellule via ... hétérotrimérique qui lie les nucléotides guanyliques tels le ... ou le ... Ce type de récepteur présente une structure moléculaire commune formée de ... hélices transmembranaires. Le site de reconnaissance se situe à l’extérieur de la cellule tandis qu’à l’intérieur sont localisés les éléments de couplage avec les systèmes de ... pour la ... du signal dans la cellule.

ligand; une protéine G, GTP; GDP; 7; seconds messagers; transduction

Étapes de l'activation d'un récepteur couplé à une protéine G

1. Ligand se lie au récepteur 2. Activation de la protéine G couplée au récepteur 3. Activation de l'enzyme qui produit un second messager à partir d'un précurseur déjà présent dans la cellule (ex: adénylate cyclase produit AMPc)

Lorsque la protéine G est inactivée est-ce que c'est un GDP ou un GTP qui est sur la protéine?

GDP

``` Familles de protéines G Gs Gi Go Gq ```

Gs : stimule l’adénylate cyclase suite à son activation par le récepteur. Gi : inhibe l’adénylate cyclase suite à son activation par le récepteur. Go : agit sur des canaux ioniques Ca2+ suite à son activation par le récepteur. Gq : agit sur la phospholipase C suite à son activation par le récepteur.

Ce sont des protéines transmembranaires avec canal ionique intégré qui s’active suite à la liaison d’un ligand. Ces récepteurs-canaux existent généralement sous trois états différents : fermé, ouvert ou inactivé.

Récepteurs couplés à des canaux ioniques (ionotropiques) activés par des ligands

Lorsque l'acétylcholine se lie au récepteur nicotinique, celui-ci se stabilise pendant quelques millisecondes dans un état qui permet aux ... comme le sodium (ainsi que le potassium et le calcium) de ... dans la cellule. Cette entrée de cations comme le sodium provoque alors la ... de la membrane (excitation).

cations; pénétrer; dépolarisation;

Récepteurs couplés à des canaux ioniques dépendants du voltage Ce sont des protéines transmembranaires avec ... intégré qui s’activent suite à un changement du ... de la membrane. Ils sont aussi composés de sous-unités protéiques qui forment un pore au centre du complexe récepteur. À l’arrivée du courant électrique, ils subissent un ... qui permet à des ions spécifiques (ex : sodium, calcium ou potassium) de ... Ces récepteurs sont donc extrêmement importants dans la propagation du ... au niveau des axones et des dendrites des neurones de notre cerveau.

canal ionique; voltage; changement de conformation 3D; traverser la membrane cellulaire; potentiel d'action et des influx nerveux

Concept de kinase et de phosphorylation – Les kinases ... un groupement phosphate sur certains acides aminés – Les phosphatases ... un groupement phosphate sur certains acides aminés – La phosphorylation de certains acides aminés stratégiques change la ... des protéines

ajoutent; enlèvent; conformation et fonction

Il existe des récepteurs qui, lorsqu’activés par un agoniste, vont exercer une action catalytique. Par exemple, les récepteurs couplés à des protéines kinases vont produire une cascade de phosphorylation de composés intracellulaires essentiels.

Récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique

Ces récepteurs, lorsque liés à un ligand agoniste, forment un complexe qui se fixe à l’ADN pour moduler l’expression de certains gènes. Ils deviennent donc des facteurs de transcription.

Récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques : facteurs de transcription

Vrai ou Faux Le délai d'action est plus long pour les récepteurs nucléaires-cytoplasmiques.

Vrai, car l'effet se fait par une modification de l'expression d'un gène

Pourquoi les ligands des récepteurs cytoplasmiques-nucléaires doivent-ils être liposolubles?

Pour pouvoir traverser les membranes de la cellule et se fixer au récepteur.

Les transporteurs font du transport ...

actif

Utilisent l'ATP pour transporter les ions et maintenir un équilibre (ex: NA et K, pH de l'estomac)

Transporteurs d’ions : pompes ioniques ou ATPase

Utilisent le gradient électrochimique comme source d'énergie pour transporter des molécules

Échangeurs

Utilisent l'ATP pour transporter des molécules, ont impliqué dans l'efflux de composés hors du cerveau, transportent beaucoup des médicaments

Transporteurs ABC

Recaptent les neurotransmetteurs qui sont lâchés dans la fente synaptique, permet le recyclage des neurotransmetteurs

Transporteurs de neurotransmetteurs

Paramètres qui caractérisent les réactions enzymatiques

``` Vitesse maximale (vmax) Concentration de substrat à laquelle l'enzyme fonctionne à la moitié de sa vitesse ```

Substance qui diminue l’activité d’une enzyme sans être modifié par la réaction.

Inhibiteur

Moyens pour l'inhibiteur d'inhiber le travail d'une enzyme

Empêcher la fixation du substrat sur le site actif | Provoquer un changement de conformation de l'enzyme qui inactive celle-ci.

Constante d'inhibition

La constante d'inhibition correspond à la constante de ... du complexe enzyme-inhibiteur

dissociation

Plus la valeur que prend le Ki est petite, ... l'affinité d'un inhibiteur pour l’enzyme cible est grande.

plus

IC50

Concentration d'inhibiteur qui conduit à une réduction de 50% de la vitesse de l'enzyme

IC50

Un inhibiteur ... se lie de façon réversible, sans liens covalents, au même site que le substrat naturel d’une enzyme. L’inhibiteur et le substrat entrent alors en compétition pour occuper le site actif de l’enzyme. L’effet net de l’inhibiteur est de diminuer la concentration d’enzyme libre.

compétitif

Dans le cas d'un inhibiteur compétitif, la vitesse maximale ... et la constante de Michaelis ...

reste la même; augmente (ça prend une plus grande concentration de substance pour obtenir 50% de la vitesse de l'enzyme)

Dans le cas d'un inhibiteur non compétitif, la vitesse maximale ... et la constante de Michaelis ...

diminue; reste la même

Un inhibiteur ... exerce une action réversible et possède son propre site de liaison sur l’enzyme, i.e. un site différent du site actif où se lie le substrat. Il agit en modifiant la conformation de l’enzyme, la rendant incapable soit de lier le substrat, soit d’effectuer la catalyse.

allostérique

Un inhibiteur est ... s’il forme un lien covalent avec l’enzyme.

irréversible

Vrai ou Faux Un inhibition irréversible peut être associée à un risque de toxicité plus élevé.

Vrai

Un inhibiteur est ... s’il ne forme pas de lien covalent, mais que son affinité pour l’enzyme est tellement forte qu’il occupe longtemps le site actif.

pseudo-irréversible

Inhibiteurs qui se lient au complexe enzyme-substrat

Inhibiteur incompétitif