Læring og hukommelse

Question 1

Hvem var pasient H.M.?

Answer 1

Pasient H.M. fikk fjernet medial temporal lappen fra begge hemisfærer for å lindre
epilepsianfallene han hadde. Operasjonen var en suksess med tanke på å redusere
de epileptiske anfallene, men den etterlot H.M. uten evnen til å danne nye minner,
altså en alvorlig grad av anterograd amnesi. Under operasjonen ble en større del av
hippocampus fjernet, og denne strukturen er koblet til evnen til å lagre minner.
Pasient H.M. mistet dermed evnen til å huske hendelser som utspilte seg mer enn
10 minutter tidligere. Barndomsminner og andre eldre minner var likevel intakte.

Question 2

Anterograd amnesi

Answer 2

Anterograd amnesi er en manglende evne til å forme nye minner, og påvirker altså
minnedanning etter skaden. Denne typen amnesi kan forårsakes av for eksempel
skade på hippocampus, som vi så spiller en viktig rolle i minnedanning, og skade til
andre strukturer i medial temporal lappen.

Det er viktig å nevne at kliniske caser er vanligvis en blanding av retrograd og
anterograd amnesi av ulik grad.

Question 3

Retrograd amnesi

Answer 3

Retrograd amnesi er
hukommelsestap som kan gå tilbake noen minutter, timer eller til og med år. Noen
karakteristiske trekk ved retrograd amnesi er blant annet at det er minnene rett før
skaden som blir hardest rammet av hukommelsestapet. Denne gradvise nedgangen
i hukommelsestap korresponderer med endringene i koblingene mellom
hippocampus og kortikale områder. Etter en hendelse vil det formes koblinger
mellom hippocampus og kortikale områder. Etter litt tid vil disse koblingene bli
svakere, mens koblingene internt mellom de kortikale områdene forsterkes. Så
hippocampus er svært aktiv når minner dannes, og mindre aktiv når minnene
konsolideres. Retrograd amnesi kan forårsakes av for eksempel en hjernerystelse.

Det er viktig å nevne at kliniske caser er vanligvis en blanding av retrograd og
anterograd amnesi av ulik grad.

Question 4

Hvilke 2 trinn består læring av?

Answer 4

Læring og hukommelse er en prosess som består av to trinn; tilegnelse av
korttidsminne, og konsolidering av langtidsminne. I denne konteksten foregår
minnedannelse ved en fysisk modifikasjon av hjernen, som skapes av innkommende
sensorisk informasjon, dette kalles synaptisk plastisitet.

Question 5

Hva er dissociated amnesi?

Answer 5

Amnesi er
et alvorlig tap av deklarativt, altså eksplisitt, minne. Dissociated amnesia
kjennetegnes av at det ikke oppstår andre kognitive mangler.

Question 6

Hva er synaptisk plastisitet?

Answer 6

Enkelt:
Stimuli eller mangelen på tilstrekkelig stimuli kan lede til fysiske endringer i hjernen​

Mer spesifikt skjer det en svekkelse eller styrking og fremvekst av synapser​

LTP og LTD er begge varianter av synaptisk plastisitet ​

Mange ulike mekanismer ligger bak, her fokuserer vi kun på noen utvalgte​

Forklaring:
Kontinuerlig vil nye synapser dannes, gamle forsvinner, og eksisterende synapser
endre sin styrke. Disse prosessene kalles synaptisk plastisitet. Vi får minnedannelse ved en fysisk modifikasjon av hjernen, som skapes av innkommende sensorisk informasjon.

Før vi blir født formes nervebanene våre etter et spesifikt mønster som er genetisk bestemt, og er likt hos alle individer. Fra fødselen er den videre utviklingen av nervesystemet betydelig preget av individets samspill med sine omgivelser. Dette skjer ved at de plastiske forandringene er avhengige av aktivitet i nervebanene. Disse forandringene fører til at nervesystemet blir mer effektivt og presist. Synaptiske koblinger kan styrkes, svekkes, dannes eller elimineres.

På denne bakgrunn blir nervesystemets plastisitet stående som en helt sentral egenskap, som er forutsetningen for individets effektive læring og interaksjon med omgivelser og medmennesker.

Question 7

Hva og hvor er hukommelsen vår?

Answer 7

I utgangspunktet kan ALLE nevroner i nervesystemet danne minner av nylige mønstre med aktivitet ​

Engram: Lokalisasjonen til et minne/memory trace ​

ALLE kortikale områder bidrar i lagringen av minner, men ikke alle områder bidrar i like stor grad ​

Et enkelt engram kan være fordelt over større deler av hjernen ​

Engrammer som baseres på informasjon fra en sensorisk modalitet skal i stor grad lagres i delen av korteks som er ansvarlig for denne typen sensorisk informasjon ​
Eks. Synsinntrykk lagres i visuell korteks​

Question 8

Korttidshukommelse/arbeidsminnet

Answer 8

Korttidshukommelse: (deklarativ)
IKKE robust mot forstyrrelser ​

Krever modifisering av synaptisk transmisjon mellom nevroner (er ikke permanent)​

Minner fra korttidshukommelsen kan komme over i langtidshukommelsen gjennom konsolidering av minner

Arbeidsminnet: (deklarativ)
Begrenset kapasitet ​

Krever gjentagelse av informasjonen for å holde den i hukommelsen litt lengre ​

Eks. Gjenta et telefonnummer x flere for å huske det

Question 9

Langtidshukommelse

Answer 9

Langtidshukommelse​ (deklarativ)

Informasjon som kan hentes frem etter dager, måneder og år etter lagring​

Mindre sensitive for forstyrrelser​

Konsolidering av minner (er i større grad permanent)​

Krever modifisering av synaptisk transmisjon, men også nye genuttrykk og proteinsyntese

Question 10

Hva er “cell assembly”?

Answer 10

«Neurons that fire together wire together» Hebb’s postulat!​

Ytre hendelser påvirker aktiviteten i hjernen ​

Cell assembly –> En indre representasjon av et objekt består av alle kortikale celler som blir aktivert av et eksternt stimulus ​

Antagelse om at lang nok aktivering av en «cell assembly» ville lede til konsolidering av minnene gjennom en vekstprosess som gjør forbindelsene mellom cellene mer effektive ​

Dersom kun en fraksjon av «cell assemblyen» blir aktivert på et senere tidspunkt vil hele «cell assemblyen» bli aktivert –> Hele minnet gjenkalles

Question 11

Hva er noen viktige hjerneområder for hukommelse?

Answer 11

Prefrontal cortex (frontallappen)​
-Antatt å være viktig for læring og hukommelse​
-Viktig for å bevare informasjon i arbeidsminnet​
-Problemløsning og planlegging av atferd ​

Ulike områder i parietal og temporal cortex​
-Modalitetsspesifikk i forbindelse med arbeidsminnet​

Medial temporal lappen​
-Inneholder flere strukturer som er viktige for konsolidering og lagring av deklarative minner​
-Temporal neocortex - potensiell lagringsplass for langtidsminner​
-Hippocampus (flere ting her)

Question 12

Hva er rollen til hippocampus i hukommelse?

Answer 12

Involvert i mange ulike hukommelsesfunksjoner på ulike tidspunkter ​

Binde sensorisk informasjon for å konsolidere minner ​

Støtter spatiale minner av lokalisasjonen av objekter som er viktig for atferd​ (place cells

Lagring av minner i en viss tidsspenn (usikkert hvor lenge) ​

Question 13

Hvordan fungerer spatial hukommelse?

Answer 13

Place cells​

Plassert i hippocampus​
-Hjelper til med spatial navigering og hukommelse ​
-Responderer når man er på en spesifikk lokalisasjon i omgivelsene​
-«Place field»  den spatiale lokalisasjonen der den nevrale responsen er sterkest ​
-Responderer noe på visuelt stimuli evt. hvor man tror man er ​

Grid cells ​
-Entorinal cortex ​
-Spatialt selektive ​
-Responderer når dyret er på flere ulike lokalisasjoner –> Hexagonalt nettverk

Question 14

Hva er langtidspotensiering (LTP)?

Answer 14

Styrking og effektivisering av synapser​ (en type synaptisk plastisitet)

Effekten av LTP kan vedvare i mange uker, om ikke lengre​

Høyfrekvent elektrisk stimulering leder til LTP (NB! Ikke en absolutt forutsetning)​

Synapsene må stimuleres på høye nok frekvenser til at det igangsettes temporal summasjon av EPSP​

Cooperativity: Mange nok synapser må være aktive samtidig slik at det oppstår en signifikant spatial summasjon av EPSP​

Question 15

Hva er mekanismene bak LTP?

Answer 15

Eksitatorisk synaptisk transmisjon ​

Presynaptisk frislipp av glutamat ​

Glutamat kobles til AMPA og NMDA reseptorer​

Influx av Na+ gjennom AMPA-reseptor​

Depolariseirng av membranen leder til at Mg2+ som blokkerer inngangen til NMDA reseptoren flyttes​

Influx av Ca2+ gjennom NMDA reseptoren ​

Ca2+ (fungerer som second messenger) aktiverer to proteinkinaser: Proteinkinase C og CaMKII​

To ulike følger​
1. Effektivisering i eksisterende AMPA reseptorer (fosforylering), effektivisering av «ionic conductance»​
2. Fremvekst av nye AMPA reseptorer i den postsynaptiske membranen​

Question 16

Hvordan foregår konsolidering av minner?

Answer 16

Fosforylering av proteiner fører ikke til vedvarende lagring pga. det ikke er en permanent løsning og proteinene i seg selv er ikke permanente​

Omdannelse fra korttidsminner til langtidsminner krever modifisering i synaptisk transmisjon + nye genuttrykk og proteinsyntese​

Proteinsyntesen foregår underveis i konsolideringen av minnene ​

Repeterte sterke stimuleringer  stort antall synapser  vedvarende LTP  Aktivering av proteinsyntesen i det postsynaptiske nevronet ​

Svak LTP stimulering  dannelse av «tag» som gjør det mulig for proteinene å finne de modifiserte synapsene​

Regulering av proteinsyntesen ​
- CREB 1 –> aktivering av transkripsjon ved fosforylering av protein kinase A​
- CREB 2 –> undertrykker genuttrykk ​

Kan også oppstå fysiske forandringer av den synaptiske strukturen –> postsynaptiske dendritter danner nye synaptiske koblinger med aksoner​

​

Question 17

Hva er langtidsdepresjon (LTD)?

Answer 17

Svekking av synapser​

Tap av nevrale nettverk = tap av minner​

Opptrer i svakt stimulerte synapser​

Synaptisk transmisjon som skjer samtidig som svakt eller moderat depolarisering av det postsynaptiske nevronet leder til LTD i de aktive synapsene​

Årsaken kan være svak aktivering av NMDA reseptorene​

Svak aktivering = noe Ca2+ slipper inn pga. Mg2+ molekylet delvis blokkerer inngangen​

Graden av Ca2+ som slipper inn aktiverer ulike typer enzymer (påvirker om det blir LTP eller LTD)​

Aktivering av protein phosphatases –> enzymer som plukker fosfatgrupper av proteiner​

Question 18

Hvis man skal prøve å forklare hukommelse ut ifra nevroner og synapser, hvilke endringer i disse vil kunne tilsvare dannelsen av nye minner? (hint: hvilke fysiske endringer vil man kunne observere når man lærer noe nytt?)
(Kollokviespm 23)

Answer 18

Man kan (grovt sett) forklare endringer assosiert med minnedannelse, ut ifra to typer “synaptiske” endringer.
1. Funksjon, hvor funksjonen til synapser endres, f.eks kan synapser styrkes, og
2. Struktur, hvor det dannes nye (eller fjernes gamle) synapser.

Question 19

Hva menes med engrammer ifht hukommelse?

Answer 19

Engrammer er i essens en måte å kode et minne på. Hvis man ser for seg at man legger alle nevronene i hjernen på et 2 dimensjonalt ark, slik at man får et flatt kart over alle nevronene i hjernen. Vil man kunne se at ett minne er assosiert med aktivitet i et sett av disse nevronene. Mønsteret i aktivering som dannes av disse nevronene, kaller man for et engram. Man ser for seg at hvert eneste minne har et unikt engram.

Question 20

Beskriv de viktigste cellulære prosessene i forbindelse med etablering av langtids- minner.

Answer 20

Når det ankommer et aksjonspotensial presynaptisk vil det slippes ut glutamat, som vil binde seg til AMPA og NMDA reseptorer på det postsynaptiske elementet. Begge kanalene vil aktiveres, men NMDA kanalen er blokket av et magnesium ion (som har positiv ladning (altså det er et kation)). I første omgang er det derfor kun AMPA kanalen som “åpnes” for fullt, og lar natrium ioner diffundere på tvers av membranet. Dette vil da føre til en postsynaptisk depolarisering, hvis denne er sterk nok (altså hvis nok AMPA-kanaler aktiveres) vil det føre til at magnesiumionet i NMDA kanalen dyttes ut (her er det essensielt at Magnesiumionet er positivt ladet), og NMDA kanalen åpnes. NMDA-kanalen er åpen for både Natrium og kalsium. Dette fører da til en videre depolarisering, som igjen vil kunne dytte ut flere magnesiumioner. I tillegg, vil kalsium komme inn i cellen, og fungere som en sekundær budbringer. Dette kan da få to konsekvenser: 1. Synapsen kan styrkes ved at det settes ut flere AMPA-kanaler, og/eller at det slippes ut mer glutamat per aksjonspotensial presynaptisk, og 2. Det kan føre til aktiveringen av proteinsyntes, som kan føre til dannelsen av nye synapser. Denne prosessen er veldig kompleks, og igansettes av at kalisum aktiverer en rekke intracellulære kaskader, hvor flere vil kunne påvirke proteinssytense. Hvis man kun skal fokusere på en av disse, kan man se at kalsium aktiverer calmodulin, calmodulin vil i tur kunne aktivere adenyl cyclase (også: Ca2+/calmodulin kinase, PKC og mer…). Aktiveringen av adenyl cyclase fører til produksjon av cAMP (cyclic adenosine mono phosphate, som er omdannet fra ATP (adenonsine triphosphate)). cAMP vil aktivere PKA (cAMP-avhengig protein kinase), PKA vil aktivere MAP-kinase (Mitogen aktivated kinase) som sammen med PKA vil aktivere CREB-1, og innhibere CREB-2. CREB-1 er en transkripsjonsfaktor, som stimulerer proteinsyntese (dannelsen av protein via DNA- transkripsjon og
translasjon. CREB-2 har (blant annet) som funksjon å inhibere aktivitet av CREB-1. Inhibisjon av CREB-2 vil dermed føre til økt aktivitet av CREB-1.
Dette gjelder da for LTP. LTD er mer komplisert, da det ikke er ett stimuli som fører til prosessen, men heller en langvarig mangel på stimuli.

Question 21

Hvordan er “nyhet” (novelty) relatert til LTP og LTD?

Answer 21

Som nevnt, krever NMDA-kanalene ekstra sterk aktivering for å aktiveres, og dermed kreves det ekstra sterk aktivering for å initiere LTP-prosessen. Denne aktiveringen forekommer i hovedsak når vi opplever noe nytt/uforventet.