Les antiviraux Flashcards

Question

À quoi ressemble les concentrations sérique de VACV vs ACV?

Answer 1

1000 mg VACV = 5.0 μg/mL ACV 2000 mg VACV = 8.5 μg/mL ACV Concentrations sériques ACV 5mg/kg q8h: Pic 10, creux 1 10mg/kg q8h: Pic 20, creux 2 * Concentration vésicule = concentration sérique * Exposition à l’ACV avec VACV est la même qu’avec l’ACV IV (pic 2-4 x plus bas mais AUC idem)

Answer 2

Intolérance intestinale à > 8 g/jr IRA SHU chez VIH

Answer 3

Tenofovir --> augmenterait les concentrations du Tenofovir car il est éliminé par excrétion tubulaires active au rein Cimetidine --> Cimetidine (800 mg) has been shown to increase valacyclovir (a prodrug of acyclovir) AUC when administered 8 hours and 1 hour before valacyclovir administration. Acyclovir AUC at 24 hours was increased 27% (effet +/- grave) Mécanisme : compétition pour les sites de sécrétions tubulaires au rein Uricosuric Agents --> Probenecid (1 g) has been shown to increase valacyclovir AUC. Acyclovir AUC is increased 40% to 46% (effet +/- grave). Mécanisme inconnu Néphrotoxicité Cyclosporine A et autres néphrotoxiques augmentent le risque d’IRA

Answer 4

Analogue guanosine Mécanisme idem à ACV Disponible IV et topique (1% (Denavir))

Answer 5

Famciclovir (Famvir) 100 fois moins efficace pour inhiber l’ADN polymérase VHS et VZV mais concentration et demi-vie intracellulaire plus importantes

Answer 6

Biodisponibilité: 70% à 85% Excrétion urine 70% inchangé Effets secondaires: Céphalée, No/Vo, fatigue, rash ad vasculite (rapport de cas), urticaire

Answer 7

Grossesse: catégorie B : privilégier autre tx quand un traitement est nécessaire Non-recommandé en allaitement (contrairement à ACV) - risques vs bénéfices

Answer 8

En Tx suppressif le Famvir est BID alors que Valtrex est DIE Famvir 250 BID semble moins efficace que Valtrex 500 die Valtrex est le seul qui a été étudié chez les couples discordants et a réduit la transmission de 50% --> Famvir est probablement efficace également mais pas étudié Profil d’effets secondaires similaire Les 2 sont catégorie B en grossesse acyclovir et valacyclovir ont chacun un petit registre de grossesse qui ne démontre aucune augmentation de malformations. Famciclovir probablement ok selon CDC 2015.

Answer 9

Analogues thymidine

Answer 10

VHS --> Efficace contre souches VHS résistantes à ACV CMV Moindre mesure certains adénovirus

Answer 11

Mécanismes: inhibe synthèse d’ADN Phosphorylation indépendante des kinases virales Mono-PO4 inhibe thymidylate synthethase Tri-PO4: Inhibition ADN polymérase, augmente le taux de mutation et mène à la formation de protéines non fonctionnelle

Answer 12

Gouttes topiques Viroptic 1% Kératoconjonctivite VHS A également été utilisé pour traiter des infections cutanées à VHS résistant à ACV

Answer 13

Épidémiologie-Transmission 90% cas de varicelle surviennent <13 ans Transmission par aérosols, gouttelettes et contact Manifestations cliniques Fièvre, DEG, anorexie Rash maculopapulaire, vésicules sur base érythémateuse Présence de lésions d’âge différent est caractéristique Croûtes apparaissent en 2-4 jrs et se résorbent complètement en 1-2 semaines Vaccin disponible (2006)

Answer 14

Zona Latence a/n ganglion sensitif et réactivation le long du nerf (unilatérale) locale mais dissémination possible Apparence : Vésicule sur base érythémateuse sur le trajet d’un nerf Transmission - Contact - Aérosol si disséminé Vaccin disponible

Answer 15

Zona ophtalmique (atteinte de V1 ) Urgence! Consult. ophtalmo! Kératite et nécrose rétinienne Ramsay-Hunt - Atteinte du ggl géniculé du VIIe et extension au VIIIe NC - Dlr et vésicules dans le CAE, perte du goût 2/3 ant. langue, paralysie faciale ipsilatérale (possible tinnitus, hyperacousie) Atteinte branche mandibulaire du trijumeau - Lésions palais, amygdales, plancher buccal, langue

Answer 16

Névralgie post-herpétique: 25-50% cas chez >50 ans

Answer 17

Acyclovir, Vacyclovir et Famciclovir Doses plus grandes car 10X moins sensibles que virus HSV-1 et HSV-2

Answer 18

VZV possède également une TK Enfants immunocompétents Non recommandé de routine <13 ans si maladie non compliquée Diminue sévérité 15-30% Diminue fièvre 1 jour Adultes immunocompétents Si débuté < 24hrs Diminue Sx 2 jours (croûtes de lésions) Prophylaxie post-exposition si pt non immun (à débuter 7-10 jrs post expo pour 7 jrs)

Answer 19

Adulte immunocompétent Si débuté < 72hrs (surtout 24h!) diminue Sx Zona ophtalmicus: Diminue les complications oculaires Pas d’effet sur névralgie post-zona? Valtrex semble plus efficace que l’acyclovir à diminuer les névralgies Immunocompromis Efficace et diminue les risques de dissémination Traiter IV

Answer 20

Non, pas d’effet sur la maladie mononucléosique Diminue la leucoplasie chevelue de la langue chez VIH avant la découverte de la trithérapie (Plus utilisé en clinique) Dans le lymphome et PTLD, le virus est intégré dans le génome et il n’y a pas de réplication virale donc, ACV n’a pas d’effet

Answer 21

Réactivation lytique Excrétion virale dans salive SIDA et autres immunosuppression

Answer 22

Asymptomatique Syndrome mononucléosique Rarement: pneumonie, hépatite, SGB, méningoencéphalite, myocardite, anémie/thrombopénie

Answer 23

Syndrome CMV: syndrome mononucléosique , fièvre inexpliquée Maladie à CMV: atteinte d’organe cible: pneumonie, hépatite, colite, rejet… VIH: rétinite, colite

Answer 24

Cause la plus commune d’infection congénitale : dépistage à la naissance Asymptomatique Maladie à inclusion cytomégalique fulminante: jaunisse, hépatosplénomégalie, rash pétéchial, atteinte multi-organique Surdité, retard mental, cécité, convulsions, mort… On retire les femmes enceintes des écoles et garderies

Answer 25

Ganciclovir Valganciclovir Cidofovir Fomivirsen Foscarnet

Answer 26

Analogue deoxyguanosine Inhibe la synthèse d’ADN virale

Answer 27

Spectre: herpesviridae Surtout utilisé pour CMV IC50 de 10 à 50x plus basse que l’acyclovir

Answer 28

Biodisponibilité 5 à 9% … en mangeant

Answer 29

Grossesse: C FDA: étude animale ont démontrée carcinogénèse, tératogénicité et inhibition de la spermatogénèse Homme : Contraception ad 90 jours post-traitement Femme : test de grossesse préalable et contraception ad 30 jours après Allaitement: contre-indiqué

Answer 30

Valganciclovir (Valcyte) Ester L-valyl du GCV Biodisponibilité 60% ( repas gras augmente AUC de 30%)

Answer 31

Prophylaxie post greffe Traitement anticipé Traitement de la maladie établie (induction avec GCV selon sx) Traitement des infections congénitales à CMV (Gancyclovir suivit de VGCV pour 6-12 mois) = Meilleur développement neuro et baisse surdité Attention aux sous-dosages!

Answer 32

Myélosuppression: IC50 du CMV est similaire à celle des cellules souches de la moelle osseuse humaine et les [ ] thérapeutiques de GCV inhibent la prolifération des lymphocytes humains donc possible ↓ immunité cellulaire Anémie 20-25% Leucopénie 30-40% VIH > GMO et greffe solide Neutropénies - Surtout 2e semaine de tx - Revient 1 semaine post arrêt GCV - GCSF peut être utile pour maintenir traitement Thrombocytopénie - 15-20% (+ VIH) IRA Neurotoxicité (surtout si IR) 5-15% (Céphalée ad confusion, psychose et coma) Diarrhée 40% Phlébite (pH alcalin) Rash Anomalies bilan hépatique Implant oculaire: changements visuels, hémorragie, décollement rétinien, infection

Answer 33

Faux Compte-tenu de ses toxicités son utilité est limitée au patient à risque d’infection sévère (donc pas chez les immunocompétents) Agent mutagène, carcinogène chez l'animal et possiblement chez l’humain

Answer 34

INTI Toxicité hématologique additive avec AZT (zidovudine) Concentration sérique ddI (didanosine) augmentée Possiblement: Abacavir; Adefovir; Emtricitabine; Entecavir; Lamivudine; Exceptions Stavudine; Zalcitabine Tenofovir selon le fabricant Imipenem/cilastatin may increase seizure potential Probenecid et Bactrim: The renal clearance of ganciclovir is decreased in the presence of probenecid = + risque myélosuppression nephrotoxic drugs (eg, amphotericin and cyclosporine) may have additive nephrotoxicity with ganciclovir GCV augmente niveau de CyclosporineA

Answer 35

Cidofovir (vistide) Lamivudine

Answer 36

Puisque les phosphorylations subséquentes sont indépendantes des enzymes virales et que c'est un analogue nucléotidique de désoxycytidine (donc 1ère phosphorylation déjà faite)

Answer 37

Herpesvirus : HSV, VZV, CMV, EBV ( forme lytique comme pour ACV), HHV-6-7-8 Autres virus à ADN : Papillomavirus, polyomavirus, poxvirus, adenovirus (IC 0.02 à 0.7 μg/mL)

Answer 38

Diminution de la toxicité rénale (inhibe hOAT1 - Human organic anionic transporter) Augmentation des concentrations plasmatiques Compétition pour l’excrétion tubulaire rénale Augmentation de la demi-vie Clairance rénale sans probénecide: 130-170 mL/minute/1.73 m2 Clairance rénale avec probénecide: 70-125 mL/minute/1.73 m2

Answer 39

Néphrotoxicité - Dose dépendant - Dysfonction tubulaire proximale ad syndrome de fanconi - Induction de l’apoptose des cellules tubulaires rénales Neutropénie 24% Toxicité oculaire : Uvéite antérieure, hypotonie oculaire Tératogène possible, classe C - Hypospermie - Warning FDA : Toxicité carcinogénèse et tératogène chez l’animal Fièvre, No, Vo, diarrhée, rash, céphalée

Answer 40

Attention au probenecid qui diminue l'élimination de AZT, bêta-lactamines, rifampin et plusieurs autres Rx… Agents néphrotoxiques contre-indiqués durant Tx cidofovir - amphoB, aminosides, pentamidine, foscarnet, AINS, produits de contraste, ... - Retenir de ne pas en administrer 7 jours pré et post cidofovir AZT (zidovudine) Diminuer 50% dose le jour d'administration de cidofovir (à cause de probénécid)

Answer 41

Conjugué à une queue lipidique = + libération intracellulaire de la drogue Pas de toxicité hématologique --> Greffe de moëlle osseuse Pas un substrat de hOAT1 = Absence de toxicité rénale Étude de phase 3 CMV en greffe de moëlle = plus de toxicité sans diminution des infx CMV en greffe d’organe solide : Étude cessée Adénovirus Étude de phase 2 en cours : Ebola

Answer 42

Benzimidazole (Maribavir) Inhibe l’ADN virale et la sortie du virus Se lie à UL97 (thymidine kinase virale) Échec en phase 3 (greffé moëlle osseuse en prophylaxie CMV) * Toutefois, sous-dosée dans l’étude

Answer 43

Analogue de l’adénosine Inhibe l’ARN polymérase virale Développé comme traitement Ebola initialement Efficacité démontré contre MERS-CoV et SARS-CoV2

Answer 44

Réaction d’hypersensibilité Céphalées, Nausée Hépatite Cesser si élévation des Transaminases de 5x sans symptômes ou plus bas en présence de symptômes d’hépatite

Answer 45

Intra-veineux 200mg IV jour 1 suivit de 100mg IV q24 hrs pour 5-10 jours Contient de la cyclodextrine ( C-i chez ClCr < 30 mL/min) 10 jours si ECMO ou intubation 5 jours minimum qui peut être prolongé en absence d’amélioration clinique pour un 5 jours supplémentaires (10 jrs total)

Answer 46

Analogue inorganique du pyrophosphate

Answer 47

Herpesvirus : VHS, VZV, EBV ( forme lytique), HHV-8 Actif contre plupart VHS/VZV R ACV Actif contre plupart CMV R GCV

Answer 48

Pas de métabolisme intra-cellulaire Inhibition directe polymérase virale Bloque le site de liaison du pyrophosphate sur la polymérase virale de façon non compétitive, empêchant le clivage du pyrophosphate du désoxyribonucléoside triphosphate (nucléotide) et ainsi l’élongation de la chaîne d’ADN naissante Efficace en cas d’échec au traitement 2aire à mutation dans le gène de la TK virale ou l’équivalent (UL97) Pas de résistance croisée

Answer 49

Vd 0.4-0.7 L/kg 15-20% de la dose est déposée dans les os Métabolisme: aucun Élimination rénale: >80% inchangée dans urine filtration + sécrétion tubulaire

Answer 50

Néphrotoxicité 33% Troubles électrolytiques >10% - Chélateur ions divalents - Hypocalcémie 15-35% > hypercalcémie - hypomagnesémie 15-44% > hypermagnésémie - Hypokaliémie 10-16% - Hypo/hyperphosphatémie Anémie 20-50% chez VIH : IC50 virale est 100x plus basse que l’IC50 cellulaire Leucopénie rare Symptômes neurologiques ad 10%: Céphalées, convulsions, neuropathie/ paresthésies/ tremblements/ hallucinations Ulcérations génitales douloureuses (excrétion urinaire) ad 30% Diarrhée 30% Bloc cardiaque et changement ECG < 5% des patients (à cause des désordres électrolytiques)

Answer 51

Grossesse C - 1 seul cas en 2016 de tx au 3e trimestre (enfant a été normal à la naissance) Suivit échographique recommandé pour oligohydramnios (DHSS 2014) Allaitement contre-indiqué

Answer 52

[D] QTc-Prolonging Agents = Torsades de pointes [X] Autres interactions Néphrotoxicité: Cyclosporine A, ampho B, aminosides, MTX, tacrolimus

Answer 53

Analogue de la guanosine

Answer 54

Vrai : Le plus grand spectre des antiviraux Inhibe virus ARN et ADN myxovirus, paramyxovirus, arenavirus, flavivirus, bunyavirus, coronavirus, togavirus, reovirus, herpesvirus, adenovirus, poxvirus, et retrovirus

Answer 55

Complexes et varient selon les virus Inhibe synthèse ADN et ARN

Answer 56

Inhalation <1% absorption Biodisponibilité orale = 45-65% (augmentée avec la nourriture) IV

Answer 57

Tératogène (X) Contraceptifs x 6 mois post-tx Double contraception C-I même chez l’homme d’une femme enceinte Inhalation Conjonctivite, bronchospasme, rash Précipite sur verres de contact Céphalées 51% PO (avec INF qui a aussi certains EI) Fatigue, céphalées, Alopécie, prurit, rash, No, anorexie, diarrhée Neutropénie (8% à 27%, ad 40% avec VIH) , anémie, thrombocytopénie Hyperbilirubinémie (24% à 34%), ↑ fer sérique, ↑ acide urique Cytopénies : S’accumule 40x plus dans les érythrocytes que plasma Anémie hémolytique et HD associé avec atteinte erythropoïèse IV: hypoMg++, hypoCa++, céphalée, frissons (donner sur 15 min)

Answer 58

Antiacides: ↓ biodispo ribavirine ↑ effet ddI (↑ risque toxicité mitochondriale et acidose lactique) ↓ effet AZT ↓ possiblement effet warfarine

Answer 59

Indications reconnues Pneumonite ou bronchiolite à RSV chez l’enfant Hépatite C chronique chez l’adulte (avec interféron) Avec certaines combinaisons de DAA (de moins en moins utilisé) Autres Pneumonie RSV chez GMO Aérosol (IV seul pas efficace) +/- Synagis (palivizumab) ou IVIg Fièvres hémorragiques

Answer 60

Alcool Spectre Virus enveloppés VHS-1 et VHS-2 Crème topique 10% 5 fois/jour x 10j Diminue durée de 0.5jours! Serait moins efficace que acyclovir topique! Mécanisme : Interférence avec fusion avec les cellules de l’hôte Pas de résistance car pas efficace

Answer 61

Agent modificateur immunitaire Activation immunitaire: stimule les cellules présentatrices d’Ag, les lymphocytes CD4-Th1 et CD8 Production cytokines - INF-A et TNF-a, IL-1,10,12,6,8 Spectre - Condylomes acuminés - Molluscum contagiosum

Answer 62

Lésion: perlée, pâle, ferme, ombiliquée Localisation multiple Tronc, membres (épargne les paumes/palmes), visage Adolescents/adultes: bas de l’abdomen, pubis, organes génitaux (ITSS)

Answer 63

Transmission par contact cutané directe, auto inoculation, contact sexuelle

Answer 64

15% individus à VIH Enfants + à risque, Immunosupprimés, maladies cutanés

Answer 65

Virus du Papillome humain (VPH) VPH sont classé selon leur potentiel Oncogène (sérotypes 16 et 18)

Answer 66

Contact personnel et étroit : 66% d’infection suite à rapport sexuel avec personne contaminée

Answer 67

Forme un épisome dans les cellules infectés - Extra-chromosomique - Intra-chromosomique lors de cancer

Answer 68

Cancer - 99% des cancer du col - 40% des carcinomes de la vulve, du vagin, et du pénis sont associés au HPV - Ad 60% des néoplasies oro pharyngée Condylomes Verrues (plantaire, plane, commune)

Answer 69

Vise à détruire les cellules atteintes Imiquimod Acide trichloroacétique Podophylline : Inhibe directement la mitose des cellules infectées Cryothérapie Chirurgie Vaccination avec Gardacil et Cervarix Vise à prévenir l’infection et les cancers

Answer 70

Aldara = 5% - 3x/semaine (ex L-M-V) x 16 semaines - Garder 6-10 h - Résolution 40-50% Zyclara, Vyloma = 3.75% - Appl die x 8 semaines max - Laisser en place 8h Indications Infections génitale externe et péri anal Kératose actinique et néo cutanée baso-cellulaire ES Érythème local ad ulcérations, effets systémiques possibles 2e cytokines Grossesse B

Answer 71

Définition SAG: Début abrupt, fièvre+ toux + 1 de: - mal de gorge - arthraligie/myalgie - ou prostration/fatigue extrême Transmission: gouttelettes Traitements disponibles pour l’influenza seulement

Answer 72

Adamantanes - Amantadine (Symmetrel) - rimantadine Inhibiteurs de la neuraminidase - Oseltamivir (tamiflu) - Zanamivir (relenza) - Peramivir (rapivab)

Answer 73

Mécanisme - Bloc canal ionique M2 responsable de l’acidification du virus Empêche décapsidation après endocytose M2 = protéine de la matrice de l’Influenza A Canaux similaires chez B et C, mais inhibés à des concentrations trop élevés d’antiviral

Answer 74

Influenza A sensibles… ad 2008-2009 - Toutes les souches depuis sont résistantes majoritairement En 2003 - 1% des WT sont résistants - 30% des enfants traités excrètent du virus résistants - 80% des adultes traités et hospitalisés excrètent du virus résistants

Answer 75

Effets anticholinergiques Orthostatisme SNC 5 à 33% : Insomnie, dépression, irritabilité, confusion, hallucinations, tremblements, delirium, coma (si surdosage, surtout contexte IR) Convulsions malignes surtout si épilepsie --> diminuer dose Constipation Rétention urinaire Arrythmies malignes (avec surdosage)

Answer 76

Neuraminidase: Clive acide sialique et relâche les virions Sinon l’hémagglutinine virale se lie et prévient sa dissémination Forme des agrégats viraux

Answer 77

Actifs influenza A et B

Answer 78

PO seulement Biodisponibilité: 75% Pro-médicament (oseltamivir carboxylate) Distribution: Vd: 23-26 L (oseltamivir carboxylate)

Answer 79

Effets secondaires Céphalées (+ personne âgée) TGI (diminue avec nourriture) Neuropsychiatriques (rares) Japon: Surveillance ad 48 hrs post-dernières doses pour agissement bizarre… Double dose chez les infections sévères? - Études non concluantes - Dosage sanguin idem - Pas recommandé CDC 2014

Answer 80

Inhalation avec un rotadisk = dose de 5 mg 4% d’absorption Pas assez absorbé si maladie systémique (c’est la crainte avec H5N1) L’influenza annuel n’est pas systémique mais bien localisé aux cellules épithéliales de l’arbre respiratoire ES: Bronchospasme, surtout si asthme ou mx pulmonaire préalable = Ventolin avec le Rx

Answer 81

Demi-vie de 20 heures Excrétion urinaire inchangée 90% IV 1 seule dose Forme sévère hospitalisée = Die pour 5-10 jours Pas distribué au Canada

Answer 82

Mutation gène neuraminidase (charpente ou site catalytique) Mutation gène hémagglutinine Mutation proche du point d’attache, rend virus moins dépendant de la neuraminidase