Les réactions de conjugaison Flashcards
1
Q
De nombreux médicaments sont de nature _______, ce qui améliore leur _______ et facilite leur action biologique.
A
lipophile
stabilité
2
Q
Donnez-moi deux exemples d’action biologique qui peut être faite par les médicaments.
A
Diffusion membranaire
Liaison aux protéines de transport
3
Q
Quel serait le désavantage de la liposolubilité des médicaments?
A
Réduit la capacité du corps humaine à stopper leur activité et à les éliminer sous leur forme active
4
Q
Quel est le risque d’une demi-vie longue?
A
Accumulation jusqu’à une dose léthale s’ils ne sont pas métabolisés
5
Q
Quels sont les deux buts du système métabolique?
A
Favoriser la terminaison de l’effet pharmacologique de la molécule
Rendre la molécule hydrosoluble afin de faciliter son élimination du corps humain
6
Q
Nommez-moi deux des principales voies d’élimination, qui sont majoritairement composées d’eau.
A
Urine et bile
7
Q
Quelles sont les trois phases du métabolisme?
A
- Fonctionnalisation
- Conjugaison
- Excrétion
8
Q
À quoi ressemble le médicament après la phase 1?
A
Ajout d’un groupement fonctionnel
Hydrosolubilité accrue mais insuffisante
Conserve une certaine activité
9
Q
À quoi ressemble le médicament après la phase 2?
A
Hydrosolubilité très forte
Facilement éliminable dans la bile et/ou l’urine
Inactif, encombrement stérique
10
Q
Quelles réactions peuvent avoir lieu lors de la phase 1?
A
Hydrolyse, oxydation et réduction
11
Q
Les réactions de phase 1 introduisent un ______ _______ qui rend la molécule légèrement plus ________ et qui servira de groupement _______ pour les ________ de phase 2.
A
groupement fonctionnel
hydrophile
accepteur
enzymes
12
Q
Par quoi sont principalement catalysées les réactions de phase 1?
A
CYP450
13
Q
Dans quels cas un processus additionnel (la conjugaison) est-elle nécessaire après la phase 1?
A
Lorsque les métabolites hydroxylés restent faiblement solubles dans l’eau et sont donc difficilement éliminables
Lorsque les métabolites des P450 conservent une activité pharmacologique
14
Q
Vrai ou faux. Tous les médicaments ont besoin d’être conjugués avant d’être éliminés.
A
Faux. Certains métabolites P450 se retrouvent directement dans les urines sans être conjugués.
15
Q
Vrai ou faux. Certains médicaments ne nécessitent pas de préparation par les P450 pour être conjugués.
A
Vrai
16
Q
À quoi sert la conjugaison?
A
Changer la structure chimique des composés
Augmenter la solubilité
Rendre la molécule plus grosse
17
Q
Quel est l’avantage de rendre la molécule plus grosse?
A
Limiter la réabsorption rénale
18
Q
L’augmentation de l’hydrosolubilité empêche une _______ à travers les membranes. Un système d’______ est nécessaire pour l’excrétion cellulaire.
A
diffusion
efflux
19
Q
Vrai ou faux. Les produits de la phase 2 sont généralement hydrophiles, et peuvent donc sortir plus facilement de la cellule.
A
Faux. Elles sont hydrophiles, donc doivent être transportés à travers la membrane grâce aux protéines membranaires pour sortir de la cellule.
20
Q
Qu’est-ce que la glucurono-conjugaison (glucuronidation)?
A
Transfert d’un groupement glucuronide à partir du co-substrat Acide Uridine DiPhoshate (UDP)-glucuronide vers une molécule acceptrice
21
Q
Qui suis-je? Dérivé hydroxylé du glucose qui sert de co-substrat lors de la glucuronidation.
A
Acide UDP-glucuronique
22
Q
Vrai ou faux. L’acide UDP-glucuronique représente un facteur limitant important pour la glucuronidation des médicaments puisqu’il se trouve en quantité très limité dans les cellules.
A
Faux. lls est très abondant et ne constitue jamais un facteur limitant.
23
Q
Nommez-moi des exemples de médicaments glucurono-conjugués.
A
Morphine, fénofibrate, ibuprofène, lorazepam
24
Q
Donnez-moi des exemples de groupements accepteurs.
A
Hydroxyl
Carboxyl
Amine primaire et secondaire
Thiol
25
Quel est le type de glucuronidation le plus fréquent?
Aryl N-glucuronide (avec un amine primaire)
26
Quels sont les principaux tissus impliqués dans la glucuronidation des médicaments?
Foie (+ grande capacité de glucuronidation)
Rein
Intestin
27
Le groupement glucuronide est-il hydrophile ou hydrophobe?
Hydrophile
28
La liaison du glucuronide sur la molécule acceptrice implique un lien _____.
bêta
29
Qui suis-je? Protéines liées à la membrane du réticulum endoplasmique, dont le site actif est à l'intérieur du réticulum endoplasmique lisse et qui a accès directement aux produits de la phase 1.
UGTs humaines (UDT-glucuronosyltransférases)
30
Quelles sont les deux principales super familles des UGT pour les médicaments?
UGT1
UGT2
31
Décrivez moi la/les famille(s) des UGT1?
Une famille : UGT1A
8 enzymes actives sur les médicaments (A1, A3, A4, A6, A7, A8, A9, A10)
32
Décrivez moi la/les famille(s) des UGT2?
Deux familles: UGT2A -> intervient dans l'inactivation des molécules olfactives au niveau de l'épithélium nasal
UGT2B -> 4 isoformes sur 7 jouent un rôle dans le métabolisme des médicaments (B4, B7, B15, B17)
33
Vrai ou faux. Chaque enzyme possède un spectre de substrats qui lui est spécifique, mais un médicament peut être glucurono-conjugué par plusieurs enzymes.
Vrai
34
À quoi sert la redondance dans la spécificité des substrats? (ex: morphine glucurono-conjugué par UGT2B7 et UGT1A4)
Assure de conserver la fonction même en cas d'altération des propriétés d'une enzyme
35
Vrai ou faux. Un enzyme ne peut se retrouver que dans un tissu bien particulier (ex: le UGT1A1 se trouve seulement dans le foie).
Faux. Chaque enzyme est retrouvée dans un groupe de tissu qui lui est spécifique, mais chaque tissu peut contenir plusieurs enzymes.
36
Vrai ou faux. Chaque enzyme est capable de métaboliser une liste précise de médicaments qui lui est propre, mais un médicament peut se retrouver sur plusieurs liste, donc être métabolisé par plusieurs enzymes.
Vrai
37
Quels facteurs peuvent influencer la glucuronidation?
Inhibiteurs (certains rx sont d'excellents inhibiteurs de la glucuronidation)
Inducteurs (certains rx peuvent agir sur l'expression des gènes UGT et induire la glucuronidation)
Mutations génétiques
38
Donnez-moi un exemple de médicament qui inhibe la glucuronidation.
Immunosuppresseurs
39
Vrai ou faux. Une mutation génétique diminue automatique la fonction d'un gène.
Faux. Elle peut la diminuer, mais peut aussi l'augmenter.
40
Expliquez moi la mutation de l'UGT1A1.
Enzyme qui élimine la bilirubine
Se trouve dans le foie, l'intestin, les reins et tissus périphérique
Une altération de l'UGT1A1 peut mener à une accumulation de bilirubine (jaunisse)
Syndrome de Gilbert
Métabolisme d'Irinothecan: neutropénie induite par les médicaments
41
Comment est conjuguée la morphine?
La morphine possède deux sites accepteurs potentiels.
L'un d'eux peut être conjugué par UGT2B7 et UGT1A4, qui rend la molécule inactive.
L'autre est conjugué par UGT2B7 spécifique est rend la molécule 50 à 100 fois plus active que la morphine.
42
Qu'est-ce que la sélectivité énantiomérique de la glucuronidation?
Deux énantiomères ne seront pas nécessairement conjugués par les mêmes UGT, et qu'ils n'auront donc pas le même effet pharmacologique
43
Comment le cycle entérohépatique peut-il affecter les médicaments conjugués?
Un médicament peut être conjugué dans le foie, puis envoyé dans l'intestin via le cycle entérohépatique, où il peut être soit excrété, ou déconjugué par les enzymes B-glucuronidases de la flore intestinale pour ensuite être réabsorbé et retourné au foie via le système porte pour refaire le cycle, possiblement plusieurs fois
44
Vrai ou faux. Lorsqu'un médicament est déconjugué et réabsorbé par le cycle entérohépatique, sa concentration plasmatique reste toujours la même.
Faux. Au fur et à mesure que le médicament passe par le cycle entérohépatique, sa concentration plasmatique diminue de plus en plus.
45
Les dérivés glucuronides sont dans leur très large majorité stables dans le temps. Quelle est l'exception?
Acyl-glucuronides
46
Quels sont les réarrangements INTRAmoléculaires possibles pour les acyl glucuronides?
Hydrolyse systémique
Isomérisation = Acyl migration
Ouverture du sucre
47
Quels sont les réarrangements INTERmoléculaires possibles pour les acyl glucuronides?
Formation d'adduits: transacylation ou glycation
48
Qui suis-je? Perte spontanée du glucuronide (en plus du cycle entérohépatique) dû à l'instabilité des acyl glucuronides à pH physiologique.
Hydrolyse systémique
49
Vrai ou faux. Puisqu'ils sont instables, le métabolisme des acyl glucuronides est très difficile à prédire.
Vrai
50
Quelle est la conséquence de l'hydrolyse systémique de l'acyl glucuronide au niveau de la pharmacocinétique?
Baisse de la clairance plasmatique et modification de la fenêtre thérapeutique
51
À quoi correspond l'isomérisation d'un acyl glucuronide?
L'acyl glucuronide peut se transformer en un isomère qui aura des propriétés physico-chimiques complètement différentes et imprévues. Il y aura donc une sous-estimation du métabolisme. De plus, ces isomères peuvent être résistants aux B-glucuronidases.
52
Quelle est la différence entre la transacylation et la glycation?
Dans la transacylation, le glucuronide se détache complètement du médicament, qui se liera à la protéine.
Dans la glycation, le glucuronide reste attaché au médicament, qui se lie à la protéine.
53
Quelle est la conséquence d'un réarrangement intermoléculaire?
Réactions immunitaires (la protéine modifiée est considérée par le système immunitaire comme un antigène, ce qui cause une activation du système immunitaire)
Autres effets: toxicité hépatique, rénale et intestinale
54
Quel est le rôle du PAPS dans la sulfatation?
Donneur de sulfate
55
Quels sont les groupements accepteurs dans la sulfatation?
Hydroxyl
Carboxyl
Amine primaire (aromatique)
Amine secondaire
56
Dans quelle partie des cellules les sulfotransférases se trouvent-ils?
Cytoplasme (sont donc cytosolubles)
57
Quelle est la famille de sulfotransférase impliqué dans la transformation des médicaments?
SULT1A
58
Dans quelles parties du corps sont exprimés les sulfotransférases?
Foie, rein, intestin grêle, cerveau
59
De quelles façons la sulfatation peut-elle aboutir à la production de toxines hépatiques?
Formation de liaisons covalentes inactivantes aux protéines
Inhibition du transport hépatobiliaire résultant en cholestase
Formation de liaisons covalentes à l'ADN
Bioactivation de prodrogues
60
La sulfotransférase contribue à la _________, alors que la sulfatase contribue à la __________. Le cycle de la sulfatation est donc _________.
sulfatation
désulfatation
réversible
61
Qui suis-je? Type de conjugaison avec haute affinité et faible capacité, dont le cycle est réversible et dont la concentration de mon substrat est limitante. Mon rôle est principalement l'élimination de faibles doses.
Sulfatation
62
Qui suis-je? Type de conjugaison avec haute capacité et faible affinité, dont le cycle est irréversible et dont la concentration de mon substrat n'est jamais limitante. Mon rôle est principalement l'élimination de doses élevées.
Glucuronidation
63
Quel est le nom du cycle de la sulfatation?
Cycle futile (réversible)
64
Quel est le nom du cycle de la glucuronidation?
Cycle entérohépatique (irréversible)
65
Vrai ou faux. Les rôles de la glucuronidation et de la sulfatation sont complémentaires.
Vrai
66
Qui suis-je? Réaction de conjugaison qui protège les macromolécules cellulaire des composés électrophiles.
Réaction de conjugaison à la glutathione
67
Les glutathione-S-transférases sont composés de plus de ____ enzymes humaines divisées en deux sous-familles: _______ et ________.
20
cytoplasmiques
microsomales
68
Quelle sous-famille du glutathione-S-transférase intervient dans la conjugaison des médicaments?
Cytoplasmique
69
Sur quels types d'électrophile la réaction de conjugaison à la glutathione a-t-elle lieu?
carbone
azote
oxygène
soufre
70
Vrai ou faux. Très peu de molécules peuvent être conjuguées à la glutathione.
Faux. Une très grand variété de molécules peuvent être conjuguées à la glutathione: métabolites de phase 1, mais aussi parfois de phase 2 ou des molécules inchangées.
71
La _______ est la principale enzyme pour la conjuguaison des médicaments à la glutathione. C'est une petite molécule _______.
GSTA1-1
hydrophobe
72
Vrai ou faux. Les GST solubles peuvent fonctionner sous forme de dimères (homodimères et hétérodimères), et ont des activités différentes.
Vrai
73
Comment le choix de méthyltransférase sera-t-il déterminé?
Dépend du type de méthylation (O-méthylation, N-méthylation, S-méthylation)
74
À quoi sert l'Entacapone dans le traitement du Parkinson?
Bloque la méthylation (COMT) du L-Dopa, ce qui lui permet de passer la BHE, et donc d'augmenter la quantité de dopamine (normalement diminuée chez les personnes souffrant de Parkinson)
75
Nommez-moi des facteurs qui affectent le métabolisme.
Âge
Sexe
Alimentation (riche, ou jeûne)
Tabac, alcool, caféine
Pathologies (HIV, diabète, maladies du foie)
Obésité
Pharmacogénomique (polymorphisme)
Autres médicaments ou produits de santé naturel
76
Nommez-moi des facteurs qui pourraient inhiber le métabolisme.
Autres médicaments (cimétidine, kétoconazole)
Produits de santé naturels
Diète (pamplemousse)
77
Nommez-moi des facteurs qui stimulent le métabolisme.
Certains médicaments (rifampine, phénobarbital)
PSN (St. John's Wort)
Consommation régulière d'alcool
Tabac
Diète (ail, citron)
Jeûne
78
Vrai ou faux : Les réactions de conjugaison (phase II) ont généralement pour but
d’augmenter l’hydrosolubilité de composés hydrophobes.
Vrai
79
Vrai ou faux: Les réactions de conjugaison produisent toujours des dérivés qui seront plus hydrophobes (donc moins hydrosolubles) que leurs précurseurs non conjugués.
Faux
80
Vrai ou faux : La phase II du métabolisme correspond à la « conjugaison ».
Vrai
81
Vrai ou faux: La phase II du métabolisme correspond à la «fonctionnalisation».
Faux. C'est la phase 1.
82
Concernant les enzymes UDP-glucuronosyltransférases (UGT), laquelle des
propositions suivantes est vrai:
A. La réaction de glucurono-conjugaison (glucuronidation) correspond à l’ajout d’un
groupement glucuronosyl sur le substrat.
B. Les UGT sont des enzymes microsomales
C. Les principaux sites d’expression de ces enzymes correspondent aux organes
exposés aux composés exogènes comme les médicaments : foie, intestin, ...
D. Toutes ces réponses
D
83
Vrai ou faux: La glucurono-conjugaison d’un médicament est toujours catalysée par une seule et même enzyme.
Faux
84
Quelle(s) est/sont la ou les proposition(s) juste(s). Il n’y a pas d’erreurs typographiques dans les énoncés:
A. La glucurono-conjugaison est quantitativement la réaction de conjugaison (phase II) la plus impliquée dans le métabolisme des médicaments.
B. Pour la réaction de glucurono-conjugaison, le co-substrat donneur de glucuronide est l’acide UGT-glucuronosyltransferique.
C. Les principaux tissus impliqués dans la glucurono-conjugaison des médicaments sont le foie, les intestins et les reins.
D. Comme le cytochrome P450 (CYP)3A4, les enzymes UDP-glucuronosyltransférases
(UGT) sont localisées dans le cytosol ce qui facilite l’accès des produits du CYP3A4 au
site actif des UGT.
A et C
85
Quelle et la proposition juste:
A. La glucurono-conjugaison (glucuronidation) correspond au transfert du groupement glucuronide (hydrophile) à une molécule acceptrice hydrophobe.
B. La liaison du glucuronide sur la molécule acceptrice implique un lien bêta.
C. Les principaux tissus impliqués dans la glucurono-conjugaison des médicaments
sont le foie, les intestins et les reins.
D. Les groupements accepteurs sur le substrat sont de type hydroxyl, carboxyl, amine
(Iaire/IIaire) et thiol, et vont définir le type de dérivé glucuronide obtenu.
E. Toutes les propositions sont justes
E
86
Vrai ou faux : Les conjugués à l’acide glucuronide formés dans le foie peuvent être
déconjugués par les enzymes b-glucuronidase que l’on retrouve aussi dans le foie.
Faux
87
Vrai ou faux : Les énantiomères S et R de l’oxazepam sont glucurono-conjugués par les mêmes enzymes.
Faux
88
Vrai ou faux : Le réarrangement intramoléculaire des acyl-glucuronides produit des
composés toxiques et l’abus de médicaments conjugués en acyl-glucuronide peut être néfaste.
Vrai
89
Qu’est-ce que la lactonization des statines? Identifiez la proposition juste:
A. Un mécanisme cellulaire permettant aux statines d’être soluble dans le lait
maternel
B. Un procédé de production des statines de 3ème génération qui génère une chaine
heptaénoique
C. Un mécanisme par lequel la glucuronidation permet de refermer la chaine 3,5-
dihydroxycarboxylique des statines de façon à former une lactone.
D. Un processus enzymatique permettant de transformer les dérivés sulfates des
statines en conjugués à la glutathione.
C
90
Identifiez le complément faux.
A. L’hydrolyse systémique, l’isomérisation (ou acyl migration) et l’ouverture du sucre
sont des réarrangements intramoléculaires de certains dérivés glucuronides.
B. Tous les métabolites glucuronides sont instables à pH physiologique.
C. Lors du phénomène de glycation des protéines, le glucuronide sert de lien entre le
médicament et les protéines.
D. Suite aux modifications de type transacylation et glycation, l’interaction du
médicament avec des protéines membranaires provoque une activation du système
immunitaire favorisant le développement d’immunocytopénies.
B
91
Qu’est-ce que l’isomérisation des glucuronide? Identifiez la proposition juste:
A. Un mécanisme cellulaire permettant aux glucuronides d’être soluble dans l’urine
B. Un procédé de production des glucuronides par bio-réacteur thermonucléaire
C. Un mécanisme par lequel la glucuronidation permet de refermer la chaine 3,5-
dihydroxycarboxylique des statines de façon à former une lactone.
D. Un réarrangement intramoléculaire par lequel le médicament peut se déplacer sur
la molécule de sucre du glucuronide.
D
92
Vrai ou faux: Les concentrations hépatiques de PAPS (co-substrat des sulfotransférases) sont limitantes pour la réaction de sulfatation face à des concentrations élevées de substrat.
Vrai
93
Vrai ou faux : Certains médicaments sulfatés comme la troglitazone-sulfate provoquent une inhibition du transport hepato-billiaire résultant en cholestase.
Vrai
94
Vrai ou faux : La sulfatation n’aboutit jamais à la production de toxines hépatiques.
Faux
95
Parmi les énoncés suivants le ou lesquels sont juste(s):
A. La glucuronidation et la sulfatation ont des rôles opposés
B. La sulfatation est une réaction de haute affinité alors que la glucuronidation est une réaction de faible affinité
C. La sulfatation est une réaction de forte capacité, alors que la glucuronidation est
réaction de faible capacité
D. Les concentrations hépatiques de PAPS (co-substrat des sulfotransférase) sont
limitantes à la réaction, alors que celles d’UDPGA (co-substrat des
glucuronosyltransférases) sont non limitantes.
B et D
96
Parmi les énoncés suivants le ou lesquels sont faux:
A. La sulfatation est une réaction de faible affinité alors que la glucuronidation est une réaction de haute affinité
B. La sulfatation est une réaction de faible capacité, alors que la glucuronidation est
réaction de forte capacité
C. Les concentrations hépatiques d’UDPGA (co-substrat des sulfotransférase) sont
limitantes à la réaction, alors que celles de PAPS (co-substrat des
glucuronosyltransférases) sont non limitantes.
D. La glucuronidation et la sulfatation ont des rôles complémentaires
A et C
97
Vrai ou faux : Les Gluthatione-S-Transferases (GST) solubles forment des homodimères et des hétérodimères.
Vrai
98
Alain et Alex Térieur sont deux jumeaux homozygotes de 47 ans, présentant une
dyslipidémie de type IIa caractérisée par des niveaux circulants de LDL-Cholestérol
élevés. Afin de corriger cette augmentation de LDL, le médecin d’Alain le met sous Zocor 40mg (Simvastatine), celui d’Alex lui prescrit du Zétia 10mg (Ézétimibe).
Les analyses sanguines effectuées dans le cadre d’un suivi pharmacocinétique de l’un
des 2 frères auraient pu aboutir aux conclusions suivantes:
- le médicament subit une réaction de glucurono-conjugaison, mais son dérivé acylglucuronidé est peu détectable.
- le médicament subit probablement un cycle de lactonization spontanée qui aboutit à la rétro conversion du principe actif en sa prodrogue.
Identifiez quel(s) frère(s) aurai(en)t subi ce suivi pharmacocinétique (trouvez la proposition juste).
Alain Térieur (Zocor)
99
Vrai ou faux : Les Gluthatione-S-Transferases (GST) solubles fonctionnent uniquement
sous la forme de monomères.
Faux
100
Laquelle de ces propositions ne correspond pas à un facteur influençant le métabolisme :
A. L’âge
B. Le sexe
C. La taille
D. L’obésité
C
