Läkemedelsmetabolism Flashcards
1
Q
Läkemedelsmetabolism
- Biotranformation av xenobiotika (läkemedelsmetabolism)
- Målet är att göra substansen mindre toxiskt (få effekten att försvinna) och mer vattenlösligt för utsöndring via njure eller galla, där metabolismen omvandlar LM till en nedbrytningsprodukt (metabolit). Sker huvudsakligen via lever genom?
A
- Cytokrom P450 systemet (CYP450)
- Hydrolytiska enzymer
- Konjugeringsenzymer
2
Q
Metaboliter
- De flesta är mindre toxiska och har ingen effekt,undantag finns, nämn en?
- Har ofta kortare halveringstid (snabbare elimination), undantag finns, nämn en
A
Imatinib
Hämma tillväxten av onormala celler vid vissa typer av cancer, minskar t ex bcr-abl aktivitet (kronisk myeloid leukemi)
3
Q
Om vi vill ha effekt av metaboliten men den har kort halveringstid, vad kan vi göra (även för att få bättre absorption)?
A
Prodrog kan förlänga effekt (L-DOPA ex)
4
Q
I Fas I-reaktioner förekommer många mixed function oxygenaser, vad innebär det?
A
- Ett enzym har flera substrat, ett enzym kan ge upphov till flera reaktioner, ex
- Hydroxylering – addition av OH-gruppp
- Dealkylering – borttagning metylgrupp (CH3)
5
Q
Utöver oxidation, nämn två vanliga reaktioner vid Fas 1-reaktioner
A
Reduktion eller hydrolys
6
Q
Vad är tanken med Fas 1-reaktionen, vad leder den till?
A
- Ger ofta en mer reaktiv och ibland mer toxisk produkt (små förändringar genom ex hydroxylering (reducering genom att ta bort metylgrupp osv)
- Ofta inducerar den möjlighet (angreppspunkt) för fas II
7
Q
Vilken grupp av enzymer är de vanligaste vid Fas 1-reaktionen?
A
CYP450
8
Q
CYP450
- Finns i lever (organ i kontakt med yttermiljö)
- Också i tarmvägg, njurar och lungor
Vad ingår den vanligtvis i och vad arbetar den tillsammans med?
A
I en stor elektrontransportkedja som kallas CYP 450-systemet i ER, arbetar tillsammans med NADPH-reduktas
9
Q
Vad innehåller CYP450 som är viktigt för dess funktion?
A
Hemegrupp med järn som drar med sig syremolekylen (oxidering)
10
Q
NADPH + H + O2 + RH –> NADP + H2O + R-OH
Vilket enzym bär troligen ansvar för denna reaktion?
Vad kallas reaktionen för?
A
CYP450
- Vars vanligaste reaktion är en monooxygenasreaktion som introducerar syreatom i substratet (monohydroxyl i substratet = CYP450)
11
Q
- CYP1-17 (1-3 viktigast) familj, D subfamilj, 6 enskild
- Polymorf (genetisk variation), en del inte funktionella
- Vanligast familj?
- Vanligast enzym?
A
- Vanligast familj CYP3A, vanligast enzym CYP3A4
12
Q
Näst vanligaste CYP450-enzymet?
A
CYP2D6
13
Q
- CYP-enzymer har många substrat och inhiberare samt inducerare (står i FASS)
- Inte bara enzymer som blir inducerade, effekten kan bli olika och olika viktig
- Ge ett exempel på detta
A
Amiodaron inhiberar t ex CYP3A4 (och CYP2C9) som annars metaboliserar Warfarin, nu sker inte detta och därför ökar blödningsrisken
14
Q
Vad innebär induktion av ett enzym?
Många LM gör detta med sina metaboliserande enzym, vad gör det över tid?
A
Högre enzymatisk aktivitet, många läkemedel ökar uttryck av enzymen som metaboliserar dem, vilket är bra när vi blir utsatta för något men för att ha rätt LM-nivå i plasma kan dos behöva höjas
15
Q
Inhibition – hämmar enzymaktivitet
Ge ett exempel på hur det kan gå till
A
- Enzymer blir upptagna av att metabolisera t ex substrat
- substratet sitter kvar och kan därmed hämma andra LMs metabolism
- Har stor aktiv yta, många substrat som passar, även många inhibitorer som kan passa in och inhibera
16
Q
Patienten berättar att han äter Johannesört ena veckan och grapefrukt den andra, varför är det överhuvud taget bra att veta?
A
- Viktig med interaktioner utöver LM, ex naturläkemedel
- Johannesört inducerar CYP3A4 och grapefrukt hämmar
17
Q
- Esteraser – ester –> karboxylsyra + alkohol
- Amidaser – amid –> karboxylsyra + ammoniak
- Peptidaser/proteaser – klyver proteiner
Vad är detta för typ av Fas 1-reaktion?
A
Hydrolytiska Fas-I-reaktioner
- Vatten används för att klyva molekyler
18
Q
-
Karboxyesteraser är också en typ av Fas 1-reaktionsenzym som använder hydrolys
- Metaboliserar t ex ACE, kokain, heroin
- Finns i lever och plasma
På vilket sätt är de ospecifika?
A
Tar alla typer av estrar
19
Q
Fas 1-hydrolytiska enzymer
-
Plasmaesteraser
- Acetylkolinesteras (ACHE) hydroliserar acetylkolin
-
Butyrylkolinesteras (BCHE) som hydroliserar butyrylkolin
- Metaboliserar både kokain oh succinylkolin
När kan dessa vara användbara i läkemedelssammahang?
A
- Bra eftersom LM börjar brytas ner direkt i plasma, smärtlindring snabbt och försvinner snabbt
- Användbart vid anestesi, fentanyl ex
20
Q
Vad händer med aktiv huvudsubstans metabolism, koncentration och effekt vid inhibering av enzym som vanligtvis bryter ner det?
A
- Minskad metabolism
- Ökad koncentration
- Ökad effekt av LM
21
Q
Vad händer med aktiv huvudsubstans metabolism, koncentration och effekt vid induktion av enzym som vanligtvis bryter ner det?
A
- Ökad metabolism
- Minskad koncentration
- Minskad effekt av LM
22
Q
Vad händer med prodrogs metabolism, koncentration och effekt vid induktion av enzym som vanligtvis bryter ner det?
A
- Ökad metabolism
- Ökad aktiv metabolitkoncentration
- Ökad effekt
23
Q
Vad händer med prodrogs metabolism, koncentration och effekt vid inhibering av enzym som vanligtvis bryter ner det?
A
- Minskad metabolism
- Minskad aktiv metabolitkoncentration
- Minskad effekt
24
Q
Var sker Fas 2-reaktionen och vad sker i regel?
A
- Sker i levercellens cytosol
- Påsättning av större molekyl så den exempelvis inte passar receptorn
-
Konjugeringar
- Glukuronsyra, sulfat, glutation, acetylering
25
Vad är slutresultatet av en Fas 2-reaktion?
Ge exempel på ett endogent substrat?
* **G**er ofta en mer **vattenlöslig** och **inaktiv produkt**
* **Billirubin**
26
Vad har oftast Fas 1-reaktionen ordnat så att Fas 2-reaktionen kan ske?
**Reaktiv grupp**
27
Vad kräver de tre vanligaste Fas 2-reaktioner?
Sina **kofaktorer** (tar de slut fungerar de inte, ex UDP)
28
Vilket är det vanligaste enzymet vid Fas 2-reaktioner och hur fungerar det?
* **UGTer** – konjugerar glukosmolekyl till LM (UDP släpper från glukosmolekylen)
* **Vanligast och många polymorfa**
29
Vad kallas Fas 2-enzymet som konjugerar en sulfatgrupp och hur fungerar den?
* **Sulfotransferas** – konjugerar en sulfatgrap (PAP släpper från sulfatmolekylen)
* Inte lika genetisk varierade
30
Vad kallas det Fas 2-reaktionsenzym som konjugerar en glutationmolekyl på sitt substrat och hur fungerar den?
* **Glutation-S-tranferas** (GST) – konjugerar glutationmolekyl (tripeptid med cystein i mitten med svavelgrupp)
* Svavel bra på att bilda disulfidbryggor i proteiner
* OH-gruppen på LM ersätts med sulfatgrupp kopplat till glutation
31
* Konjugeringar nästan alltid mer inaktiva, men ge ett undantag
morfin-6-glukuronid mer smärtstillande än morfin
32
**Kodein** (PRO-drog)
* Metaboliseras av CYP3A4 till inaktiv metabolit (Norkodein) eller genom CYP2D6 till morfin
* Men kodein kan också omvandlas genom UGT2B7 till annan molekyl
* Morfin genom **CYP3A4** till inaktiv substans (Nomorfin) alternativt genom UGT2B7 till inaktiv eller aktiv substans (morfin-6-glukuronid)
* Exempel som visar olika kombinationer av FAS-I och FAS-II-reaktioner, saknas CYP2D6 (polymorf) så händer vadå?
Förblir den **inaktiv** eftersom den inte omvandlas till morfin
33
**Första passage metabolism**
* Nedbrytning som sker direkt efter absorption i lever, om det sker stor metabolism här minskar mängden LM som når cirkulationen, därmed sänkt biotillgänglighet
Hur kan detta undvikas?
Genom ex **sublingual** eller **rektal administrering**
34
Vad innebär det enterohepatiska kretsloppet/shunten?
När kan detta vara viktigt att beakta?
* Läkemedel peroralt går till tarm, v. portae och sedan lever
* Glukosmolekyl sätts på, utsöndras i galla tillbaka till tarm
* Bakterier har beta-glukoronidasaktivet, kan då plocka bort glukosmolekyl, ger fritt läkemedel i tarm igen
* Ackumulering av LM i kroppen eftersom en del passerar förbi levern
* Viktig funktion vid P-piller (östrogenderivat), om vi slår ut bakterie med antibiotika kan detta inte ske och det blir lägre nivå av östrogenderivatnivåer – graviditet
35
Ge tre exempel på hur metabolism skiljer sig åt hos människor?
* **Spädbarn** – inte fullt utvecklat, mognar under första veckorna
* Bristande glukoronering orsakar gulsot
* **Könsskillnader** – bilden visar lägre kininratio i förhållande till sin metabolit vilket innebär högre nivåer av CYP3A4 hos kvinnor generellt
* Under **graviditet** sker induktion av de vanligaste LM-metaboliserande enzymerna, högre läkemedelsdoser behövs därför mot slutet av graviditet
36
**Farmakogeneitk**
* Genetikens betydelse för läkemedelseffekt
* Kan vara viktigt då vissa saknar enzym för att metabolisera vissa LM
* Ej viktigt vid
* Standardantibiotika – bara små skillnader i terapeutisk dos)
* Ibuprofen – finns andra läkemedel
Ge minst två exempel när det är viktig
* Ibland livsviktigt, **onkologi** (viktigt att vi har rätt dos)
* **Psykofarmaka** (finkänslighet), neurologiska signalvägar, undvika biverkningar
* **Allergiska reaktioner** kopplade till HLA-typer (kan titta på genetik för att förutsäga detta)
37
**Indiviudaliserad LM-behandling**
* Tidigare terapeutisk drug monitoring (TDM), plasmakoncentration (sker förstås fortfarande)
Vad är tillagt till arsenalen?
* Idag mer individuell efter genetik – **fenotypning och genotypning**
* **Fenotypning** – funktionsbestämning av adekvat enzym/transportör
* Ofta aktivitetsmätning
* **Genotypning** – DNA-sekvensering
38
Genetisk variation kan påverka läkemedlets målproteiner och... ja vadå?
* Verkningsmekanism och signalvägar
* **Metabolism (olika snabb nedbrytning)**
* Därmed också dess biverkningar
39
Som sagt kan genetisk variation ge upphov till olika snabb nedbrytning (metabolism), vilka fyra olika typer kan ses?
* **Poor metabolizers** (PM) – homozygot
* **Intermediate metabolizers** (IM) – heterozygot
* **Extensive metabolizers** (EM) – vildtyp
* **Ultrarapid metabolizers** (UM) – genduplikationer
* Skillnaden i enzymaktivitet kan vara mkt stor
* Exempel är nortriptylin, de som bryter ner snabbt har ingen effekt medan de som inte bryter ner (helt saknar CYP2D6) får för höga nivåer
40
**Fas-II enzymer också polymorfa**
* N-acetyltransferas 2 – PM hos 50 % av kaukasier (troligen många LM som fastnat under utveckling pga detta
* Thiopurine S-methyltransferase – 1/300 men vid medicinering med mercaptopurine slås benmärg ut och dessa dör ofta, därför gentypas dessa numera
Ge ett exempel till
* Cyclofosfamid är prodrog som aktiveras av CYP2D6 samt inaktiveras av GST
* Defekt aktivering minskar effekt och ökad metabolism minskar effekt (bra exempel)
41
Varför får Edit bara halva dygnsdosen jämfört med Jayanti men samma intervall?
Vid levercirros kan man se en shuntning av blod förbi vena porta och levern, med ett större blodflöde via vener i t ex esofagus och rektum. Då minskar första-passage-metabolismen och biotillgängligheten ökar. Edit får därför samma plasmakoncentration av morfin av dosen 5 mg, som Jayanti får av 10 mg.
Morfin metaboliseras genom konjugering (en fas II-reaktion) till morfin-3-glukuronid och morfin-6-glukuronid, som sedan utsöndras framför allt i urinen, men också i gallan. Fas II-reaktionerna är ofta bevarade även vid måttlig levercirros, varför man inte förväntar sig någon påtagligt nedsatt eliminationsförmåga hos Edit.
42
Varför har Ylva mindre dygnsdos av morfinet och dessutom större dosintervall?
Flertalet läkemedelsmetaboliter, och särskilt glukuroniderade metaboliter, är inaktiva. För morfin-6-glukuroniden gäller dock att den har samma farmakologiska effekt som morfin. Vid nedsatt njurfunktion minskar clearance för morfin-6-glukuronid och bidrar till en förlängd effektduration. Därför behövde Ylva inte någon ny dos förrän efter 8 timmar.
43
Jayanti är en nätt person och väger bara 50 kg. Edit är både längre och tyngre och väger nästan dubbelt så mycket. Ändå behöver Jayanti dubbla dosen jämfört med Edit.
Varför är det på detta viset?
Edit har en större distributionsvolym, men därmed också en längre halveringstid vid oförändrad eliminationsförmåga (clearance). Dosbehovet styrs inte i första hand av kroppsstorleken, utan av biotillgängligheten och eliminationsförmågan.
44
Vad innebär första passagen metabolism?
- Den metabolism som sker från intaget (gäller för oralt intag) till att läkemedlet passerat levern ut i systemkretsloppet för första gången.
