läkemedelsmetabolism Flashcards
vad är den vetenskapliga definitionen av LÄKEMEDELSMETABOLISM?
“biotransformation av xenobiotika”
= hur kroppen tar hand om xenobiotika
vad är en BIOTRANSFORMATION?
Det är en kemisk modifiering som en organism gör på en kemisk förening
– en organism gör något med en mindre kemisk förening
vad är XENOBIOTIKA?
ämnen som naturligt sätt inte finns i kroppen, ALLA främmande ämnen
– kemikalie som återfinns i en organism, men som normalt sätt inte produceras eller förväntas finnas i organismen
vilka organ är delaktiga i läkemedelsmetabolismen?
det HUVUDSAKLIGA organet är levern, njurarna är också delaktiga
- levern bryter ner majoriteten av xenobiotikan
- njurarna står för majoriteten av exkretionen
- en del utsöndras även via gallan
ge exempel på olika xenobiotika
läkemedel växtbaserade läkemedel traditionellt växtbaserade läkemedel naturläkemedel homeopatika naturmedel med dispens
kemiska produkter
kosttillskott
kosmetika
hygieniska produkter
vad är målet med läkemedelsmetabolismen?
vad vill vi som organism göra med det främmande vi får i oss
målet är att göra xenobiotikan MINDRE TOXISK och MER VATTENLÖSLIG för att det ska kunna exkreteras ut
vad är definitionen av METABOLISM?
omvandlar en molekyl till en nedbrytningsprodukt, en METABOLIT
jämförelse MODEERSUBSTANS och METABOLIT
– i regel, hur förhåller de sig till varandra gällande FARMAKOLOGISK EFFEKT och HALVERINGSTID?
nämn ett exempel på modersubstans och metabolit som är ett undantag till detta
METABOLITEN har i regel en MINDRE FARMAKOLOGISK EFFEKT än modersubstansen samt har en KORTARE HALVERINGSTID
ett undantag till detta är IMATINIB som bryts ner till en metabolit som är MER aktiv samt har en LÄNGRE halveringstid
imatinib är ett läkmedel som används vid behandling av kronisk myeloisk leukemi
vad är anledningen till att de flesta metaboliter har mindre farmakologisk effekt samt kortare halveringstid än modersubstansen?
enzymsystemet är utvecklat för att göra saker och ting mindre toxiska samt vattenlösliga för att de ska kunna exkreteras ut
vad är en PRODRUG?
en PRODRUG är ett läkemedel som vi modifierar (innan det administreras) för att få bättre absorption eller längre halveringstid till exempel
– i detta fall är det METABOLITEN som är den aktiva substansen
vad är SYFTET med en prodrug?
att de ska ha en DEPÅEFFEKT i kroppen
ge exempel på
- “riktiga prodrugs” (inaktiv modersubstans, aktiv metabolit)
- läkemedel med aktiv modersubstans och metabolit
- läkemedel med toxisk metabolit
RIKTIGA PRODRUGS:
kortison -> hydroxykortison
predison -> prednisolon
AKTIV modersubstans och metabolit: kodein -> morfin heroin -> morfin amitryptilin -> nortryptilin propanolol -> 4-hydroxypropanolol
TOXISK METABOLIT:
halotan -> trifluorättiksyra
sulfoamider -> acetylderivat
när man pratar prodroger - är det MODERSUBSTANSEN eller METABOLITEN som är av intresse? varför?
det är METABOLITEN.
metabolitens halveringstid med mera som styr dosintervallet osv
vilka är de två typerna av reaktioner som tar han om våra läkemedel och bildar metaboliterna?
Fas I och fas II reaktioner
vilka reaktioner klassas som FAS I REAKTIONER? vad är målet med fas I reaktionerna? vilken form av metaboliter ger oftast dessa reaktioner?
FAS I reaktionerna är oxideringar, reduceringar, hydrolys reaktioner
– det är MINDRE reaktioner
målet med dessa reaktioner är att göra ämnena MER VATTENLÖSLIGA
skapar ofta en MER REAKTIV och ibland TOXISK produkt
– fas I reaktioner kan även introducera en angreppspunkt för fas II reaktionerna
vilka reaktioner klassas som FAS II REAKTIONER? vad är målet med fas II reaktioner? vilken form av metaboliter ger oftast dessa reaktioner?
FAS II reaktionerna är KONJUGERINGSREAKTIONER
- glukoronieringsreaktioner (adderar sockermolekyl)
- acetyleringsreaktioner (adderar acetylgrupp)
- större molekyler konjugeras på xenobiotikamolekylen
- det är STÖRRE REAKTIONER (än fas I reaktionerna)
målet med dessa reaktioner är att göra ämnena mer vattenlösliga
de skapar ofta mindre reaktiva och inaktiva produkter
vad är poängen med FAS I reaktionerna?
två stycken
göra substanserna MER VATTENLÖSLIGA
skapa ANGREPPSPUNKTER för fas II reaktionerna
– om det inte finns en bra grupp för fas II-reaktionerna att konjugera på en större molekyl på, kan FAS I reaktioner introducera en kemisk grupp på molekylen som fas II reaktionerna kan använda för sin konjugeringsreaktion
vad är viktigt att komma ihåg när man pratar om FAS I och FAS II reaktioner?
att det är på en GENERELL NIVÅ
– det beskriver inte specifika läkemedels metabolism
för varje enskilt läkemedel måste man titta på dess egna metabolism
- vissa läkemedel utsätts endast för fas I reaktioner medan andra endast utsätts för fas II reaktioner
- vissa läkemedel utsätts först för fas I, sedan fas II eller tvärt om
- läkemedlen kan gå igenom alla möjliga olika kombinationer av reaktioner
vilket är det VIKTIGASTE ENZYMSYSTEMET när det gäller fas I reaktioner? vart hittas dessa enzymer framförallt?
CYP450 som framförallt finns i ER i hepatocyterna
vilka reaktioner katalyserar CYP450?
CYP450 är “mixed function oxygenases” vilket innebär att de kan katalysera OLIKA REAKTIONER
de kan HYDROXYLERA (addera OH-grupp)
de kan DEALKYLERA (ta bort kolkedja, ex -CH3)
detta är OXIDATIVA REAKTIONER
vilken är den vanligaste reaktionen som CYP450 enzymerna katalyserar?
de katalyserar oftast en MONOOXYGENAS reaktion = introducerar ett syre i molekylen = hydroxyleringsreaktion = oxideringsreaktion
den andra syreatomen bildar vatten
ex: NADPH (energi) + H+ + O2 + RH (läkemedel) –> NADP+ + H2O + R-OH
det finns 57 CYP450 enzymer identifierade hos människan. vad innehåller SAMTDLIGA ENZYM och vad är dess funktion?
ALLA CYP450 enzymer innehåller en HEME-GRUPP MED JÄRN
– hemegruppen håller i syremolekylen och järnet drar till sig elektroner från syret, vilket gör att syret kan reagera med xenobiotika
vad är anledningen till att CYP450 enzymerna har en stor aktive site?
det är ett gammalt evolutionärt system som utvecklats för att ta hand om xenobiotika
de stora aktiva sitsen medför att varje enzym kan ha många olika substrat, vilket möjliggör att kroppen kan ta hand om allt den stöter på
vart hittar man CYP450 enzymerna? varför just här?
vad samverkar dessa enzymerna med?
enzymerna sitter i (hepatocyternas) ER och samverkar med NADPH-reduktas
– enzymerna fungerar som bäst om de sitter i närheten av NADPH-reduktas
CYP450 enzymerna använder NADPH som energisubstrat
- anledningen till att enzymerna sitter i ER är för att en elektrongradient krävs
- elektrongradienten krävs för att tillräckligt med energi ska finnas för att NADPH-MOLEKYLERNA ska kunna byggas upp
- NADPH-molekylerna krävs i sin tur för att CYP450 enzymerna ska kunna katalysera sina reaktioner (energi)
denna elektrongradient precis i detta fall precis som det gör vid produktionen av ATP)
– NADPH-reduktas använder ATP för att återfå NADPH
CYP450 enzymernas nomenklatur: vad annoterar CYP + siffra? CYP + siffra + bokstav? CYP + siffra + bokstav + siffra?
vad krävs för att enzymerna ska klassificeras i samma grupp?
CYP + SIFFRA: enzymernas familj
– minst 40 % av enzymerna i familjens aminosyrasekvenser är homologa
CYP + SIFFRA + BOKSTAV: subfamiljer
– minst 55 % av enzymerna i familjens aminosyrasekvenser är homologa (enzymerna är ännu mer lika varandra)
CYP + SIFFRA + BOKSTAV + SIFFRA? det enskilda enzymet
vilka är de TRE viktigaste CYPfamiljerna för människans läkemedelsmetabolism?
CYP1, CYP2, CYP3
vad innebär det att ett enzym är ett mixed function oxidase? vilka enzymer (i läkemedelsmetabolismen) är denna typ av enzym?
ge ett exempel på detta
MIXED FUNCTION OXIDASER innebär att SAMMA ENZYM kan katalysera många OLIKA REAKTIONER
CYP450 enzymerna är mixed funktion oxidaser
CYP3A4 HYDROLYSERAR paklitaxel och DEALKYLERAR imatinib
på vilka ställen i kroppen kan man hitta CYP-enzymer?
högst koncentration hittas i LEVERN, men enzymerna finns även i tarmväggen, lungorna, njurarna, huden
- de finns med andra ord i princip i alla organ som kan exponeras för xenobiotika
- de finns i njurarna för att bryta ner det sista
vad innebär det att enzymer kan INDUCERAS?
det innebär att produktionen av enzymerna kan ÖKA till följd av exponering för specifika xenobiotika
ge ett exempel på läkemedel som inducerar specifika CYP-enzymer och vad detta ger för konsekvens
fenytoin och karbamazepin inducerar produktionen av CYP3A4
- dessa läkemedel METABOLISERAS även av CYP3A4
- de inducerar med andra ord sin egna metabolism (SAMT alla andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4)
- konsekvensen av detta är att dosen av läkemedel successivt måste ökas eftersom kroppen blir duktigare och duktigare på att bryta ner dessa läkemedel tack vare den ökade koncentrationen CYP3A4
vad är syftet med att ett läkemedel inducerar sin egen metabolism?
det är en SKYDDSMEKANISM
upprepad exponering för en viss form av xenobiotika gör att kroppen producerar mer av det som skyddar mot detta främmande ämne
vad är principen bakom tolerans när det gäller nedbrytning?
INDUKTION.
på vilket sett kan en toleransutveckling på den farmakodynamiska nivån ske?
genom uppreglering av receptor exempelvis
generellt sett - vad innebär tolerans?
att vi får ett ökat eller minskat uttryck av något vilket leder till att vi får en SÄMRE EFFEKT
