Läkemedelsutveckling och farmakologisk teori Flashcards
Vad innebär xenobiotika?
Alla kroppsfrämmande ämnen
-
Terapeutisk bredd
- Effektiv dos/koncentration – för 50 % av användare (ED50)
- Toxisk dos för 50 % av användarna (TD50)
- Letal dos för 50 % av användarna
Var ligger terapeutisk bredd?
- Terapeutisk bredd ligger kring LD50/ED50
Mer komplicerade dos/koncentrations- responskurvor finns i verkligheten
Finns t ex läkemedel som fungerar sämre vid högre dosering efter passering av platåfas
Nämn en typ till och vad den kan bero på
- Ett annat exempel så avtar först responsen men sedan ökar den igen (kan ex bero på att olika receptorpopulationer påverkas)
Vad visar bilden?
Varför är det så?
- Ligand/substans A har högre potens än substans B eftersom det krävs mindre dos/koncentration för att uppnå ED50
- Förmåga på receptorn (affinitet och effiacy)
Vilka tre typer av agonister finns och hur fungerar de?
- Komplett agonist (fullständigt samma svar)
- Partiell agonist (delvis lik)
- Invers agonist (binder och verkar på omvänt sätt än den endogena liganden, motverkar alltså effekten av endogen ligand)
Hur fungerar en antagonist?
Binder och ger ingen effekt
Vilka två typer av antagonister finns gällande förhållande gentemot liganden?
Kompetativ eller non-kompetativ antagonist (tävlar inte mot endogen ligand, påverkas alltså inte av endogen ligand)
Vilken efficacy ska en antagonist ha?
0
- Vad innebär additiv effekt och potentierande effekt?
Vad innebär reversibel bindning?
Att ligand kan dissociera från receptorkomplex och receptorn är mottaglig igen
Vad innebär irreversibel bindning?
- Komplexet är fast, kräver i stort att nya receptorer bildas då denna variant inte ger endogen ligand möjlighet att komma till
Vad innebär affinitet?
Attraktion för receptor
Vad kan man dra för slutsats av en ligand som binder tre olika receptorer gällande effekt?
även om en ligand har effekt på tre receptorer eller två ex så har den bäst effekt på någon av dem
Vad är en modulator? Ge också ett exempel
Påverkar tillsammans med endogen ligand (benzo stärker till ex GABA-svaret på GABA-receptorn genom Cl- in)
Vad representerar det röda och gröna?
Vilka två stora typer av jonkanaler kan sägas finnas?
Ligandbundna eller spänningsberoende
- Narkotika vid narkos/anestesi använder spänningsberoende jonkanaler
- Ligandstyrd/jonotrop på bilden där kanal öppnas eller stängs och ger/inte ger inflöde av joner (SSRI t ex ersätter neurotransmittorn serotonin med en hämmare av dess receptor, vilka typer av svar ser vi ofta gällande dessa receptorer
Ja- eller nej-svar
G-proteinkopplade receptorer/metabotrof – påverkar effektorprotein på olika sätt (intracellulärt second messengersystem), vilka typer av svar ses från denna?
Ge ett lämpligt exempel
Mer graderade svar, ex minnesfunktioner som kräver mer detaljerad grad av stimulans
Hur kan vi påverka transportproteiner och varför vill göra det?
Så de släpps ut mer eller mindre (uppsamling av GABA ex)
Vad tänker vi på med begreppet flytande receptorer?
- Enzymer (finns i cirkulation mellan celler)
Man kan även angripa andra målmolekyler med LM, nämn en som rör miljön?
T ex syrabas i vagina
Var utövas respons i nerver?
Postsynaptisk receptor
Hur kan vi utöva verkan i presynaptisk receptor?
Modullering av frisättning, t ex minskning
Receptorer har olika verkan beroende på belägenhet, ge ett exempel
Beta-2R lungor
beta2stimulerare för att astmatiker ska andas bättre har också effekt i livmoder (minskar sammandragning i livmoder)
Vad är en autoreceptor, två typer?
- Bilden visar att nervcell A påverkar receptor på nervcell X men också autoreceptor på eget presynaptiskt membran (snabb hämning) eller på egen cellkropp (långsiktig hämning)
Vad kan en heteroreceptor göra?
Nervcell B frisätter transmittorsubstans som påverkar heteroreceptor kan ge ökning eller minskning av nervcell A:s frisättning av transmittor
Vi har två principer för läkemedelsutveckling där den traditionella (utdaterade) är:
växt, extrakt eller substans utan känd verkningsmekanism, men vi kände till sjukdomen som då kunde påverkas av extraktet. Varpå man isolerade substansen och kanske syntetisera fram substansen med mindre biverkningar (mekanistiskt)
Vilken är den moderna?
Känd verkningsmekanism eller patogenes men vi saknar substans som kan påverka verkningsmekanismen för sjukdomen.
Biokemisk/fysiologisk målcentrerad strategi som försöker identifiera molekyl viktig för att påverka sjukdomsprocessen i rätt riktning – substans som riktas mot molekylär process.
Skulle ovan exempel appliceras här så startar vi med kunskapen om att verkningsmekanismen är hämning av prostaglandin och tromboxansyntes
Skolmedicin – folkmedicin – naturmedicin
kan gemensamt kallas för?
Allopatier
Man brukar inom farmakologisk vetenskapsteori tala om koncentrations-effektrelation, vad innebär detta?
-
80 % är nyckeln då vi undviker biverkan (10 %), om vi ska upp till 90 % effekt får vi mkt mer extra bieffekt (80%) på köpet
- Försöker fånga in stigningen i sigmoidkurvan
- (Folk- och naturmedicin har svårare fånga in 80% eftersom barken i trädet som är läkande innehåller mkt annat som ger biverkningar)
- Humbug
- Späder tills vi inte har något kvar
- Placeboeffekten är dock verklig på sitt sätt
Vad pratar vi om?
Homeopatika
Läkemedelsprövning
- Vad innebär biokemisk fas?
Att i “provrör” ta fram substanser
Läkemedelsprövning
Vad innebär steg med in vivo?
- (djurfarmakologisk)
- Helkroppssystem på djur av hänsyn för säkerheten gentemot människor
- Etiska krav, djuren kan dock fara illa, när du introducerar farmakologisk interaktion i kropp så kommer motreaktioner från kroppen, sunt av kroppen att reagera mot ”giftet”, ibland faller substans på att kroppen avgiftar substansen
- Men om substansen påverkar kroppen på lämpligt sätt kan vi gå vidare till djurtoxikologisk fas
Läkemedelsprövning
Vad innebär djurtoxikologisk fas?
Man undersöker i vilka intervaller LM är toxiskt
Här prövas (på djur) effektiv dos (ED50), toxisk dos (TD50) till letal dos (LD50)
Detta för veta mininivå för att få effekt samt undvika farligt hög dosering
Läkemedelsprövning
Vad gör vi i fas I-studier?
- begränsat antal (<100) friska frivilliga män (fördom) alternativt patienter t ex vid cancer
- first introduction to man
- farmakokinetik = dos; hur länge finns det kvar i kroppen, koncentrationsutveckling
- finns det acceptabel tolerans
- Om möjligt farmakologiska effekter, dos-effektrelationer och tid-effektrelationer
- interaktionspotential mellan det nya och gamla preparat (viktigt då med blodprover för att följa upp)
Läkemedelsprövning
Vad gör vi i fas 2-studier?
- friska sjuka (100-300)
- De minst drabbade för det behandlingscenarie som ska studeras
- Terapeutisk effekt i förhållande till placebo alternativt i jämförelse av annat etablerat preparat (mer etiskt)
- Om möjligt lämplig terapeutisk dos (var ser vi tolerabel effekt)
- Biverkningar (ex huvudvärk)
- Kan även vara på riskgrupper (som får i låg dos), ex vid njur- eller leversjuka patienter
Läkemedelsprövning
Vad gör vi i fas 3-studier?
- Bevisande studier (1000-3000)
- Stora multicenter/kliniker (viktigt med standardisering av tester, journaler diagnos, registrering av läkemedlets effekter), för detta finns samordnare, koordinator och regelsystem (GCP och GLP), vid superviktiga studier kan LVM ha egna inspektörer
- Placebo eller jämförelse med annat läkemedel
- Utreda terapeutisk effekt på gruppnivå
- Biverkningar (kan missas ex 1/50 000)
- Tydliga exklusionskriterier för IIIa och mer utvidgad gällande pat för IIIb
- Viktigaste studierna inför registrering (läkemedelsverket kan avslå, kräva ytterligare studier alternativt godkänna)
Läkemedelsprövning
Vad gör vi i fas 4-studier?
- Efter registrering (10 000-tals deltagare)
- Post marketing survailence marknadsföring
- Långa behandlingstider på stora grupper
- Fortsatta studier av grupper som missats (barn, äldre osv som tidigare exkluderats)
- Ovanliga biverkningar och nya indikationer (fler effekter och vi kan börja på fas II direkt)
- Kan jämföras med annan behandling eller ingen
Vid klinisk prövning av läkemedel ska
- Etisk prövningsnämnd ge godkännande efter att ha tagit ställning till studien genom?
- Preciserad målsättning (vad vill vi uppnå)
- Realistisk målsättning
- Begränsad frågeställning (inte alla problem på en gång)
- Detaljerad prövningsplan (transparant, vilka ska delta, patienter/friska, förstår de vad studien går ut på, enkelt språk
