Farmakokinetik Flashcards
Med farmakokinetik kan vi förstå
- Hur läkemedlet ska tillföras kroppen
- Vilken dos och hur ofta
- När effekt kommer
- Interaktioner (mellan läkemedel)
- Att fel effekt beror på fel dos
- Grunden för individuell variation i LM-effekt
Vad innebär detta med andra ord?
Kroppens påverkan på LM
Vilka två typer av systemisk behandling finns?
- Enteral – upptag till hela kroppen via tarmen, dvs intag per os eller per rektum
- Parenteralt – upptag till hela kroppen på annat sätt än tarmen
Vad innebär lokal behandling?
- T ex injektion i ledhåla, hudsalva osv
- Läran om läkemedelsberedningars (konstruktion av läkemedel) sammansättning och framställning
- Tabletter, kapslar, depottabletter, resori, mixtur, spray, gel, salva, kräm osv
- Får vi dela eller krossa
Samlingsnamn för detta?
Galenik
Effekt
- Viss koncentration aktiv substans med jämn nivå vid målsstrukturen är avgörande för effekten
Ofta vet vi inte hur koncentration är vid målorgan
Så hur kan vi uppskatta detta?
Plasmakoncentration
- LM peroralt tas upp i tarmen, ut i blodomlopp och sprids i kroppen
- Eliminerande organ (lever och njure) börjar rensa bort läkemedel
När allt absorberats så börjar koncentration elimineras i kroppen
På vilket sätt matematiskt och vad betyder det i praktiken?
Exponentiellt (halveringstider)
- Det betyder att en mkt hög koncentration också har en snabb elimination
- Oftast krävs flera doser av LM för att uppnå jämn effekt, koncentrationen ökar eftersom vi ger mer innan första dosen eliminerats
- Jämviktskoncentration, när ett antal doser givits, eliminationen blir vid någon punkt lika hög som läkemedlet vi stoppar in vilket kallas för?
- Hur kan vi räkna på detta?
Steady state
- När elimination motsvarar dosintaget (per tidsenhet), uppnås efter 5 halveringstider
- Koncentration vid SS = dos * biotillgänglighet (F) / Cl * tid (dosintervall)
Absorptiongrad – upptag över tarmslemhinna (tunntarm) av LM påverkas av en mängd saker nämn minst fyra
- Magsäckens tömningstid viktigt
- Hur tarmen rör sig
- Först cell (enzymer och transportproteiner) sedan kapillär
- pH-värde (både läkemedel och miljö) gör att läkemedel blir joniserad eller inte vilket påverkar läkemedelsmolekyls absorption i tarmväggscell
- Del av läkemedel passerar direkt genom tarm
- Enzymer i tarmcellen kan bryta ner och skjuta ut igen
- Transportprotein kan slänga ut igen
- Absorberande/chelatbildande substanser (aktivt kol vid diarré
Vad beskriver den procentandel LM i aktiv form som når systemkretsloppet efter absorptionsgrad och första passagen-metabolism?
Biotillgänglighet
På villka tre sätt sker membrantransport över tarmslemhinnan?
Diffusion, aktiv transport eller diffusion via kanaler
- Alla kapillärer till vena porta och lever där ytterligare LM metaboliseras, vad kallas detta för?
Första-passagen-metabolism
- LM olika bundet i blodet med bärarmolekyl (vilka är de två vanligaste?), viss då mån då fritt
- Jämvikt mellan fri och bunden fraktion
- Bara fri kan binda receptorer och ha verkan
Albumin och orosomukoid
Hur distribueras LM i kroppen i förhållande till deras löslighet?
- Fettlösliga hamnar mer i fettväv än muskler (som har hög vattenhalt)
- Cellmembran med fler aktiva transportörer styr delvis var LM distribueras, nämn två viktiga sådana barriärer
- Blod-hjärnbarriären, placenta vid graviditet
Inflammation i kroppen påverkar membranpassage, på vilket sätt?
- Inflammation i kroppen påverkar membranpassage. Substans passerar ofta lättare inflammerad vävnad eftersom blodflöde ökar, samt cellmembran mer uppluckrad.
- Abscesser svåra komma åt
- Transportproteiner kan hos viss celler uppregleras och kasta ut LM, ge exempel på en sådan celltyp
Cancercell
Utsöndring sker till största del via njurar (lite galla också).
Vad är viktigt att tänka på gällande njurfunktion?
Varierar med ålder (viktigt)
Plasmakoncentrationskurva
Vad kallas tiden mellan intag och absorption?
Lag time
Absorptionsfasen når en platå som kallas för?
Vid en viss tidpunkt?
- Maximal plasmakoncentration (Cmax vid tiden Tmac)
Vad händer med LM under distributionsfasen? När blir det jämnt fördelat?
LM sjunker för det försvinner ut till olika delar kroppen, innan eliminationsfas är LM jämnt fördelat i kroppen
Vilka organ arbetar under eliminationsfas och hur sker det matematiskt?
Lever och njure gör jobbet
Exponentiellt
Vad innebär AUC?
Area under curve
- Hur mkt LM-effekt kan ges av bara en dos
- (drog exposure), hur mkt utsätts kroppen för en LM-dos
- Koncentration och tid i PLASMA
Vad innebär absorptionsgrad?
%
- Hur mkt av en given dos som passerar över tarmslemhinnan till tarmens blodkärl
Vad beskriver distributionsvolymen?
- Beskriver relationen mellan total mängd LM i kroppen och koncentration i plasma
- Vd = mängd LM i kroppen / LM-konc i plasma
- Vd – mått på hur en substans fördelar sig mellan blod och andra kompartments
- Inte anatomisk volym (kan vara större än kropp)
- Högre för substanser som ansamlas/binds utanför blodbanan
- Warfarin Vd – 10 liter, Klorokin Vd – 14 000 liter
Vilken biotillgänglighet ses vid administration intravenöst?
- Vid injektion i blodet ges 100 % biotillgänglighet, morfin t ex (30 % biotillgänglighet), räkneexempel (10 mg intravenöst eller 33 mg peroralt), alltså viktigt när vi växlar mellan administreringsmetoder, därför skiljer vi på tarm och övrigt
På vilka två sätt kan Vd (distributionsvolym) anges?
- Absolut eller relativ (då läggs kroppsvikt till), ex 14 000/ 70 kg = 200 liter/kg
Vad innebär clearance som räknas ut med första ordningens kinetik?
- Kroppens förmåga att göra sig av med LM
- Volym plasma som rensas på LM/tidsenhet (ml/min)
- Försvinnandehastigheten lägre ju lägre koncentration vi har (mkt fisk i dammen, sedan mindre och mindre ju mer vi fiskar)
- Om kurvan logaritmeras blir kurvan rak
Vad innebär halveringstid i förhållande till hur snabbt något försvinner ur kroppen tidsmässigt? Vad är detta beroende av?
- Konstant (tidsmässigt) vid första ordningens kinetik, beror av clearance och distributionsvolym (T1/2 = Vd/Cl)
När kan vi se undantag (ex etanol) från halveringstid enligt första ordningens kinetik?
- När enzymsystem som ska metabolisera LM är mättade ökar inte längre eliminationen med stigande koncentraton, LM elimineras med konstant mängd (inte andel) per tidsenhet (etanol t ex)
Hur skiljer sig steady state mellan stor och liten kropp med samma clearance?
VIKTIGT!
Vid första dos ger det högre koncentration i liten kropp
Har kropparna samma clearance, så kommer de för eller senare få samma läkemedelskoncentration efter ett visst antal doser, steady state beror alltså bara på clearance
- Vid upprepad dosering beror koncentration endast på eliminationsförmåga
- Visst den större personen kan ha lite högre eliminationskapacitet
Vad skiljer blå och röd linje mot den svarta?
- Om clearance halveras (njursjukdom) så kommer koncentration sjunka långsammare, koncentration vid steady state kommer vara dubbelt, det tar längre tid att nå steady state eftersom halveringstiden är förlängd
- Tar alltid 5 halveringstider för att nå steady state) och därför är tiden till jämviktskoncentration dubblerad
- Om Dv (distributionsvolym) dubbleras tar det längre tid att nå steady state men eftersom clearance är oförändrat blir det samma steady state konc som ursprungsexempel, halveringstid också dubblerad
Vad kan vi göra om vi inte vill vänta 5 halveringstid på steady state?
När kan detta vara bra att ge?
- Laddningsdos kan ges, vilket direkt ger högre koncentration (bra f.a vid LM med långa halveringstider)
Vad kan man säga att clearance bestämmer gällande koncentration och steady state?
bestämmer koncentration vid steady state (jämvikt) och därmed det totala dosbehovet per tidsenhet (en per dygn eller jämnare konc med 5 per dygn ger små hack)
Vad har distributionsvolymen för betydelse kliniskt?
Koncentrationer efter enstaka dos (t ex en laddningsdos) och halveringstiden
På vilket sätt är halveringstiden viktig kliniskt? Vad bör dosintervall ligga på i förhållande till halveringstid?
Viktig för hur ofta man behöver dosera och hur lång tid det tar för LM-koncentration att nå jämvikt eller sjunka mot noll (5*T1/2), dosintervallet bör vanligen motsvara 1-2 halveringstider
Amlodipinabsorberas väl efter oral administrering av terapeutiska doser med maximal plasmakoncentration 6-12timmar efter dosen. Absolut biotillgänglighet har beräknats till 64-80%. Distributionsvolymen uppgår till cirka 21l/kg. In vitro-studier har visat att ungefär 97,5% av cirkulerande amlodipinär bundet till plasmaproteiner. Terminal halveringstid i plasma är cirka 35-50timmar. Amlodipinmetaboliseras i hög utsträckning i levern till inaktiva metaboliter. Cirka 10% av modersubstansen och 60% av metaboliterna utsöndras via urinen.
Amlodipinabsorberas väl, men har ändå en biotillgänglighet högst 80%. Hur kan det förklaras?
Hög första passage-metabolism
Amlodipinabsorberas väl efter oral administrering av terapeutiska doser med maximal plasmakoncentration 6-12timmar efter dosen. Absolut biotillgänglighet har beräknats till 64-80%. Distributionsvolymen uppgår till cirka 21l/kg. In vitro-studier har visat att ungefär 97,5% av cirkulerande amlodipinär bundet till plasmaproteiner. Terminal halveringstid i plasma är cirka 35-50timmar. Amlodipinmetaboliseras i hög utsträckning i levern till inaktiva metaboliter. Cirka 10% av modersubstansen och 60% av metaboliterna utsöndras
Distributionsvolymen är 21 liter/kg, vilket motsvarar nästan 1500 liter hos en person som väger 70 kg. Förklara begreppet distributionsvolym och hur den kan vara så stor som 1500 liter!
Är ingen anatomisk volym, eftersom formeln är mängd läkemedel/mängd läkemedel i plasma (kan räknas som absolut eller relativ)
Amlodipinabsorberas väl efter oral administrering av terapeutiska doser med maximal plasmakoncentration 6-12timmar efter dosen. Absolut biotillgänglighet har beräknats till 64-80%. Distributionsvolymen uppgår till cirka 21l/kg. In vitro-studier har visat att ungefär 97,5% av cirkulerande amlodipinär bundet till plasmaproteiner. Terminal halveringstid i plasma är cirka 35-50timmar. Amlodipinmetaboliseras i hög utsträckning i levern till inaktiva metaboliter. Cirka 10% av modersubstansen och 60% av metaboliterna utsöndras
Utifrån amlodipins halveringstid – vad är ett lämpligt doseringsintervall för amlodipin?
Mellan en till två halveringstider, i detta fall då en gång/dygn
Dosering en gång per dygn ger då bara mindre svängningar i plasmakoncentrationen (jämfört med att dosera mer sällan). Mindre oscilliering
Amlodipinabsorberas väl efter oral administrering av terapeutiska doser med maximal plasmakoncentration 6-12timmar efter dosen. Absolut biotillgänglighet har beräknats till 64-80%. Distributionsvolymen uppgår till cirka 21l/kg. In vitro-studier har visat att ungefär 97,5% av cirkulerande amlodipinär bundet till plasmaproteiner. Terminal halveringstid i plasma är cirka 35-50timmar. Amlodipinmetaboliseras i hög utsträckning i levern till inaktiva metaboliter. Cirka 10% av modersubstansen och 60% av metaboliterna utsöndras via urinen.
Utifrån amlodipinshalveringstid – när är det tidigast lämpligt att utvärdera effekten av en insatt amlodipinbehandling?
5xT1/2 –> jag väljer det övre intervallet för säkerhets skull, alltså 5x50 –> 250 h/24 vilket ger oss ungefär 10 dagar
Amlodipinabsorberas väl efter oral administrering av terapeutiska doser med maximal plasmakoncentration 6-12timmar efter dosen. Absolut biotillgänglighet har beräknats till 64-80%. Distributionsvolymen uppgår till cirka 21l/kg. In vitro-studier har visat att ungefär 97,5% av cirkulerande amlodipinär bundet till plasmaproteiner. Terminal halveringstid i plasma är cirka 35-50timmar. Amlodipinmetaboliseras i hög utsträckning i levern till inaktiva metaboliter. Cirka 10% av modersubstansen och 60% av metaboliterna utsöndras via urinen.
Utifrån uppgifterna om amlodipinseliminering ovan, behöver man justera dosen av amlodipin hos en patient med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR50 ml/min)?
10 % renal utsöndring i aktiv form är en mycket liten andel, som normalt inte föranleder dosjustering.
Vad innebär tolerans?
Fenomenet att ett ämne kan ge minskad farmakologisk verkan om det intas upprepade gånger.
I vissa fall kan samma verkan återfås om dosen ökas.
Flera olika mekanismer ligger bakom utveckling av tolerans.
