Karbohydratmetabolismen og Lipidmetabolismen Flashcards
Forklar hvorfor manglende PDH (pyrovat dehydrogenase) ofte gir laktat acidose (unormalt høy konsentrasjon av laktat i blodet), samt unormalt høye blodkonsentrasjoner av alanin og pyrovat.
Manglende PDH aktivitet innebærer at oksidasjon av pyrovat til acetyl CoA ikke foregår så raskt som energibehovet tilsier. Glykolysen fungerer som normalt, og pyrovat vil følgelig akkumulere i kroppens celler. Dette har som konsekvens at pyrovat vil søke andre ruter for eliminering av pyrovat: reduksjon til laktat (ved LDH) eller ved transaminering til Ala (ved alanin transferase), laktat og alanin akkumuleres i slike mengder i vevene at disse molekylene transporteres til blodbanen. Det blir likevel såpass overskudd av pyrovat at det akkumulerer i blodet.
Tiamin anvendes til biosyntese av tiaminpyrofosfat, et koenzym som brukes av pyrovat dekarboksylasen i PDH-komplekset. Noen individer med nedsatt PDH aktivitet kan behandles med store doser av tiamin (vitamin B1) selv om det ikke er noen vitaminmangel. Hvorfor er dette i enkelte tilfeller en effektiv behandling?
Dersom det foreligger en mutasjon i bindingssetet for tiaminpyrofosfat kan dette gjøre at enzymet får nedsatt affinitet (høyere Km) for tiaminpyrofosfat, og dermed nedsatt katalytisk aktivitet. Tilførsel av tiamin vil øke vevskonsentrasjonen av tiaminpyrofosfat. Det kompenserer for den høyere Km verdien og gir økt enzymatisk aktivitet, men bare i disse tilfellene
Hvorfor er nedsatt PDH aktivitet oftest en mer alvorlig svikt i sentralnervesystemet enn i leveren?
Fordi sentralnervesystemet er helt avhengig av glukolyse/SSS for energi. Leveren kan skaffe acetyl coA fra andre kilder.
Skisser den kjemo-osmotiske mekanismen for oksidativ fosfylering, og forklar effekten av en frikopler.
Reoksidasjon av NADH+H (kompleks 1) og FADH2 (Kompleks 2) skaper spontan elektronflyt til kompleks 4 og molekylært O2 (som reduseres til H2O). Energien i elektronflyten brukes til å drive protonpumper i kompleks 1, 3 og 4. Pumpene flytter H+ fra mitokondriell matriks til intermembranrom. Det oppstår derfor proton (og elektrokjemisk) gradient over den indre mitokondrielle membranen. Denne membranen er bare permeabel for H+ gjennom ATPasens protonkanal (kompleks 5). Protoner strømmer tilbake til matriks gjennom kanalen drevet av gradientenergien. Dette skaper en roterende bevegelse i en av underenhetene i kompleks 5, PG denne kinetiske energien anvendes til å drive fosfylering av ADP+P til ATP. En frikopler er en svak syre som er dissosiert ved fysiologisk pH. Nær den indre mitokondrielle membranen er det mye lavere pH pga protongradienten. Dette gjør at feks at ionisert 2,4 dinitrofenol blir protoner og kan diffundere over membranen siden det blir nok hydrofobt. Deretter dissosieres den igjen inni matriks. Dette skaper varme, og stimuli av ETK, men ingen fosfylering av ADP til ATP.
Glukokinase og heksokinase katalyserer begge reaksjonen:
Glukose + ATP -> glukose-6-fosfat + ADP
Likevektskonstanten (Keq) for denne reaksjonen er 1150. Det betyr at?
Delta G er stor og negativ, fordi høy Keq, betyr at reaksjonen under standard betingelser, ligger langt mot høyre og at glukose omdannes spontant.
Glukokinasen er spesielt viktig i
Lever, pga den kan ha meget høy aktivitet ved økende substratmengde, og derfor viktig etter et karbohydratrikt måltid. Den finnes kun i lever, mens heksokinase finnes i alle vev.
Hvorfor gir reoksidasjon av NADH H+ 3 ATP mens FADH2 gir tilsvarende 2 ATP.
NADH reoksideres av kompleks I mens FADH2 av kompleks II. Redokspotensialforskjellen er mer positiv for NADH H+/NAD+ og O2/H2O enn den er for FADH2/FAD+ og O2/H2O. Derfor for gir reoksidasjonen av NADH H mer energi, såpass mye at det vil skille med Ca en ATP. Termodynamisk uttrykt betyr dette at deltaG blir stor og negativ, men enda større for NADH H.
Hvordan blir mengden ATP som blir dannet i oksidativ fosfylering regulert? Hvilken rolle har ATP/ADP translokatoren i denne sammenhengen?
ATP syntese i mitokondrier reguleres gjennom tilgjengelig ADP. Mitokondrielt opptak av ADP skjer via ATP/ADP translokatoren i den indre mitokondrielle membranen. Den er en antiport som transporterer ett ATP ut fra matriks for hvert ADP som transporteres inn i matriks. Cellulært forbruk av ATP skjer hovedsakelig i cytosol. Høyt forbruk av ATP gir høy ADP/ATP ratio, og dermed ADP tilgjengelig for translokatoren. Lite forbruk av ATP gir lav ADP/ATP ratio og lite ADP tilgjengelig for translokatoren.
Hvorfor er frikopling mindre farlig for skjelettmuskulatur enn hjernen?
Pga hjernen har obligatorisk aerob energimetabolisme, og må alltid ha O2 for at oksidativ fosfylering skal klare å skaffe adekvate mengder ATP. Ved frikopling blir det ingen ATP syntese og hjernevevet vil dø. Skjelettmuskler kan i perioder klare seg med ATP syntesen fra glykolysen som fremskaffes uten oksidativ fosfylering og O2
Beskriv ketonlegemer og deres metabolske funksjon.
Acetoacetat, B-Hydroksybutyrat og aceton. Aceton dannes ved spontan dekarbksylering av acetoacetat. Deres metabolske funksjon er å refordele energi, opprinnelig fra fettsyrer, til organer som ikke har ketogense og glukoneogenese.
Gi en metabolsk forklaring på hvorfor ketogenesen bare foregår i lever og nyrebark.
Under glukoneogenese som bare foregår i lever og nyrebark, har sitronsyresyklus ingen kapasitet til å ta i mot acetyl-CoA. Dette er fordi acetyl-CoA mottakeren, oksaloacetat, brukes i glukoneogenesen i stedet. Det er derfor ikke oksaloacetat igjen i mitokondriene som kan ta i mot acetyl CoA fra B-oksidasjon. De store mengdene acetyl CoA som dannes under den akselererte B-oksidasjon som foregår under glukoneogenesen blir derfor omdannet til acetoacetat og B hydroksybutyrat dom så eksporteres ut fra de glukoneogene vevene.
Skisser hvordan ketonlegemer omsettes og angi vev som kan omsette ketonlegemer.
B-hydroksybutyrat -> acetoacetat -> acetoacetyl CoA-> 2 acetyl CoA
Reaksjon 1 katalyseres av B-Hydroksybutyrat DH
Reaksjon 2 katalyseres av succinyl-CoA: acetoacetat CoA tranferase
Reaksjon 3 katalyseres av thiolase
Acetyl CoA som dannes blir raskt omsatt via SSS
Vev som omsetter ketonlegemer: generelt alle vev som ikke driver ketogenese, feks hjertet, skjellettmuskler. Hjernen også, men kun under sult (dekkes opptil 80% av hjernens energibehov).
Skisser ETKs fire kompleksers medvirkning til oksidasjon. Angi ubiquinonets plassering og funksjon i ETK og beskriv hvorfor nedsatt ubiquinon i skjellettmuskel kan gi svekket funksjon.
Kompleks I og II overfører e- og H+ til CoQ, som reduseres til CoQH2. CoQH2 reoksideres av kompleks III. Siden kompleks III og IV er rene elektronledere (fordi de er basert på Fe2+/Fe3+ prinsippet) kan kompleks III bare motta ett elektron om gangen.
CoQ er velegnet til dette formålet for det er et stabilt,fritt radikal så lenge det foreligger i det lipidrike miljøet i indre mitokondrielle membranen. Molekylet er hydrofobt.
Kompleks III reoksideres så av kompleks IV, men med cytokrom som en elektronbærer mellom kompleksene,
Kompleks IV inneholder to Fe3+ og to Cu2+ så den kan ta imot 4 elektroner, nettopp det som er nødvendig når 1 O2 skal reduseres til H2O. Dette medfører reoksidasjon av kompleks IV. Nedsatt mengde CoQ medfører at ETK i skjelettmuskler ikke fungerer optimalt, pga nedsatt funksjon hos mitokrondrienes evne til syntese av ATP, og det blir svekket muskelfunksjon.
Hvordan kommer fettsyrer lagret som triacylglyserol i fettvev inn skjelettmuskelmitokondrienes matriks?
Lagret triacylglyserol brytes ned til frie fettsyrer, og glyserol av fettvevet hormonsensitive lipase (som er aktivt ved fysiologiske betingelser som krever mobilisering av energireserver i fettvevet). Frie fettsyrer + glyserol siver ut i blodbanen (Lipidløslige, diffunderer gjennom cellemembranen). Fettsyrene bindes reversibelt til serumalbumin for transport via blodbanen (99% av alle fettsyrene i blodbanen er bundet til serum albumene, dynamisk likevekt mellom frie og albuminbundne fettsyrer). Frie fettsyrer diffunderer fra blodbanen inn i muskelvevet. Aktiveres til acyl-CoA syntetiske i ytre mitokondrielle membran. FS + ATP + CoA -> Acyl CoA + AMP + PPi). Acyl CoA omdannes til O-acylkarnitin ester ved hjelp av karnitin palmitoyltransferase I på utsiden av indre mitokondrielle membran og dannes O-acylkarnitin og CoA SH. Acyl karnitin transporteres over IMM med et karnitinbærerprotein. På innsiden tilbakegangen o-acylkarnitin til Acyl-CoA ved hjelp av karnitin palmitoyltranferase II. Nå er fettsyren inni matriks og tilgjengelig for B oksidasjon.
Forklar hvordan fettvevets metabolisme styres av insulinnivået i blodbanen.
Både lipidsyntese og lipolyse styres via insulin. Lipidsyntese: brukes til lagring av energioverskudd, styrkes av høyt insulinnivå. Lipocytter kan bare danne glyserol-3-P fra egen glykolyse, dvs fra glukose tatt opp og metabolisert i lipocyttene. Opptak av glukose er insulinavhengig, dvs høyt insulinnivå er nødvendig for opptak. Glukose blir gjenstand for glykolyse. Den glykolytiske intermediæreb di(OH)aceton-P brukes til syntese av glyserol-3-P. Dette betyr at insulinnivået, via blodglukosenivået, styrer lipidsyntesen i fettvev - og ikke fettsyresyntesen.
Lipolyse: den hormonsensitive lipasen er også regulert av insulinnivået i blodbanen, som aktiveres av cAMP avhengig kinase. Insulin er potent antilipolytisk, hvilket betyr at den hormonsensitive lipasen inaktiveres når blodnivået av insulin øker etter et måltid, følgelig vil lipolysen være inaktiv etter et måltid, mens lipidsyntesen er aktiv. Tilsvarende under faste, når blodinsulin er lav aktiveres lipolysen mens lipidsyntesen er inaktivert.
