Klinische Studien Flashcards
Humanpharmakologische Studien
Zielen auf Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik am gesunden, freiwilligen Probanden ab
Exploratorische Therapiestudien
Erproben den Arzneimitteleinsatz in der vorgesehenen Indikation in einer eng definierten Patientenpopulation. In diesen Studien werden Dosierung, Endpunkte, Methodik und Studiendesign für die nachfolgenden Studien ermittelt
Konfirmatorische Therapiestudien
Liefern den Nachweis der Wirksamkeit und Verträglichkeit in einer repräsentativen Patientenpopulation. Sie bilden die Basis für die Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses zur Arzneimittelzulassung
Studien für den therapeutischen Gebrauch
Überprüfen Nutzen-Risiko-Verhältnis in der breiten Bevölkerungsschicht. Sie können seltene unerwünschte Wirkungen identifizieren und verfeinerte Dosierungshinweise liefern
Formale und inhaltliche Voraussetzungen für die Durchführung klinischer Studien nach §40 AMG
- Freigabezertifikat des verantwortlichen Arztes, dass eine klinische Prüfung am Menschen gerechtfertigt ist
- Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten (widerrufbar)
- Abschluss einer Probandenversicherung (zum Schutz der Probanden)
- Prüfplan: Schriftliches Dokument mit bindendem Charakter, das die Definition des Studienziels und eine Festlegung der Studienmethodik, um das definierte Ziel zu erreichen enthält
- Zustimmung der zuständigen Ethikkommission
- Genehmigung der Bundesoberbehörde: BfArM (AM und Medizinprodukte), PEI für Impfstoffe und Sera
Strukturgleichheit
Durch Randomisierung - bekannte wie auch unbekannte Personenmerkmale werden gleichmäßig auf die unterschiedlichen Behandlungsgruppen verteilt und damit vergleichbare prognostische Eigenschaften geschaffen
Behandlungs- und Interventionsgleichheit
Die Studienteilnehme werden unabhängig von ihrer Gruppenzugehörigkeit und abgesehen von er interessierenden therapeutischen Intervention gleich behandelt
Beobachtungsgleichheit
Während der Studiendurchführung werden die relevanten Daten von allen Studienteilnehmern durch die Studienärzte in gleicher Weise erhoben
Qualitätskriterien einer klinischen Interventionsstudie
- Randomisierung
- verdeckte Zuteilung
- Verblindung
- angemessene Kontrollbehandlung
- angemessener Umgang mit Studienabbrechern
Verdeckte Zuteilung
Geheimhaltung der Randomisierungsliste um einen Selektionsfehler oder Allokationsfehler zu vermeiden
Alpha Fehler
I.d.R. 5% - vorher festgelegt
- Die Nullhypothese wird abgelehnt und man nimmt die Wirksamkeit des Arzneimittels an, obwohl tatsächlich keine besteht > Patientenrisiko
Beta-Fehler
Die Nullhypothese wird angenommen, man geht von keinem Unterschied zwischen beiden Behandlungen aus, obwohl Wirksamkeit des Präparates besteht > Unternehmerrisiko
Power
1-Beta: Power oder Trennschärfe, i.d.R. 80-90% > gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der ein tatsächlich vorhandener Wirkunterschied zwischen den Behandlungsgruppen in der Studie gefunden werden kann
P-Wert
Der p-Wert macht eine Aussage zur Ergebnissicherheit eines gefundenen Studieneffekts und gibt die Wahrscheinlichkeit an, dass ein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen gefunden wird, obwohl tatsächlich kein Unterschied besteht.
Ein p-Wert von <0,05 besagt daher, dass die Wahrscheinlichkeit unter 5% liegt, dass ein gefundener Unterschied zwischen zwei Behandlungsmöglichkeiten purer Zufall ist
Irrtumswahrscheinlichkeit alpha
Wahrscheinlichkeit ein Intervall zu erhalten, welches den unbekannten Parameter nicht enthält
Konfidenzintervall
Dieses Intervall gibt an, in welchem Ergebnisintervall der tatsächliche Effekt einer therapeutischen Intervention mit vorher festgelegten Wahrscheinlichkeit liegt.
Üblicherweise wird ein CI mit 95% angegeben. Die Intervallbreite nimmt mit steigendem Stichprobenumfang und geringer Varianz der Ergebnisdaten ab und mit ansteigendem Sicherheitsgrad zu.
Was gehört zur Planung einer klinischen Studie?
1) LKP- Leiter klinischer Prüfung
2) Prüfzentrum
3) Herzstück > Prüfplan
4) Patienten
5) Ethikkommission > Zustimmung
6) BfArM oder PEI > Genehmigung
7) Sponsor > Verantwortlicher - muss nicht Geldgeber sein
Was enthält der Prüfplan?
> Zentrales Instrument der Qualitätssicherung
- Festlegung der gemeinsamen Ziele und Arbeitsweisen
- Name des verantwortlichen Arztes und anderer beteiligter Wissenschaftler
- Ort der Prüfung
- Definition des Studienziel
- Studiendesign
- Ein und Ausschlusskriterien > Auswahl der Versuchspersonen
- Behandlung
- Zielgrößen, Messmethoden
- UAW
- Auswertung und Statstik
Genauere Aufbau des Consort-Statements Checkliste
> Stichwort: good reporting practice
- Frageblock: wichtigste Punkte zur Überprüfung der internen Validität; meist im Methodenteil der Publikation zu finden > Aufdeckung von systematischen Fehlern und möglichen Verzerrungen
- Frageblock: Überprüfung der klinischen Bedeutsamkeit und der Größe des Therapieeffekts sowie seiner Ergebnissicherheit
- Frageblock: Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den individuellen Fall
Narrative Übersichtsarbeit
- Fachautoren beleuchten eine bestimmte Thematik von Verschiedenen Seiten ohne Fokus auf eine klar definierte klinische Fragestellung
- zugrunde liegende Literatur wird nicht systematisch ermittelt
- Verfasser als Meinungsbildner, subjektive Meinung und selektive Präsentation von Informationen
Systematischer Review
- zu einer klar formulierten Fragestellung wird alle weltweit verfügbare Literatur aus der klinischen Forschung zusammengetragen und daraus Schlüsse gezogen
- methodisches Vorgehen ähnelt dem Aufbau einer RTC
- alle Schritte wie Protokollerstellung, Literatursuche usw. Werden genauestens recherchiert und dargelegt
- die s.U. Zeichnet sich somit durch eine klare und prospektiv festgelegte Methodik aus
Metaanalyse
- Statistische Zusammenfassung der gepoolten Ergebnisse der Einzelstudien > dadurch errechnet sich ein neuer gemeinsamer Schätzer für den Therapieeffekt
- Voraussetzung: gleiche inhaltliche Fragestellung, vergleichbare Studienpopulation, Interventionen, Endpunkte und methodische Qualität (s. Heterogenitätstest)
Vorteile von systematischen Reviews & Meta-Analyse
- Verringerung von Verzerrungen durch explizit aufgeführte Methoden
- Erkennen oder Ausschließen von relativ kleinen Wirksamkeitsunterschieden
- Identifizierung von Subgruppen durch differenzierte und kritische Datenexploration
- dadurch neu auftretende Fragestellungen
Heterogenitätstest
- überprüfen ob das statistische Zusammenführen der Studienergebnisse überhaupt vertretbar ist
- mit diesem Test wird untersucht, wieweit sich die Therapieeffekte der Einzelstudien von dem Schätzer der Metaanalyse unterscheiden
- gängiger Test zur Überprüfung der Heterogenität : Chi-Quadrat-Test > liegen p- Werte unter 0,1 wird von einer bedeutsamen Heterogenität zwischen den Studienergebnissen gesprochen > Verzicht auf Zusammenführung der Ergebnisse
Cochrane-Collaboration
Internationales Netzwerk von Wissenschaftlern, Angehörige der Gesundheitssysteme und Patienten
- Aufgaben:
Entwicklung von Aufgaben für die Erarbeitung systematischer Übersichtsarbeiten
Sichten die relevante Literatur zur jeweiligen klinischen Fragestellung
Reviers erstellen und in der Cochrane Library veröffentlichen
Funnel-Plot
Die individuellen Studienergebnisse (x-Achse) werden gegen die Studiengröße oder den Kehrwert der Ergebnisvarianz (y-Achse) aufgetragen. Es ergibt sich eine Punktwolke, die im Idealfall einem umgestülpten symmetrischen Trichter ähnelt.
Forest Plot
Darstellung der einzelnen Studienergebnisse der systematischen Übersichtsarbeiten und rechnerische Zusammenführung (Metaanalyse) mit dem statistisch ermittelten Gesamteffekt aller Studien
Angabe von Autoren der Einzelstudien
Ereignisraten in den Behandlungsgruppen
Grafische Ergebnisdarstellung mit Punktschätzer und Konfidenzintervall
Numerische Angabe von RR oder OR plus dem dazugehörigen Konfidenzintervall sowie der Gewichtung der Einzelstudie für das Gesamtergebnis
Rechnerischer Gesamteffekt aller Studien wird in Form eines Diamond angegeben inklusive Heterogenitätstest und p wert
Prisma-Statement
Von Fachleuten entwickelt (Epidemiologen, Kliniker, Statistiker, Herausgeber von Fachzeitschriften)
Kriterien werden definiert, die systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen erfüllen müssen, um den Leser in die Lage zu versetzen selbstständig die methodische und inhaltliche Qualität zu beurteilen
