LEZIONI Flashcards
Quando ci tagliamo cosa succede?
- fermare il sangue
- fare coagulazione
- depositare matrice: stimolare proliferazione sulle cellule mesenchimali (fibrobalsti o miofibroblasti, depositano tela uomo ragno) con TGF-beta (citochina responsabile del tutto, in particolare delle piastrine).
tutte le malattie infiammiatorie croniche possono essere dovute al TGFbeta. (è in grado anche di indurre trasformazione, con EMT).
non bisogna esagerare col tessuot cicatriziale, altrimenti non la togli più (permanente, tipico inf. cronc.).
esiti infiammazione acuta
ricordare cellule labili, stabili, perenni.
ricordare l’immortalità delle planarie.
escara (crosta) e cheloide cicatriziale. (cicatrice che rimane esposta)
- completa risoluzione (ricordare che la malattia non finisce con eliminazione patogeno, spesso continua)
- formazione ascesso
- cicatrice/ cheloide
- progressione verso floglosi cronica
c’è chi pensa che le autoimmuni derivano da malattie in cui si cura patogeno ma il corpo non continua a confondersi.
infiammazione cronica come inizia /// risoluzione
- infezione intracellulare persistente e risposta immune cellulo mediata. (a volta molto lieve e sottovalutata, che dopo 30 anni magari da una fibrosi)
- prolungata esposizione a sostanze tossiche esogene o endogene
- reazioni immunitarie (autoimmunità).
risoluzione:
- eliminazione agente causale
- robusti meccanismi di feedbak che consistono nell’induzione di regolatori negativi della risposta in seguito e a casua dell’attivazione della risposta stessa.
molte volte non si ha risoluzione perchè c’è difetto genetico di regolazione infiammazione e non a causa della causa stessa.
prostaglandine e resolvine /// efferocitosi
- ci sono le resolvine protettive (sempre omega3, attraverso l’inibizione del reclutamento di neutrofili, la promozione della fagocitosi dei detriti cellulari e la riduzione delle citochine pro-infiammatorie)
- le lipoossigenasi aiutano la sintesi.
- possono venire da arachinoico ma anche dagli eicopentanoici, omega tre.
Le prostaglandine e i leucotrieni amplificano l’infiammazione promuovendo la vasodilatazione, l’aumento della permeabilità vascolare, il reclutamento di cellule immunitarie e l’induzione del dolore e della febbre
capacità dei fagociti (neutrofili) di mangiare corpi apoptopici.
è importante per combattere inf, perchè se si rompe membrana rilascia fattori di morte (a volte si rompe in ore, minuti).
i neutrofili/ macrofagi (M1 è inf, M2 è ant) dopo aver mangiato diventano anche antinf (IL10 / diventano quindi M2).
come è fatto granuloma?
i granulomi fanno male soltanto perchè comprimono e sottraggono. (arrivano a 1 mm).
può essere di materiale endogeno o esogeno.
- al centro ci sono cellule necrotiche (non tutti ce l’hanno). es: caseificazione tubercolosi.
- attorno ci sono cellule epiteloidi: macrofagi diff. in maniera granuloma-specifica.
- cell giganti multinucleate nate da fusione di epiteloidi con dendritiche: bersaglio.
- foamy cells: hanno gocce lipidiche (sono quelle che caraterizzano la placca aterosclerotica (infarto)).
- ancora più attorno tutti i linfociti.
- il tutto avvolto dai capsula.
Nucleo Centrale: Contiene l’agente estraneo/infezione (batteri, funghi, corpi estranei).
Nei granulomi caseosi (es. tubercolosi), presenza di necrosi centrale.
Strato Intermedio - anello di linfociti T (soprattutto CD4+), che rilasciano citochine per mantenere il granuloma.
Strato Esterno - Nei granulomi cronici, presenza di una capsula fibrosa formata da fibroblasti e collagene.
Tipi di Granulomi:
Immunitari: causati da agenti infettivi o autoimmuni; ben organizzati.
Da corpo estraneo: meno organizzati, causati da materiali inerti non rimovibili.
schistosomiasi ciclo parassitario
la sarcoidosi colpiva più africani e scandinavi (paradosso).
uccide 500.000 di persone ogni anno, la fascia più povera, che vive dove fa caldo: si trova in tutte le fasce equatoliari del mondo.
- l’ospite intermediol (vettore) è una lumachina che vive nell’acqua calda.
ciclo parassitario:
- uomo è ospite definitivo.
- verme (schistosoma, di 3/4 cm, con maschio e femmina, i due vivono attaccati e si stanziano negli spazi portali (forze emodinamiche lente, fa caldo, nutrienti) nel fegato ricoperti di proteine plasmatiche per eludere sistema, esso fa uova che con le vie biliari va nelle feci.
- le uove vengono mangiate dalla lumachina arancione che vive in stagni.
- nel suo guscio si forma un grosso spermatozoo (cercaria) che vive poche ore; essa ha enzimi molto potenti per penetrare qualsiasi tessuto: entra in uomini, risale linfatico e arriva nel fegato, dove copula.
problema:
- ogni tanto le uova si incastrano nel parenchima epatico, ma contiene una tossina pericolosa.
- il sistema imm. forma granuloma, e se ne fa tanti forma insufficienza epatica.
i topi devono essere esposti a 25 cecarie circa.
HBV
una persona su tre l’ha incontrato (molto più di HCV), trasmissione ematica.
meno del 3% sa di averlo e meno del 30% prende farmaci in america.
- principalmente in africa, australia, cina e medioriente.
- si va in coma epatico quando si alza l’ammonio.
- si può vivere col 10% fegato, ma HBV fa peggio. (al di sotto, si deve scegliere se trapiantare (15 anni aspettativa) o rischiare ed aspettare che rigeneri, il che è molto meglio)
- 3x1011 epatociti: tutti infettati nella fase di picco. (basta 1 virione, ed in un nL ce ne 106).
sintomi (si hanno per via del SI, perchè è citopatico quindi sarebbe asintomatico)
- Affaticamento, debolezza
Febbre
Dolore articolare, dolore addominale
Nausea, vomito, perdita di appetito
Urine scure, feci chiare
Ittero (colorazione gialla della pelle e degli occhi)
- cirrosi
- carcinoma epatocellulare (HBV più del 50% del totale, 2 anni a.v.)
- insufficienza multiorgano o peritonite
come il linfocita raggiunge HBV? /
nelle fasi più attive dell’epatite cronaca in un anno si rigenerano 10 fegati.
- spesso usano le piastrine per aderire alle pareti dei vasi, proprio in corrispondenza HBV. (spunto per farmaco necessariamente economico che diminuisce DI POCO adesione per evitare che SI funzioni nel fegato).
- striscia sempre con la stessa velocità sulle pareti finche non infila protusione dove serve tramite sinusoidi, e così uccide.
ricordare che i linfociti faticano a riconoscere il fegato quando questo è fibrotico (ricordare esperimento sui topi con arsenico, comparazione col sano).
Diff tra plasma e siero /// emòstasi e fibrinolisi
il plasma ha ancora fattore di coaugolazione.
ogni volta che ingrassiamo facciamo 20 km di vasi sanguigni, quindi il cuore si affatica.
emòstasi: processo che forma tappo dopo alterazione parete vasi. Deve fare il tappo più piccolo possibile per consentire chiusura e allo stesso tempo passaggio.
fibrinolisi: processo di dissoluzione dei coaguli di fibrina. può essere cellulare (leucociti) o pasmatico, che si divide in due fasi principali:
- Attivazione del plasminogeno: Il plasminogeno, una proteina inattiva, viene convertito in plasmina grazie all’attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) o all’urochinasi.
- Degradazione della fibrina: La plasmina scinde la fibrina in frammenti solubili (PDF), che vengono rimossi dal circolo.
Il processo è regolato da inibitori come PAI-1 e α2-antiplasmina, che controllano l’attività del sistema fibrinolitico per prevenire la dissoluzione incontrollata dei coaguli.
emorragia conseguenze cliniche /// ammine vaso-attive + le piastrine come le producono?
- shock ipovolemico (emorragia acuta, > 20% blood volume)
- ematoma che a seconda del sito danni diversi.
- anemia da deficienza di ferro (sanguinamento cronico o ricorrente)
endotelina da endotelio e serotonina (andando sui recettori arteriole vaso-costringe) da granuli mastociti.
- le piastrine la mangiano passando per l’intestino, visto che il suo 90% viene secreto dalle cellule enterocromaffini dell’intestino.
In assenza di piastrine il vaso si disgrega automaticamente, non si sa perché.
cascata coagulativa
serve per cementare tra loro quei sacchetti di sabbia che si depositano sulle pareti e che altrimenti sarebbe spostati dal torrente sanguigno.
- un errore di questa cascata è incompatibile con la vita.
- Il flusso sanguigno riduce naturalmente i fattori pro-trombotici, mantenendo un ambiente anticoagulante.
- Il fegato produce proteine (fattori della coagulazione) che restano inattive fino a quando non si verifica una lesione (es. tagli o morsi).
- Fisiologicamente, siamo in uno stato di scoagulazione a causa di un problema idromeccanico: il cuore è l’unica pompa per far circolare il sangue in circa 100.000 km di vasi, spesso stretti e con attrito.
- Le piastrine, che agiscono come sentinelle, vengono spinte contro le pareti vascolari dai globuli rossi, perlustrando l’interno del vaso, ma possono formare coaguli spontanei se non regolati.
- L’endotelio rilascia fattori sia agonisti che antagonisti per mantenere l’equilibrio tra coagulazione ed emostasi, regolando l’attività delle piastrine.
piastrine tutto
- originano dai megacariocita che si suicida nel midollo dando 5/10k piastrine, protudendo nel vaso.
- i valori restano uguali per tutta la vita: 150/400 x 10*3/microlitro.
- vivono una settimana, ne vengono fatte 10*8 al secondo per tutta la vita.
- evolvono dai trombociti (uccelli hanno solo questi, nucleati)
- hanno un enorme contributo in tutti i processi infiammatori.
- non tutte hanno gli stessi granuli, possono essere tutte diverse, ma nel complesso ricoprono il panorama prodotto da megac.
- contiene melanina (quindi albini hanno problemi emorragici).
- riconosce molecole della matrice (collagene, fibronectina), che nel vaso integro non si dovrebbero riconoscere, e lo fa con alfa1-beta1, GPVI, P2Y.
particolarità e quanti sono zimogeni coagulazione. /// quali sono i cofattori /// TF
bastano pochi minuti per morire di shock ipovolemico <20%.
di tutti i fattori della coagulazione ci sono 5 zimogeni, che si attivano con taglio. tutti hanno residui di glutammato carbossilati.
III, V, VIII, HMWK (chinino ad alto peso molecolare).
tessue factor (via estrinseca coagulazione) serve a tantissima roba. le endoteliali ne producono solo durante inf. importante, ma in generale è prodotto da monociti e piastrine nei pressi taglio.
- STIMOLATO DA TROMBINA (che tasforma anche fibrinogeno in fibrina).
solo quando si lega al fattore VII inizia la cascata, inducendogli il taglio verso VIIa.
come si attiva il VIIa e cosa fa?
il sistema concentra tutti gli attori sulla membrana piastrinica, che ha già deciso, attivandosi (quindi passando attraverso molti controlli), che bisogna iniziare a rilasciare un pò di fibrina.
il taglio protolitico del fattore VII che diventa il VIIa; esso lo fa da solo quando si lega al TF.
il VIIa attiva il X in Xa, la quale tagla la protrombina che diventa trombina, la quale taglia fibrinogeno in fibrina.
il nucleo importante è questo: tutto sta avvenendo sulla superficie delle piastrine che hanno legato calcio.
la trombina è il centrale.
si formano delle protofibrille di fibrina.
il tutto è aiutato dal fattore XVI.
il chirurgo pennella la fibrina sulla ferita per chiudere km di microcircolo (che non vede).
uno degli attivatori delle piastrine è sempre la trombina. Va avanti a cascata dalla prima.
fattore V /// Fattore VIII e XI /// fattore XII
fattore limitante; il bottone rosso per far partire la cascata, con grande violenza iireversibile.
sposta quantitativamente il processo.
attiva il fattore Xa in modo più forte, che quindi tagliera pro-trombina e quindi più fibrina.
se si attiva in posti sbagliati, uccide.
attivati dalla trombina.
l’XI faceva parte della via intrinseca, diventa XIa ed attiva il IX, che attiva il Xa, che attiva trombina.
Fattore XII (attivata da chimina ad alto peso molecolare, grossa molecola che fa il fegato, tende ad aderire alla matrice ben esposta durante la lesione; lega anche superficie batteri; anche a sostanze cariche negativa non naturali, come i derivati da silicio) e poi attiva il XII, che attiva il XI, che attiva il Xa etc.
se manca genera deficit di emostasi.
bradichinina /// dicumarolo /// D-dimer
difetti di emostasi primaria e secondaria sono pediatriche. non puoi sopravvivere senza coagulare.
manda segnale si dolore durante inf. e tagli.
molecola che tirarono fuori dalla muffa del trifoglio che quando veniva mangiato dalla mucca essa sanguinava (anni 20): è un anticoagulante forte.
il D-dimero si misura in ospedale sempre, perchè si verifica nei processi inf. molto forit (indicatore), come nel covid che sviluppavano eventi tromboici.
PT allungato quando? /// INR /// perchè non si usa più il bleeding time
tempo di protrombina, normalmente pochi secondo 12-15.
si ottiene inserendo il TF in una provetta contenendo sangue paziente.
- un pt allungato può avvenire nei pazienti che prendono antigoagulanti (cardioaspirina); deficit vitamina K; epatopatie croniche; difetti monogenici (emofilie, ma sono rare).
Pt (paziente)/ Pt (contollo).
una volta si facevca il bleeding time (taglio ed attesa di fine, era più totale, prende tutti i tempi, nel complesso). oggi giorno lo fanno solo i centri specializzati per rare malattie monogeniche, nei pronti soccorsi non si fa più perchè c’è troppa variabilità tra operatori (forza puntura, luogo).
PERMETTEVA PERO DI INDIVIDUARE DIFETTI (PIASTRINICO ES) che col INR non vedi.
diatesi emorragiche cause /// DIC.
la diatesi è la fuoriuscita di sangue senza lesione.
- piastrinopatie ed emofilie (congenite, si hanno solo a seguito di traumi)
- interventi terapeutici o infezioni (acquisite o iatrogene): causa chemioterapici.
- infettive (ebola, arenavirus, bunyavirus, dengue) febbri emorragiche.
ricordare che la DIC (coagulazione intravascolare disseminata) è una patologia da rianimazione, con alta mortalità (40/80%) da:
- sepsi
- bruciature
- chirurgie estensive
il tutto causato da consumo di fattori emostatici con elevata attivazione (incontrollata generazione di trombina). microtrombi da per tutto. siccome finiscono i fattori coagulazione, poi diventa anche emorragica.
emofilie due tipi + classificazione clinica
sono tante, molte non le vedi perhcè il bimbo non nasce. tutte legate ad x.
- emofilia A: è causata da fattore VIII della coagulazione, ed è la forma più comune di emofilia.
- emofilia B: 1 su 60.000. difetto del fattore IX, nota anche come “malattia di Christmas.”
HANNO STESSI SINTOMI.
i discendenti della regina vittoria (quasi 1900, epoca vittoriana), era portatrice eterozigote dell’emofilia (fece 5 figli, lunga discendenza).
- severa: <1% sanguinamtno spontaneo.
- media: 1/3% sanguinamento lieve
- leggera: 3/40%: dopo trauma moderato sanguinamento.
in alcuni pazienti (raro) sotto iniezione di fattori possono sviluppare anticorpi e non poter guarire. in questi casi si usano ponti tra fattore IX e Xa,sostituendo il fattore VIII.
numero piastrine per cui rischi la vita /// problema ebola / 3 alterazioni trombosi
coi chemioterapici si produce aplasia (neutrofili poche ore, trombociti qualche gg, eritrociti un paio di mesi; quindi il paziente già da subito contrae nuove infezioni).
con le piastrine, se arrivi a <25k/ microlitro. (normale è sopra 150k).
virus infetta macrofagi e dendritiche che rilasciano quello che fanno di solito ma in modo spropositato, causando emorragie e morte.
- alterazione flusso ematico: da laminare a turbolanto
- danno endoteliale: conversione fenotipica da anti- a pro-trombotica.
- ipercoagulabilità ematica:
- congenita (fattore V, protrombina, proteina C)
acquisita (fumo, estroprogetstinici, tumori, età, gravidanza)
nell’anziano abbiamo le trombosi venose profonde.
4 esiti trombosi? /// embolia tipi
- risoluzione: anche non diagnosticate
- embolizzazione: polmoni, unica espressione sintomatica trombi (si pianta nei polmoni perchè li i vasi diventa piccoli, si salva con FIBRINOLITICI E ANTICOAGULANTI)
- riendotelizzazione: per trombi così duri ch enon si possono assorbire, quindi il vaso lo ricopre di endotelio per mantenere sup liscia.
- canalizzazione: trombo occlusivo che si lascia bucare e forma canali.
massa libera intravascolare di tutti i 3 stati.
- embolia polmonare: solitamente secondaria
- tromboembolia sistemica: secondaria a trombi murali intracardiaci da infarti parete ventri. sx. (arti inferiori ed encefalo)
- embolia grassosa midollare: secondaria a frattura ossa lunghe. (polmone)
- embolia gassosa: sec a interventi chirurgici e fenomeni di riduzione press. atosferica (muscoli, articolazioni e polmone)
- embolia da liquido emniotico: ???
il concetto è sempre qualcosa di poco solubile che entra nei vasi grossi e si blocca nei piccoli.
linfoidi primari /// emopoiesi in breve
2x10*12 leucociti totali.
i neutrofili sono la maggioranza nel sangue e nel midollo osseo.
nella pelle cis sono molti macrofagi e monociti.
struttura spongirme piena di cellule stromali che creano nicchne da cui si formano precursori.
- tutto deriva da una sola (LT-HSC), da cui (ST-HSC), da cui (MPPs (tre cell precursori delle tre linee:
- CLP: linfoide, B, T, NK, Dendritic
- CMP: mieloide, Mast, GMP (da cui granulociti), dedritic
- MEP: eritroiti, monociti
la caratteristica delle dedritiche è che sono le migliori APC che abbiamo per attivare i Tcell.
diff tra immunità innata/ adattativa e immunità prevertebrata
i kuppfler si possono riformare da monociti circolanti, in caso quelli embrionali (originali) siano damaged.
innata è più veloce, rimane l’unica per le prime 1/2g. (tantissimi organismi hanno solo questa (usano fagociti, interferoni, nk), dato che l’adattativa è partita dai vertebrati mascellati/pesci).
quella adattativa è molto più specifica, dipeso dai recettori. (i T riconoscono qualche decina di amm. i B molto meno)
quella innata riconosce il self, l’adattiva no (viene solo selezionata)
si pensa che in questi vertebrati ci sia stata una modifica che abbia generato dei primi recettori per gli antigeni, risultata favorevole e mantenuta.
fagocitosi stimoli
prostaglandine (anche dal fegato) e controllo temperatura.
altro meccanismo chiave dell’imm. inn.
- un patogeno si lega a recettori macrofagi o neutrofili
- internalizzazione (con fagosoma che si fonde con lisosoma)
- enzima ROS E NO (distruggono)
- Un patogeno può anche fagocitare ma non distruggere per mancanza di attivazione (citochine), in questi casi è dannoso perchè si riproduce la dentro.
stimoli:
- legame recettore (complemento o Mac)
- arrivo citochine (interferone gamma (via classica) o IL4 (alternativa), quando arriva producono NO e ROS)
- pattern recognition receptor: citochine di altri macrofagi.
si ricorda che micobacter finisce in fagolisosomi ma riesce a proliferarci.
quali sono i PAMPs riconosciuti dall’innato /// memoria immunità innata
solo quelli innati discriminano il self dal non self.
pathogen-assocaited molecular patterns (antigeni riconosciuti da innato)
- gli acidi nucleici
- CpG
- piline, flagellina, LPS, lipotecoich acid, mannano, glucano.
- monosodium urate e HMGB1
- HSPs.
danno - infiammazione - SI si attiva; ma anche con non self.
varie correnti di pensiero:
- i locus di trascrizione citochine sono già attivi per antigeni che si presentano una seconda volta a distanza di poco tempo (falsa memoria), quindi danno risposta molto più veloce.
- modifiche epigenetiche e metaboliche.
gene per produzione ROS
neutrofilo distrugge con NO e ROS (riducono gli antigeni, se non sono funzionali in lab i reagenti non vengono ridotti).
complesso del NADPH ossidasi: produce ROS.
nella MALATTIA CRONICA GRANULOMATOSA (spesso Xlinked, ma può essere multigenico), è mutato.
- si formano però i granulomi a causa di inf. croniche con reclutamento di macrofagi (che si trasformano in epitaloidi) e T e Bcell./ continuo rilascio di citochine.
- la loro funzione è contenere infezione, ma non sempre.
diff riconoscimento antigeni tra B e T
IMMUNITA ADATTIVA:
entrambi ad alta specificità.
- B: riconoscono nella forma nativa, senza limite di categoria.
- T: solo peptidi lineari (no altro), con max 9 aa. (devono essere spezzati). E li trovano nelle molecole MHC II.
le MHC II vengono espresse solo da APC: servono ai T.
TCR sono diversi per ogni cell e riconoscono solo antigene + MHC (hanno una sede per legare entrambi).
classificazione APC /// 3 tipi dendritiche
- dedritiche: sono le più efficienti, dato che fagocitano e migrano ai linfoidi secondari.
- macrofagi: nei tessuti, NON possono muoversi a raggiungere linfoidi secondari con Tnaive, ma solo a quelliin loco.
- monociti attivi: simili a dedritiche.
- Bcell.
- Cellule Dendritiche Classiche (cDCs):
Presentazione dell’antigene alle T.
Tessuti periferici. - Cellule Dendritiche Plasmacitoidi (pDCs):
Produzione di interferoni di tipo I (IFN-I) in risposta a infezioni virali, essenziali per l’attivazione della risposta antivirale innata. Assomigliano alle plasmacellule e hanno una capacità limitata di presentare l’antigene rispetto alle cDCs. - Cellule Dendritiche Derivate da Monociti (moDCs):
Derivano dai monociti, soprattutto in condizioni di infiammazione o infezione. Risposte infiammatorie acute. Aumentano l’espressione di MHC II e delle molecole costimolatorie (CD80, CD86) quando migrano nei tessuti infiammati o nei linfonodi secondari, facilitando l’attivazione delle cellule T.
- Cellule di Langerhans:
come cellule sentinella della pelle (rete fitta), presentando alle T dopo l’infezione o il trauma cutaneo. Derivano da precursori embrionali del sacco vitellino e mantengono la loro popolazione tramite autorinnovamento.
CCR7 /// MHC scoperta e polimorfismo
recettore per i segnali chemochinici che fa migrare le cell verso il gradiente di CCL19 e CCL21 prodotti nell’area T dei linfonodi.
polimorfico: varie ISOFORME nella popolazione. ognuno di noi ha un suo APLOTIPO (lista di MHC)
- le classi I: espresse da tutte le nucleate da A, B, C. ATTIVA SOLO CD8.
- le classe II: da APC, da 3 coppie geni (uno alfa uno beta) DP, DQ, DR. (quindi 6). portano peptidi anhce 30 aa. ATTIVA ANCHE CD4.
essi sono stati scoperti proprio con trapianti d’organo e rigetti in caso di NON familiarità. (durante la guerra, per ustioni ecc…).
- vengono in seguito fatti esperimenti con topi (tutti cloni, incrociando individui per 10 gen).
basta un locus diverso per creare incompatibilità.
LCV /// legame peptide-MHC
MHCI da 3 geni, MHCII da 6.
noi ereditiamo un set da madre e uno da padre in modo CODOMINANTE.
LCV è un virus che ha il topo come ospite naturale, ma anche immunodeficienti.
è associato a risposta CD8 fortissima (quello che li attiva di più).
in assenza di patogeni su MHCI vengono presentati i peptidi self (eccessivamente processati e quindi ubiquitati e tagliati).
ogni molecola MHC legano residui ancora simili tra loro di una famiglia peptidi.
peptidi con più affinità spaziano quelli con meno, pk ne legano 1 alla volta.
a cosa serve realmente MHCI /// cosa espone MHCII quando no infezione
è il processo di selezione chimica a distinguere self da non.
serve a confermare al CD8 che in quella cell c’è antigene, dopo che esse sono state attivate nei linfoidi secondari.
esprimono quel che di self fagocitano. (matrice, cell morte, etc)
come riesce immuità adattiva a scovare HPV /// funzioni SI aldilà della difesa
è stata vista una risposta CD8 nonostante il HPV non sia citopatico e non si esponga dato che ha ciclo intracellulare.
viene fatto ad opera delle dendritiche, e poi le porta ai linfonodi. però lo espone inizialemnte solo su MHCII, comincia a farlo sugli I (che espone solo peptidi citosolici) quando il virus si replica all’interno della dendritica.
le CD4 attivano con citochine i macrofagi, le Bcell, e proliferazione CD8.
il sistema immune è da per tutto (anche nel cuore il 10% sono immunitarie).
- i macrofagi residenti ad esempio servono a preservare e garantire funzione delle cell parenchimali (come la microglia: coinvolti anche nell’apprendimento/ pruning/ ecc…)
come mai l’antigene non finisce nel torrente circolatorio ma rimane nei linfonodi?
per sopravvivere dobbiamo garantire che del liquido durante il flusso nei capillare possa uscire, extravasare, per poi rientrare col linfatico e andare in succlavia.
sono un setaccio + risposta adattativa.
i vasi linfatici afferenti del linfonodo si aprono nel seno sottocapsulare e vengono riversati nei vasi efferenti: che vanno poi dotto toracico - v. succlavia.
- compartimentalizzando posizione Bcell e Tcell ottimizzo: con aree specializzate in cui è più probabile incontrarlo.
macrofagi del SNC (vivono anche nei follicoli B), sono posizionati per catturare tutti i patogeni che arrivano dai vasi aff, e li tengono sulla superficie per tempo (carta moschicida).
come fanno i Tcell e Bcell a rimanere compartimentalizzati in linfoidi?
in milza subito sotto SNC c’è area B, poi c’è la T (PALS, attorno a arteriola centrale).
con chemochine prodotte da cell stromali: cell follicolari dendritiche (non sono quelle APC, no ematopoietiche):
- producono CXCL13 che agiscono su recettore CXR5 dei linfociti B che la riconosce.
nell’area T ci sono altre cell stromali: cell fibroblastiche reticolari: due chemochine:
- CCL19/21 che agiscono sui Tnaive sul recettore CCR7.
oltre all’antigene, cosa comunica l’APC? ///
extravasazione avviene solo nelle vene post-capillari, solo nel fegato c’è eccezione: avviene in sinusoidi.
gli APC otlre a portare info antigene (TCR), portano anche notizie sulla posizione andando ai linfonodi relativi: si è scoperto che ci sono dei metaboliti vitaminici che agiscono sui recettori nucleari APC per istruirle della loro posizione.
- in cute lo fa la vitamina D.
- in intestino la vitamina A.
a valle dei recettori nucleari si traduce con produzione di citochine nelle APC che porta ad upregolazione di integrine/selectine e chemochine nei Tcell adatte al tessuto bersaglio. (ligandi per cute inf.)
Tcell della memoria + 3 attività APC una volta giunto l’antigene
- effettrici: spola sangue/ linfa.
- residenti: pronti, tessuti.
- centrali: riacqusiscono il pattern recettori naive che permettono di fare cmq da spolpa tra sangue e linfociti: coinvolti nella risposta secondaria.
non sono in grado di vedere antigene da soli quindi hanno bisogno di APC, la più brava è la dendritica: che normalmente sono in periferia.
- ci sono una serie di pattern che possono attivare serie di recettori che fanno questo:
1. inducono stop della fagocitosi
2. upregolano il CCR7 (presente anche sui naive), esso sente il gradiente prodotto dalle fibroblastiche reticolari del linfonodo (area T, attivare di solito i naive).
3. upregolano altre molecole che aumentano la capacità di processare e presentare l’antigene: gli MHC +
4. anche auemntano CD80/86 per andare su CD28 Tnaive.
