Mécanisme d'action I Flashcards
Vrai ou Faux
Il n’existe que des mécanismes d’action reliés à des récepteurs.
Faux, certains mécanismes d’action ne sont pas reliés à des récepteurs
Mécanismes d’action NON reliés à l’interaction avec un récepteur (5)
- Propriétés physicochimiques (ex: antiacide)
- Propriétés organolytiques (ex: lyse des tissus par antiseptique)
- Propriété osmotique (ex: laxatifs qui provoquent un appel d’eau dans l’intestin)
- Propriété ionophoriques (ex: antibiotiques qui provoquent un transport d’ions à travers une membrane)
- Liaison avec de petites molécules (ex: charbon activé)
Composante moléculaire de l’organisme avec laquelle le médicament interagit chimiquement pour produire un effet pharmacologique
Récepteur
ex: Enzymes, ARN/ADN, Récepteurs membranaires
En général, l’interaction médicament-récepteur conduit à une altération de la … moléculaire du récepteur, ce qui en change les propriétés.
conformation
Les interactions ligand-récepteur font le plus souvent intervenir des liens …
réversibles
ex: liaison ionique, ponts H, liaison hydrophile/hydrophobe, force de Van der Waals
Vrai ou Faux
Un grand nombre de faibles liens réversibles donne moins de spécificité à l’interaction médicament-récepteur que des liens covalents, irréversibles.
Faux
Souvent, les médicaments sont des … synthétiques d’une molécule endogène.
imitations
Il se lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique.
Il peut être endogène (dopamine, GABA, acétylcholine, etc.) ou exogène (médicament).
Agoniste
Il se lie à son récepteur, mais n’a aucune action intrinsèque. Par contre, il entre en compétition avec l’agoniste pour la liaison au récepteur.
Antagoniste
Agoniste
Il se lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique.
Il peut être endogène (dopamine, GABA, acétylcholine, etc.) ou exogène (médicament).
Antagoniste
Il se lie à son récepteur, mais n’a aucune action intrinsèque. Par contre, il entre en compétition avec l’agoniste pour la liaison au récepteur.
Un agoniste … se lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique. Cependant, son effet maximal est moindre (entre 1 et 99%) que celui des agonistes … (100%). L’agoniste … pourra, le cas-échéant, entrer en compétition avec un agoniste … et en réduire partiellement la réponse biologique (effet antagoniste …).
partiel complets partiel complet partiel
Ce concept s’applique pour des récepteurs constitutionnellement actifs, qui, sans agoniste, produisent par eux-mêmes un effet biologique basal. Ainsi, l’… présente une activité intrinsèque négative : il se lie au récepteur et réduit l’activation constitutionnelle du récepteur.
agoniste inverse
Agoniste inverse
Ce concept s’applique pour des récepteurs constitutionnellement actifs, qui, sans agoniste, produisent par eux-mêmes un effet biologique basal. Ainsi, l’agoniste inverse présente une activité intrinsèque négative : il se lie au récepteur et réduit l’activation constitutionnelle du récepteur.
La liaison d’une molécule à un site différent du site de liaison modifie la conformation 3D du récepteur, ce qui a pour conséquence de modifier la capacité du ligand agoniste à activer son récepteur et d’altérer la réponse biologique conséquente.
Effet allostérique
Effet allostérique
La liaison d’une molécule à un site allostérique modifie la conformation 3D du récepteur, ce qui a pour conséquence de modifier la capacité du ligand agoniste à activer son récepteur et d’altérer la réponse biologique conséquente.
Les antagonistes … bloquent l’activation du récepteur par un agoniste, mais n’affectent pas l’effet maximal de l’agoniste
compétitifs
Vrai ou Faux
En présence d’un antagoniste compétitif, si on augmente la concentration d’agoniste il est possible d’atteindre l’effet maximal de l’agoniste.
Vrai
Le premier genre d’antagonistes … bloque le site de liaison de façon irréversible : il y a liaison covalente entre l’antagoniste et le récepteur. L’agoniste n’a donc plus accès au récepteur et ne peut pas entrer en compétition et déplacer l’antagoniste du site de liaison sur le récepteur.
non compétitifs (liaison antagoniste-récepteur irréversible)
Le deuxième grand type d’antagoniste … se lie à un site allostérique sur le récepteur et change la conformation du récepteur sans entrer en compétition directement avec un agoniste.
non compétitifs (liaison antagoniste-récepteur allostérique)
Vrai ou Faux
En présence d’un antagoniste non compétitif, si on augmente la concentration d’agoniste il est possible d’atteindre l’effet maximal de l’agoniste.
Faux, mais l’effet maximal peut être conservé s’il y a des récepteurs de réserve, sinon il faut attendre que de nouveaux récepteurs soient crées.
Un médicament est … lorsqu’il produit un seul effet biologique.
Un médicament … induit plusieurs effets biologiques différents.
sélectif
non-sélectif
Un médicament est … lorsqu’il se lie uniquement à son récepteur.
Un médicament … se lie aussi à d’autres sites de liaison.
spécifique
non-spécifique
Spécificité
Par rapport aux sites de liaison de la molécule
La sélectivité dépend de la …
La spécificité dépend surtout du …
distribution des cibles thérapeutiques dans l’organisme
mécanisme d’action du médicament
Vrai ou Faux
Administré à hautes doses, un médicament perd souvent sa spécificité et sa sélectivité.
Vrai
Le phénomène de … se traduit par le fait que la liaison d’un ligand au récepteur affecte la liaison d’autres ligands à ce même récepteur. La … peut être … (la liaison du ligand A influence la liaison d’un autre ligand A) ou … (la liaison du ligand A influence la liaison d’un ligand B). De plus, on distingue la coopérativité … et … selon le fait que l’interaction du ligand A induit une hausse de l’affinité ou une baisse d’affinité, respectivement, pour le second ligand.
coopérativité homotropique hétérotropique positive négative
Théorie de Clark et Ariens
• Tous les récepteurs d’un principe actif donné sont … les uns des autres, et lui sont également …;
• Un principe actif ne se lie qu’à … a la fois;
• Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre … de liens chimiques …;
• Chaque combinaison médicament-récepteur contribue une part … à l’effet;
• L’intensité de l’effet est … au nombre de récepteurs occupés, et l’effet maximal est atteint lorsque … les récepteurs sont occupés par l’agoniste;
• Les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une
… de la quantité totale du médicament libre
- identiques et indépendants; accessibles
- un seul récepteur
- élevé; réversibles
- égale
- directement proportionnelle; tous
- fraction négligeable
E/Emax = [D] / (kd + [D])
E: effet
Emax :effet maximal
kd: constante de dissociation
kd représente la concentration du médicament à laquelle … des récepteurs sont occupés
la moitié
à ce moment kd = [D]
Constante d’affinité
1/kd
Un … KD signifie une grande affinité et un … KD signifie une faible affinité.
petit; grand
Propriété d’une molécule qui définit sa ténacité à se lier à un récepteur; elle quantifie la probabilité que la molécule occupe le récepteur à un moment donné.
Affinité
Désigne le potentiel que détient un médicament pour activer le récepteur une fois qu’il s’y est lié.
Concept d’activité intrinsèque (α)
fait référence aux agonistes partiels
Type d’agoniste
α = 1
0 < α < 1
α < 0
Agoniste complet
Agoniste partiel
Agoniste inverse
Forces de la théorie de Clark et Ariens
– Quantifie la relation médicament-récepteur
– Permet l’ajout du concept d’activité intrinsèque
d’Ariens
– KD facile à mesurer et à comparer
– La théorie de Clark est simple; elle sert encore beaucoup aujourd’hui !!
Faiblesses de la théorie de Clark et Ariens
– Agoniste partiel
• Quoique OK avec Ariens
– Récepteurs de réserve
– Agoniste à haute efficience (réponse non linéaire)
– Récepteurs constitutionnellement actifs
– Caractère multifactoriel de la réponse aux médicaments
Faiblesses de la théorie de Clark et Ariens
– Agoniste partiel
• Quoique OK avec Ariens
– Récepteurs de réserve
– Agoniste à haute efficience (réponse non linéaire)
– Récepteurs constitutionnellement actifs
– Caractère multifactoriel de la réponse aux médicaments
Bmax
Nombre de récepteurs
ki
Concentration qui déplace 50% du ligand de référence
Étapes de la signalisation cellulaire
Signal d'entrée Transduction Amplification Modulation Signal de sortie
Quels sont les seconds messagers les plus importants ?
AMP cyclique (AMPc)
Phosphatidyl-inositols
Ion calcium
Récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G
Ce sont des protéines transmembranaires qui, lorsqu’activées par un …, vont passer un signal à la cellule via … hétérotrimérique qui lie les nucléotides guanyliques tels le … ou le … Ce type de récepteur présente une structure moléculaire commune formée de … hélices transmembranaires. Le site de reconnaissance se situe à l’extérieur de la cellule tandis qu’à l’intérieur sont localisés les éléments de couplage avec les systèmes de … pour la … du signal dans la cellule.
ligand; une protéine G, GTP; GDP; 7; seconds messagers; transduction
Étapes de l’activation d’un récepteur couplé à une protéine G
- Ligand se lie au récepteur
- Activation de la protéine G couplée au récepteur
- Activation de l’enzyme qui produit un second messager à partir d’un précurseur déjà présent dans la cellule (ex: adénylate cyclase produit AMPc)
Lorsque la protéine G est inactivée est-ce que c’est un GDP ou un GTP qui est sur la protéine?
GDP
Familles de protéines G Gs Gi Go Gq
Gs : stimule l’adénylate cyclase suite à son activation par le récepteur.
Gi : inhibe l’adénylate cyclase suite à son activation par le récepteur.
Go : agit sur des canaux ioniques Ca2+ suite à son activation par le récepteur.
Gq : agit sur la phospholipase C suite à son activation par le récepteur.
Ce sont des protéines transmembranaires avec canal ionique intégré qui s’active suite à la liaison d’un ligand. Ces récepteurs-canaux existent généralement sous trois états différents : fermé, ouvert ou inactivé.
Récepteurs couplés à des canaux ioniques (ionotropiques) activés par des ligands
Lorsque l’acétylcholine se lie au récepteur nicotinique, celui-ci se stabilise pendant quelques millisecondes dans un état qui permet aux … comme le sodium (ainsi que le potassium et le calcium) de … dans la cellule. Cette entrée de cations comme le sodium provoque alors la … de la membrane (excitation).
cations; pénétrer; dépolarisation;
Récepteurs couplés à des canaux ioniques dépendants du voltage
Ce sont des protéines transmembranaires avec … intégré qui s’activent suite à un changement du … de la membrane. Ils sont aussi composés de sous-unités protéiques qui forment un pore au centre du complexe récepteur. À l’arrivée du courant électrique, ils subissent un … qui permet à des ions spécifiques (ex : sodium, calcium ou potassium) de … Ces récepteurs sont donc extrêmement importants dans la propagation du … au niveau des axones et des dendrites des neurones de notre cerveau.
canal ionique; voltage; changement de conformation 3D; traverser la membrane cellulaire; potentiel d’action et des influx nerveux
Concept de kinase et de phosphorylation
– Les kinases … un groupement phosphate sur certains acides aminés
– Les phosphatases … un groupement phosphate sur certains acides aminés
– La phosphorylation de certains acides aminés stratégiques change la … des protéines
ajoutent; enlèvent; conformation et fonction
Il existe des récepteurs qui, lorsqu’activés par un agoniste, vont exercer une action catalytique. Par exemple, les récepteurs couplés à des protéines kinases vont produire une cascade de phosphorylation de composés intracellulaires essentiels.
Récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique
Ces récepteurs, lorsque liés à un ligand agoniste, forment un complexe qui se fixe à l’ADN pour moduler l’expression de certains gènes. Ils deviennent donc des facteurs de transcription.
Récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques : facteurs de transcription
Vrai ou Faux
Le délai d’action est plus long pour les récepteurs nucléaires-cytoplasmiques.
Vrai, car l’effet se fait par une modification de l’expression d’un gène
Pourquoi les ligands des récepteurs cytoplasmiques-nucléaires doivent-ils être liposolubles?
Pour pouvoir traverser les membranes de la cellule et se fixer au récepteur.
Les transporteurs font du transport …
actif
Utilisent l’ATP pour transporter les ions et maintenir un équilibre (ex: NA et K, pH de l’estomac)
Transporteurs d’ions : pompes ioniques ou ATPase
Utilisent le gradient électrochimique comme source d’énergie pour transporter des molécules
Échangeurs
Utilisent l’ATP pour transporter des molécules, ont impliqué dans l’efflux de composés hors du cerveau, transportent beaucoup des médicaments
Transporteurs ABC
Recaptent les neurotransmetteurs qui sont lâchés dans la fente synaptique, permet le recyclage des neurotransmetteurs
Transporteurs de neurotransmetteurs
Paramètres qui caractérisent les réactions enzymatiques
Vitesse maximale (vmax) Concentration de substrat à laquelle l'enzyme fonctionne à la moitié de sa vitesse
Substance qui diminue l’activité d’une enzyme sans être modifié par la réaction.
Inhibiteur
Moyens pour l’inhibiteur d’inhiber le travail d’une enzyme
Empêcher la fixation du substrat sur le site actif
Provoquer un changement de conformation de l’enzyme qui inactive celle-ci.
Ki
Constante d’inhibition
La constante d’inhibition correspond à la constante de … du complexe enzyme-inhibiteur
dissociation
Plus la valeur que prend le Ki est petite, … l’affinité d’un inhibiteur pour l’enzyme cible est grande.
plus
IC50
Concentration d’inhibiteur qui conduit à une réduction de 50% de la vitesse de l’enzyme
Concentration d’inhibiteur qui conduit à une réduction de 50% de la vitesse de l’enzyme
IC50
Un inhibiteur … se lie de façon réversible, sans liens covalents, au même site que le substrat naturel d’une enzyme. L’inhibiteur et le substrat entrent alors en compétition pour occuper le site actif de l’enzyme. L’effet net de l’inhibiteur est de diminuer la concentration d’enzyme libre.
compétitif
Dans le cas d’un inhibiteur compétitif, la vitesse maximale … et la constante de Michaelis …
reste la même; augmente (ça prend une plus grande concentration de substance pour obtenir 50% de la vitesse de l’enzyme)
Dans le cas d’un inhibiteur non compétitif, la vitesse maximale … et la constante de Michaelis …
diminue; reste la même
Un inhibiteur … exerce une action réversible et possède son propre site de liaison sur l’enzyme, i.e. un site différent du site actif où se lie le substrat. Il agit en modifiant la conformation de l’enzyme, la rendant incapable soit de lier le substrat, soit d’effectuer la catalyse.
allostérique
Un inhibiteur est … s’il forme un lien covalent avec l’enzyme.
irréversible
Vrai ou Faux
Un inhibition irréversible peut être associée à un risque de toxicité plus élevé.
Vrai
Un inhibiteur est … s’il ne forme pas de lien covalent, mais que son affinité pour l’enzyme est tellement forte qu’il occupe longtemps le site actif.
pseudo-irréversible
Inhibiteurs qui se lient au complexe enzyme-substrat
Inhibiteur incompétitif
