Agents alkylants, sels de platines et agents anti-métabolites Flashcards
Quel agent alkylant fut utilisé comme arme chimique?
le gaz moutarde (moutarde sulfurée)
nommer les 3 caractéristiques communes aux agents alkylants
cytotoxique, mutagénique et carcinogénique
Quelle est la cible d’un agent alkylant?
L’ADN
Quel est le mécanisme d’action d’un agent alkylant?
Il transfère un groupement alkyl à des groupements biologiquement importants en position N7 et O6 de la guanine
Quelles sont les conséquences d’une alkylation de la guanine?
bris ADN, cross-link, séquence de nucléotide anormale, atteintes protéiques
L’agent alkylant est cycle spécifique et phase non spécifique
Vrai.
G0 non affectée
détruit un % fixe dépendant de la dose
aug dose = aug cross-link = aug bris ADN
Au sein de quelle phase du cycle cellulaire un agent alkylant a-t-il le plus d’effet?
phase G1 ou S
un agent alkylant est cytotoxique dans les tissus a petite fraction de prolifération
Faux. Il est cytotoxique dans les tissus a large fraction de prolifération
Quel est le profil de résistance aux agents alkylants?
résistance acquise et croisée fréquente.
conséquences: diminution du transport de l’agent dans la cellule, augmentation de production d’agents détoxifiants, activité accrue des enzymes de réparation de l’ADN (MGMT)
toxicité des agents alkylants
toxicité dose dépendante dans moelle osseuse et suppression de l’immunité cellulaire et humorale sont des facteur limitants à son utilisation.
neurotoxicité, alopécie, stérilité irréversible, etc…
nommer 3 classes d’agents alkylants
nitrosurées (traverse BHE, agressif), triazènes, temozolomide
Quels sont les caractéristiques communes des sels de platines?
se sont des agents alkylants, hydrosolubles contenant un complexe platinum inorganique
Quel est le mécanisme d’action des sels de platines?
le complexe platinum réagit avec l’ADN et forme une liaison covalente ADN-ARN-PROTÉINES
position N7 de la guanine est particulièrement réactive
nommer 3 types de sels de platines
cisplatinum, carboplatin, oxaliplatin
toxicité et spectre activité
large spectre d’activité.
hautement nephrotoxique = requiert un hyperhydratation!
neurotoxique (cisplatin)
neuropathie (oxaliplatin)
thrombocytopénie; hémoragie spontanée (carboplatin)
radiosensibilisant (aug effet radiothérapie)
Quel est le profil de résistance aux sels de platines?
protéines MMR: initient réparation à reconnaissance du complexe platinum-ADN
Différences entre le carboplatin et oxaliplatin
Spectre d’activité similaire (large)
Carbo: moins de liaison plasmatique, moins réactif, moins toxique (sauf thrombocytopénie)
Oxa: 80% lié protéines, échappe à la détection des protéines MMR
Quels sont les 3 classes d’antimétabolites?
analogue de l’acide folique, analogue des pyrimidines, analogue des purines
Quelle phase est la cible des antimétabolites?
Phase S
Qu’est-ce que le Methotrexate?
Analogue de l’acide folique, inhibiteur compétitif de l’enzyme DHFR (dihydrofolate réductase)
quel est le rôle de l’enzyme DHFR?
catalyse la conversion du dihydrofolate en tétrahydrofolate (forme active du folate)
particularités pharmacologiques du Methotrexate
lié à 50% aux protéines plasmatiques, pénétration limité dans le LCR
Le Methotrexate doit avoir un output urinaire acide
Faux. L’urine doit être alcaline parce que sinon le médicament précipite.
- Toxicité du Methotrexate
mucosite, myélosuppression, thrombocytopénie, pneumonie réversible, fibrose hépatique, leuco-encéphalopathie (atteint matière blanche)
expliquer le mécanisme de résistance au methotrexate
1) transport cellulaire du mx altéré
2) production d’une forme mutante d’acide folique diminuant son affinité pour l’inhibiteur
3) aug concentration intraCR du mx
4) diminution de la synthèse du mx
5) diminution de l’activité thymidylate
*Comment peut-on contourner la résistance au methotrexate?
donner une dose supra-maximale, combinée au leucovorin
effet toxique du methotrexate est contré par le leucovorin
*Quel est le mécanisme d’action commun au analogue des pyrimidines?
Possèdent la capacité d’inhiber ou imiter les nucléotides pyrimidines, interfèrent avec la synthèse des acides nucléiques
Qu’est ce que le 5-FU ?
analogue des pyrimidines, compétition avec l’uracile lors de la biosynthèse des a.n., 5-FU est incorporé dans ADN et ARN à la place de thymine
Quelle est l’utilisation clinique du 5-FU?
administration intraveineuse, excrétion urinaire, combinaison avec cisplatin (synergie importante)
Quel est le profil de toxicité du 5-FU?
difficile a anticiper; retardée, stomatite et diarhée (dû à l’érosion de la mucose), syndrome cérébreux aigu (pas d’équilibre)
Qu’est-ce que la Cytarabine?
analogue des pyrimidines (choline), stimule un inducteur puissant d’apoptose, agent phase S dépendant (exposition prolongée 24H favorise son effet)
Quel est le profil clinique et toxique du cytarabine?
Clinique: administration intrathécale, concentration maintenue pour 24H
Toxique: rien en particulier, insuffisance hépatique réverssible
Nommer deux analogues des purines et leur fonction
Mercaptopurine et thioguanine. Ils se substituent et entre dans la biosynthèse des acides nucléiques par des mécanismes multiples non définis.
