introduction au cancer et agents chimiothérapeutiques Flashcards
Qu’est-ce que le cancer?
maladie génétique;
induction prolifération incontrôlée (oncogènes + gènes suppresseurs)
augmentation de migration
production de néo-angiogénèse
diminution de mort cellulaire (apoptose)
diminution mécanismes immunitaires (inflammatoire)
Le cancer est une maladie métabolique ou génétique?
Les deux! Mécanismes d’actions très complexes
*Hallmarks of Cancer (6)
signal de prolifération continue échappe au gènes suppresseurs active invasion et les métastases immortalité réplicative induit angiogénèse resiste à l'apoptose
*Nouveaux Hallmarks (4)
évite destruction immunitaire
énergie cellulaire déréguler
inhibe l’inflammation induite par les tumerus
inhibe l’instabilité génomique et
Modèle traditionnel de l’instabilité génétique
La cellule transformée prolifère et son nombre augmente à chaque génération cellulaire
Hypothèse des cellules souches
Les cellules souches transformées se divisent en cellules régulières et souches atteintes. Les cellules souches (1%) repopulent la tumeur car elles sont résistantes à la chimiothérapie
Causes du cancer
habitudes de vie (tabagisme, alcool, diète) et carcinogènes environnement (radiations uv et ionisantes)
cancer les plus communs chez l’homme et la femme
Homme: prostate (occurrence) et poumons (décès)
Femme: seins (occurrence) et poumons (décès)
*Cycle cellulaire
G0: repos. fonction spécialisé G1: interphase. synthèse ARN, fabrication enzymes nécessaires à la synthèse ADN S: synthèse ADN G2: arrêt synthèse ADN M: Mitose
*Théorie de Gompertzian
croissance cellulaire tumorale; taux rapide initialement puis atteinte d’un plateau (limitation espace, nutriments, etc)
log 9 = détectable cliniquement
log 12 = nombre létales de cellules cancéreuses
Étude de la cellule tumorale
marquage avec certains anticorps permet d’en évaluer l’expression
marquage avec certains fragments de chromosomes pour en évaluer l’intégrité, la structure et le nbr de copies
Changement génétique relié au cancer
Gènes altérés: mutation nucléotide (promoteur ou codant)
amplification génétique (plusieurs copies même fragments)
translocation chromosomique
altération chromosome complet
Hétérogénéité des cellules tumorales l’est rendent difficile à cibler lors du traitement
vrai.
marqueurs sériques
protéines oncofétales (chez enfants)
hormones (sauf chez femme enceinte)
enzymes (suivi de l’évolution)
antigènes cancéreux
limite de la chirurgie
résection complète impossible, invasion de compartiments et de structure éloquantes, processus métastasiques
- Types de chimiothérapie
Adjuvante: éradiquer la maladie microscopique après chirurgie
Néo-adjuvante: diminuer la masse tumorale pré-opératoire pour améliorer les chances de resections
Palliative: maladie incurable, amélioration de la survie et qualité de vie en contrôlant la maladie localement
*Agents cytotoxiques
non-spécifique à la phase: hormonale
cycle non-spécifique: affecte cellule pas en division active
cycle spécifique, phase non-spécifique: affecte la cellule en cycle de division (partout sauf G0)
Courbe dose-réponse linéaire
*Agents cytotoxiques: cycle spécifique phase spécifique
effet dépend du temps et de la concentration
atteint une certaine dose = plateau (augmt agents ne produit pas une augmt de cellules tuées)
Phénomène air sous la courbe: si concentration maintenue (temps), plus de cellules entrent dans la phase spécifique = plus de cellules tuées
concentration atteinte x temps d’exposition
*Qu’est-ce que la chimio-résistance?
les différents mécanismes par lesquels la cellule néoplasique se protège des agents de chimiothérapie
*Quels sont les conséquences de l’hétérogénéité des cellules tumorales en chimio-résistance?
Possibilité de mutations génétiques spontanées
Permet l’apparition de sous-populations qui:
résiste à la chimiothérapie lors du traitement;
prolifèrent pour devenir la population dominante (Goldie-Coldman)
Hypothèse de Goldie-Coldman
probabilité d’une population de cellules tumorales de contenir des cellules résistantes en fonction du nombre total de cellules tumorales
*Quels sont les conséquences de production d’enzymes cataboliques en chimio-résistance?
amplification génétique de l’ADN pour les enzymes spécifiques
GSH: essentiel pour la synthèse, précurseur de l’ADN
GSH augmt:
inactivent agents alkylants par détoxification
mutations des topoisomérases
modulation des transporteurs protéiques
Quels sont les rôles de MGMT en chimio-résistance?
retire les groupes alkyl de l’ADN
détoxifiant
peut être déplété après exposition agents alkylants
- Qu’est-ce que le gène multidrug resistance (MDR) ?
encode une protéine P-gp;
protéine membranaire, pompe à efflux (agent chimiothérapie)
exprimée +++ niveau BHE
l’expression de ce gène confère aussi à la cellule un phénotype MDR (résistance croisée)
