Läkemedelsutveckling och farmakologisk teori

Question 1

Mer komplicerade dos/koncentrations- responskurvor finns i verkligheten

Finns t ex läkemedel som fungerar sämre vid högre dosering efter passering av platåfas

Nämn en typ till och vad den kan bero på

Answer 1

• Ett annat exempel så avtar först responsen men sedan ökar den igen (kan ex bero på att olika receptorpopulationer påverkas)

Question 2

Vad visar bilden?

Varför är det så?

Answer 2

• Ligand/substans A har högre potens än substans B eftersom det krävs mindre dos/koncentration för att uppnå ED50
• Förmåga på receptorn (affinitet och effiacy)

Question 3

Vilka tre typer av agonister finns och hur fungerar de?

Answer 3

• Komplett agonist (fullständigt samma svar)
• Partiell agonist (delvis lik)
• Invers agonist (binder och verkar på omvänt sätt än den endogena liganden, motverkar alltså effekten av endogen ligand)

Question 4

Hur fungerar en antagonist?

Answer 4

Binder och ger ingen effekt

Question 5

Vilka två typer av antagonister finns gällande förhållande gentemot liganden?

Answer 5

Kompetativ eller non-kompetativ antagonist (tävlar inte mot endogen ligand, påverkas alltså inte av endogen ligand)

Question 6

Vilken efficacy ska en antagonist ha?

Answer 6

0

Question 7

• Vad innebär additiv effekt och potentierande effekt?

Answer 7

Question 8

Vad innebär reversibel bindning?

Answer 8

Att ligand kan dissociera från receptorkomplex och receptorn är mottaglig igen

Question 9

Vad innebär irreversibel bindning?

Answer 9

• Komplexet är fast, kräver i stort att nya receptorer bildas då denna variant inte ger endogen ligand möjlighet att komma till

Question 10

Vad innebär affinitet?

Answer 10

Attraktion för receptor

Question 11

Vad kan man dra för slutsats av en ligand som binder tre olika receptorer gällande effekt?

Answer 11

även om en ligand har effekt på tre receptorer eller två ex så har den bäst effekt på någon av dem

Question 12

Vad är en modulator? Ge också ett exempel

Answer 12

Påverkar tillsammans med endogen ligand (benzo stärker till ex GABA-svaret på GABA-receptorn genom Cl- in)

Question 13

Vilka två stora typer av jonkanaler kan sägas finnas?

Answer 13

Ligandbundna eller spänningsberoende

Question 14

• Narkotika vid narkos/anestesi använder spänningsberoende jonkanaler
• Ligandstyrd/jonotrop på bilden där kanal öppnas eller stängs och ger/inte ger inflöde av joner (SSRI t ex ersätter neurotransmittorn serotonin med en hämmare av dess receptor, vilka typer av svar ser vi ofta gällande dessa receptorer

Answer 14

Ja- eller nej-svar

Question 15

G-proteinkopplade receptorer/metabotrof – påverkar effektorprotein på olika sätt (intracellulärt second messengersystem), vilka typer av svar ses från denna?

Ge ett lämpligt exempel

Answer 15

Mer graderade svar, ex minnesfunktioner som kräver mer detaljerad grad av stimulans

Question 16

Hur kan vi påverka transportproteiner och varför vill göra det?

Answer 16

Så de släpps ut mer eller mindre (uppsamling av GABA ex)

Question 17

Vad tänker vi på med begreppet flytande receptorer?

Answer 17

• Enzymer (finns i cirkulation mellan celler)

Question 18

Hur kan vi utöva verkan i presynaptisk receptor?

Answer 18

Modullering av frisättning, t ex minskning

Question 19

Receptorer har olika verkan beroende på belägenhet, ge ett exempel

Answer 19

Beta-2R lungor

beta2stimulerare för att astmatiker ska andas bättre har också effekt i livmoder (minskar sammandragning i livmoder)

Question 20

Vi har två principer för läkemedelsutveckling där den traditionella (utdaterade) är:

växt, extrakt eller substans utan känd verkningsmekanism, men vi kände till sjukdomen som då kunde påverkas av extraktet. Varpå man isolerade substansen och kanske syntetisera fram substansen med mindre biverkningar (mekanistiskt)

Vilken är den moderna?

Answer 20

Känd verkningsmekanism eller patogenes men vi saknar substans som kan påverka verkningsmekanismen för sjukdomen.

Biokemisk/fysiologisk målcentrerad strategi som försöker identifiera molekyl viktig för att påverka sjukdomsprocessen i rätt riktning – substans som riktas mot molekylär process.

Skulle ovan exempel appliceras här så startar vi med kunskapen om att verkningsmekanismen är hämning av prostaglandin och tromboxansyntes

Question 21

Skolmedicin – folkmedicin – naturmedicin

kan gemensamt kallas för?

Answer 21

Allopatier

Question 22

Man brukar inom farmakologisk vetenskapsteori tala om koncentrations-effektrelation, vad innebär detta?

Answer 22

• 80 % är nyckeln då vi undviker biverkan (10 %), om vi ska upp till 90 % effekt får vi mkt mer extra bieffekt (80%) på köpet
  
  • Försöker fånga in stigningen i sigmoidkurvan
• (Folk- och naturmedicin har svårare fånga in 80% eftersom barken i trädet som är läkande innehåller mkt annat som ger biverkningar)

Question 23

• Humbug
• Späder tills vi inte har något kvar
• Placeboeffekten är dock verklig på sitt sätt

Vad pratar vi om?

Answer 23

Homeopatika

Question 24

Läkemedelsprövning

• Vad innebär biokemisk fas?

Answer 24

Att i “provrör” ta fram substanser

Question 25

**Läkemedelsprövning** ## Footnote Vad innebär steg med **in vivo?**

Answer 25

Djurfarmakologisk * Helkroppssystem på djur av hänsyn för säkerheten gentemot människor * Etiska krav, djuren kan dock fara illa, när du introducerar farmakologisk interaktion i kropp så kommer motreaktioner från kroppen, sunt av kroppen att reagera mot ”giftet”, ibland faller substans på att kroppen avgiftar substansen * Men om substansen påverkar kroppen på lämpligt sätt kan vi gå vidare till djurtoxikologisk fas

Question 26

Läkemedelsprövning Vad innebär djurtoxikologisk fas?

Answer 26

Man undersöker i vilka intervaller LM är toxiskt Här prövas (på djur) effektiv dos (ED50), toxisk dos (TD50) till letal dos (LD50) Detta för veta mininivå för att få effekt samt undvika farligt hög dosering

Question 27

Läkemedelsprövning Vad gör vi i fas I-studier?

Answer 27

* \<100) friska frivilliga män (fördom) alternativt patienter (ex cancer), ej kontroller * First introduction to man * **Farmakokinetik = dos**; hur länge finns det kvar i kroppen, koncentrationsutveckling, **dostitrering** * Gäller **säkerhet** och om det finns det acceptabel **tolerans** * Om möjligt farmakologiska effekter * Interaktionspotential mellan det nya och gamla preparat (viktigt då med blodprover för att följa upp)

Question 28

Läkemedelsprövning Vad gör vi i fas 2-studier?

Answer 28

* **Friska sjuka** (100-300) * Patienter/friska frivilliga * **Terapeutisk effekt i förhållande** till placebo alternativt i jämförelse av annat etablerat preparat (mer etiskt) - **kausalitet** * Beror inte på placebo, slump eller confunders * Om möjligt lämplig terapeutisk dos * Biverkningar (ex huvudvärk)

Question 29

Läkemedelsprövning Vad gör vi i fas 3-studier?

Answer 29

**Bevisande studier** (1000-3000) patienter * Stora multicenter/kliniker (standardisering av tester, journaler diagnos, registrering av läkemedlets effekter), finns därför samordnare, koordinator och regelsystem, om viktiga studier kan LVM ha egna inspektörer * Ibland EU och USA samtidigt * **Utreda terapeutisk effekt på gruppnivå** * **Biverkningar** (kan missas ex 1/50 000) * Placebo eller jämförelse med annat läkemedel * Viktigaste studierna inför registrering (läkemedelsverket kan avslå, kräva ytterligare studier alternativt godkänna) * Patenttiden tickar på

Question 30

Läkemedelsprövning Vad gör vi i fas 4-studier?

Answer 30

**Post marketing survailence marknadsföring** (10 000-tals deltagare) * **Säkerhet framför allt** - **ovanliga biverkningar** * Nya indikationer (fler effekter och vi kan börja på fas II direkt) * **Långa behandlingstider** på stora grupper (även grupper som missats (barn, äldre osv som **tidigare** exkluderats) * EMA, LV eller TLV kan ställa krav på uppföljande studier * Registerstudier

Question 31

**Vid klinisk prövning av läkemedel ska** * Etisk prövningsnämnd ge godkännande efter att ha tagit ställning till studien genom?

Answer 31

* Preciserad målsättning (vad vill vi uppnå) * Realistisk målsättning * Begränsad frågeställning (inte alla problem på en gång) * Detaljerad prövningsplan (transparant, vilka ska delta, patienter/friska, förstår de vad studien går ut på, enkelt språk