Inactivation du chromosome X et désordres du développement sexuel Flashcards
La différence entre les 2 sexes est due à la constitution en…
… gonosomes
Quelle est la conséquence du fait que les femmes possèdent 2 chromosomes X alors que les hommes n’en ont qu’un (puisque leur autre gonosome est un Y)?
Les hommes n’ont qu’une seule dose des gènes que l’on retrouve sur le X, alors que les filles en ont 2
La quantité de produit génétique déterminée par l’allèle unique chez les mâles est […] celle engendrée par la paire d’allèles chez les femelles
Identique à
Quel processus permet que la quantité de produit génique déterminée par l’allègre unique chez les mâles soit identique à celle engendrée par la paire d’allèles chez les femelles?
L’inactivation du chromosome X supplémentaire chez la femme
L’inactivation du X est un système de _(1)_ du _(2)_ entre le _(3)_ et la _(4)_
- Compensation
- Dosage génique
- Mâle
- Femelle
Quels organismes utilisent le mécanisme d’inactivation du X?
Les mammifères
Comment les insectes équilibrent-ils le dosage génique lié au chromosome X?
Augmentation de l’expression des gènes du X chez le mâle
Comment les nématodes équilibrent-ils le dosage génique lié au chromosome X?
Répression de 50% des gènes sur chacun des X de la femelle
À quoi le chromosome X est-il comparable?
De l’hétérochromatine
Quelles sont les 4 caractéristiques du X inactif?
- Hyperméthylation des îlots CpG des régions promotrices et des histones H3
- Hypoacétylation des histones H4
- Condensation maximale maintenue durant l’interphase (alors que les chromosomes y sont normalement relâchés)
- Réplication tardive de l’ADN au niveau de la phase de synthèse
Comment nomme-t-on le processus selon lequel le chromosome X est inactivé?
Hétérochromatisation
Quelles sont les 2 composantes du mécanisme d’hétérochromatisation?
- Hyperméthylation (CH3)
- Hypoacétylation
Qu’est-ce que l’hyperméthylation?
L’ajout massif de groupements méthyle sur les îlots CpG de l’ADN et sir les histones H3 contenues dans le nucléosome
Qu’est-ce que les îlots CpG de l’ADN?
Des régions riches en guanine (G) et en cytosine (C)
Que fait la méthylation de l’ADN?
Elle inhibe les gènes qui ne sont pas nécessaires au fonctionnement de la cellule eucaryote
Que fait la méthylation des histones H3?
Elle compacte la structure de la chromatine
Qu’est-ce que l’hypoacétylation?
L’enlèvement des groupements acétyle sur les histone H4 formant le nucléosome
Quelle est la conséquence de l’hypoacétylation?
Elle resserre l’ADN autour des nucléosones, compactant encore plus l’ADN
Quels sont les 2 types d’hétérochromatine?
- Hétérochromatine facultative
- Hétérochromatine constitutive
Qu’est-ce que l’hétérochromatine facultative?
Le chromosome X inactivé qui ressemble à de l’hétérochromatine (ADN génétiquement inactif, mais qui contient tout de même des gènes)
Qu’est-ce que l’hétérochromatine constitutive?
L’hétérochromatine retrouvée sur les autres chromosomes que le X (par exemple sur leur centromère) et qui ne contient pas de gènes
Quelles sont les 5 étapes de l’inactivation du X?
- Comptage du ratio X/autosome
- Choix aléatoire du X à inactiver (au hasard), soit celui de la mère ou celui du père
- Inactivation/initiation
- Propagation
- Maintien
Qu’insinue-t-on par l’affirmation “la présence d’un seul X inactif est essentielle à la survie de la cellule diploïde”?
L’absence d’un chromosome X actif est létal, tout comme la présence de 2 chromosomes X actifs (bref, il est absolument essentiel de n’avoir qu’un seul chromosome X actif)
Que doit-on faire au tout début du processus d’inactivation du X (étape 1) et pourquoi est-ce ainsi?
Il faut compter les cellules dans la cellule en question pour en inactiver le bon nombre puisque du moment qu’il n’y a pas un seul chromosome X dans la cellule, c’est létal
Quelle est la règle qui permet de déterminer le bon nombre de chromosomes X à désactiver dans une cellule?
de X dans la cellule - 1
Combien de X doit-on désactiver chez une femme normale 46 XX?
1
Combien de X doit-on désactiver chez un homme normal 46 XY?
0
Combien de X doit-on désactiver chez une femme atteinte du syndrome de Turner?
0, car la femme est 45 X
Combien de X doit-on désactiver chez un homme atteint du syndrome de Klinefelter?
1, car l’homme est 47 XXY
Combien de X doit-on désactiver dans un syndrome triple X?
2, car 47 XXX
Combien de X doit-on désactiver dans un cas 47,XYY?
0
Quelle est la région chromosomique nécessaire à la détermination du ratio X:autosome (donc la première étape de l’inactivation du X)?
La X-pairing region (Xpr) située près du centre d’inactivation (CI)
Où le centre d’inactivation (CI) se trouve-t-il?
Sur le bras long du chromosome X, juste sous le centromère, en Xq13
À quoi sert la X-pairing region (Xpr) pour la détermination du ratio X:autosome (donc la première étape de l’inactivation du X)?
Le pairage des X se fait à ce niveau au début du processus, mais des séquences similaires se retrouvent également sur les autosomes.
Cela pourrait donc avoir un rôle dans le comptage du ratio X/autosome
Que contient le centre d’inactivation qui est très important pour la régulation et l’initiation de l’inactivation d’un chromosome X (deuxième étape)?
Le gène XIST
Que se passe-t-il avec le gène XIST dans une cellule?
Il est transcrit en ARN, mais pas traduit en protéine, ce qui fait qu’il reste dans le noyau en association avec le chromosome X inactif
Par quoi le gène XIST est-il exprimé?
Uniquement par l’allèle du chromosome X qui sera inactivé (l’allèle de XIST du chromosome X actif est inhibé, donc non exprimé)
Quel est le rôle du gène XIST?
Son ARNm initie l’inactivation de part et d’autre du CI
Comment l’ARNm de XIST peut-il initier l’inactivation de part et d’autre du CI?
En s’accumulant sur le futur chromosome X inactivé
À quel stade embryonnaire l’initiation de l’inactivation du X se produit-elle?
Au stade de blastocysts précoce
Par quoi la présence d’un seul X actif est-elle assurée?
La répression de l’activité de XIST sur le X actif
Chez l’homme, le gène XIST est-il activé?
Non, il est inactivé, donc il ne s’exprime pas
Chez la femme, le gène XIST est-il activé?
Oui, il est exprimé sur le futur X inactivé, mais réprimé sur le futur X actif
En quoi consiste la 4e étape de l’inactivation du X, soit la propagation?
L’accumulation de XIST se propage le long des 2 bras chromosomiques du futur X inactivé, de part et d’autre du CI
En quoi consiste la 5e étape de l’inactivation du X, soit la maintenance?
L’inactivation, donc l’hétérochromatisation, du chromosome X doit être maintenue de façon permanente et à travers les divisions cellulaires
Une fois qu’une cellule choisit son chromosome à inactiver (soit le paternel ou le maternel), que se passe-t-il avec ses cellules filles?
Elles inactiveront toutes le même X que la cellule mère
Comment l’inactivation du chromosome X peut-elle être maintenue?
Suite à des processus épigénétiques
Quels processus épigénétiques sont impliqués dans le maintien de l’inactivation du chromosome X?
La modification de la chromatine par méthylation des régions promotrices/histones H3 et hypoacétylation des histones H4
Qu’entraîne également la modification de la chromatine par méthylation des régions promotrices/histones H3 et hypoacétylation des histones H4?
Une réplication tardive en phase S du X inactivé
Quels 2 processus rendent l’hétérochromatisation irréversible?
- Ajout de l’histone H2A alternative (macro-H2A)
- Méthylation des îlots CpG de l’ADN
Comment appelle-t-on le chromosome X inactivé sous sa forme condensée en interphase?
Corpuscule de Bsarr/chromatine sexuelle
Qu’est-ce que le corpuscule de Barr?
Chromosome X très condensé en interphase
Qu’est-ce que la chromatine sexuelle?
Une technique de laboratoire de frottis buccal dans le but de compter le nombre de corpuscules de Barr dans une cellule
Dans quel cas utilise-t-on historiquement une chromatine sexuelle?
Test rapide qui était effectué lorsque le médecine soupçonnait une anomalie de nombre impliquant les chromosomes sexuels chez un patient
La chromatine sexuelle peut-elle remplacer le caryotype? Pourquoi?
Non, entre autres parce que on peut avoir plusieurs possibilités de formules chromosomiques avec le même nombre de corpuscules de Barr
Quel est le bémol technique de la chromatine sexuelle?
On ne compte que les corpuscules qui sont adhérents à la membrane nucléaire, donc ceux que l’on voit à la périphérie du noyau. Comme le noyau est sphérique et que seuls les corpuscules accolés à la membrane sont comptés, le nombre de corpuscules est toujours inférieur à la réalité
Quel critère a été établi afin de contourner le problème technique lié à la chromatine sexuelle?
On considère que la présence du corpuscule de Barr dans 20% des cellules examinées représente la situation normale pour les femmes normales
Quelles sont les 3 formules chromosomiques possibles?
Barr = 0
46 XY
45 X
47 XYY
Quelles sont les 3 formules chromosomiques possibles?
Barr = 1
46 XX
47 XXY
48 XXYY
Quelles sont les 2 formules chromosomiques possibles?
Barr = 2
47 XXX
48 XXXY
Quelles sont les 2 formules chromosomiques possibles?
Barr = 3
48 XXXX
49 XXXXY
Quelles sont les 2 exceptions aux règles d’inactivation du X?
- Environ 15% des gènes du chromosome X échappent à l’inactivation, et ce, même sur le X inactif; certaines parties demeurent actives
- Environ 10% des gènes ont un patron aléatoire: ils peuvent ou non être inactivés
Comment appelle-t-on principalement les segments de l’X échappant à l’inactivation sur le X inactif?
Les régions pseudoautosomiques (RPA) homologues à l’Y
À quoi servent les régions pseudoautosomiques (RPA) homologues à l’Y?
Elles servent à l’appariement à la méiose pour former la vésicule sexuelle et sont le site de recombinaisons
Où les régions pseudoautosomiques (RPA) homologues à l’Y sont-elles situées?
Aux extrémités du X et de l’Y
Qu’a de particulier le contenu des régions pseudoautosomiques (RPA) homologues à l’Y?
Comme elles sont identiques entre l’X et l’Y, le produit des gènes qu’elles contiennent est identique chez l’homme et la femme (2 copies chacun)
Autres que les régions pseudoautosomiques (RPA) homologues à l’Y, quelles sont les 2 segments de l’X échappant à l’inactivation?
- CI qui contient le XIST (activé sur le X inactif au début du processus)
- D’autres gènes ayant un rôle spécifique chez la femme
Au niveau de l’embryon (blastocysts précoce), le processus pour inactiver le X d’origine maternelle vs celui d’origine paternelle est…
… aléatoire
Nous avons établi plus tôt que les cellules filles issues d’une mitose héritent du même X inactivé que celui de la cellule mère (la première à subir l’inactivation). Quelle en est donc la conséquence?
Dans les tissus, les cellules d’un même type cellulaire se retrouvent regroupées:
- Les cellules avec l’X maternel sont ensemble
- Les cellules avec l’X paternel sont ensemble
Chez la femme, on observe une _(1)_ pour l’expression du _(2)_ et du _(3)_
- Mosaïque
- Xpat
- Xmat
Quelle est la conséquence statistique du fait que l’inactivation du X se fait au hasard?
Une femme se retrouvera avec ~50% de Xpat inactivés et ~50% de Xmat inactivés
Le ratio d’inactivation 50:50 est-il toujours respecté chez la femme?
Non, il peut être biaisé vers l’un ou l’autre des chromosomes X
On observe un biais dans l’inactivation du X chez […]% des femmes
5-20
Quelles sont les 3 causes possibles d’un biais d’inactivation du X chez une femme?
- Statistique (courbe gaussienne)
- Sélection contre une population de cellule qui a activé ou inactivé un certain X (pour que la population la plus viable survive)
- Familles où la sélection est biaisée héréditairement
Quels seraient 3 exemples de situation où il pourrait se produire une sélection contre une population de cellules qui a inactivé ou activé un certain X, occasionnant un biais dans l’inactivation du X?
- Translocations X:autosome
- Délétion impliquant XIC sur un X
- Maladies monogéniques
Comment pouvons nous illustrer la cause statistique pouvant expliqué que l’inactivation du X est biasé par hasard?
Courbe Gaussienne
Dans quelle situation de biais de l’inactivation du X pouvons nous remarquer que les règles de l’inactivation au hasard ne semblent pas se vérifier
Lors de translocations entre un chromosome X et un autosome pouvant faire en sorte que le processus d’hétérochromatisation se propage le long du chromosome X et s’étend à la portion d’autosome transloquée.
Dans le cas d’une translocation X;autosome dans quel but principal se fait le choix du chromosome X à inactiver?
Le choix du X à inactiver se fait dans le but de se rapprocher le plus possible des conditions normales (équilibrée au niveau chromosomique).
L’inactivation du X se fait d’abord _(1)_, mais une sélection intercellulaire favorisant _(2)_ s’effectue.
1: au hasard 2: le type cellulaire le mieux adapté génétiquement
Dans le cas d’une translocation X;autosome équilibrée, quel X sera favorisé?
inactivation du chromosome X normal favorisée
Pourquoi dans le cas d’une translocation X;autosome équilibrée on favorisera l’inactivation du chromosome X normal ?
Afin que la cellules ne subissent pas de déséquilibre génique. Sinon on créerait soit: - disomie X (léthale) car il y a déjà une partie d’un X sur un autosome - monosomie de la partie de l’autosome sur le X
Dans le cas d’une translocation X;autosome déséquilibrée, quel X sera favorisé?
inactivation du chromosome X remanié/anormal favorisée
Pourquoi dans le cas d’une anomalie X;autosome déséquilibrée (ex: translocation, délétion…) on favorisera l’inactivation du chromosome X anormal ?
Afin que la cellules ne subissent pas de déséquilibre génique
Si on a un chromosome XIST avec la perte de X, quel chromosome X choisira t’on a inactiver? Pourquoi.
X normal doit s’inactiver, car l’autre ne sera pas capable (pas de XIST) et il faut qu’un des deux le fasse
Les femmes sont-elles des mosaïques pour l’expression des gènes liés au chromosome X? Expliquez.
Oui, elles possèdent deux populations cellulaires dans lesquelles l’un ou l’autre des chromosomes X est actif.
Comme il y a plusieurs centaines de gènes sur les chromosome, le chromosome X d’origine paternelle est nécessairement _(1)_ du chromosome X d’origine maternelle, c’est-à-dire que ces deux chromosomes portent des _(2)_ qui pourraient être _(3)_.
1: différent 2: allèles 3: différents
Les femmes sont des _(1)_ pour certains allèles du chromosome X.
1: hétérozygotes
Que veut on dire lorsqu’on dit que les femmes sont des hétérozygotes pour certains allèles du chromosome X (mosaicisme) ? (2 choses)
- Comme les deux chromosomes X ont des allèles différents, les femmes sont hétérozygotes pour ces allèles 2. Un certain nombre de cellules exprimeront les allèles d’origine pat (X maternel inactivé) et les autres cellules exprimeront les allèles d’origine mat (X paternel inactivé)
Lors du mosaïcisme pour l’inactivation du X chez la femme, dans certaines situations, les deux types cellulaires ainsi produits donneront des _(1)_.
1: phénotypes différents
L’inactivation du chromosome X se fait au _(1)_ à un stade du développement où _(2)_.
1: hasard 2: le nombre de cellules est faible
Que veut on dire lorsqu’on dit que les femmes hétérozygotes peuvent avoir des proportions variables de cellules où un allèle particulier est actif.
L’inactivation d’un chromosome X peut être biaisée vers l’un ou l’autre des X (le ration X maternel inactivé VS X paternel inactivé n’est pas de 50/50 exactement)
Un biais dans l’inactivation du chromosome X survient chez combien de pourcentage de femmes?
5 à 20% des femmes.
Quels sont les deux types de biais pouvant survenir dans l’inactivation du chromosome X
- Biais sans importance 2. Biais très important
Qu’est ce qu’un biais sans importance?
Biais sans importance lorsque les deux X ont des allèles normaux pour tous les gènes
Qu’est ce qu’un biais appelé “très important”?
Biais peut être très important dans le contexte où l’on retrouve une mutation dans l’une des 2 copie pour un gène en particulier.
Lorsqu’on retrouve une mutation dans l’une des 2 copie du X pour un gène en particulier, qu’est ce qui déterminera l’expression de la mutation ou non?
L’expression de la mutation dépendra de la proportion de cellules qui a inactivé le chromosome avec la mutation vs le chromosome sans la mutation
Les femmes hétérozygotes pour un caractère lié à l’X peuvent-elles avoir des phénotypes variables?
Oui !!!
Si la femme hétérozygote est porteuse d’un allèle muté responsable d’une maladie, la variation phénotypique peut aller d’une _(1)_ à une _(2)_.
1: expression normale (pas de maladie) 2: manifestation complète de la maladie
Qu’est ce que le principe de Lyonisation favorable?
- Processus par lequel la majorité des cellules a inactivé l’X portant l’allèle muté responsable de la maladie.
Lors de Lyonisation favorable la femme hétérozygote porteuse est-elle atteinte de la maladie?
Nonn
Qu’est ce que le principe de Lyonisation non favorable?
- Processus par lequel la majorité des cellules (en général, plus de 80%) a inactivé le X normal, non porteur de l’allèle muté - C’est DONC le X portant l’allèle de la maladie qui est actif.
Lors de Lyonisation non favorable la femme hétérozygote porteuse est-elle atteinte de la maladie?
Elle peut. La femme hétérozygote porteuse peut manifester des symptômes de la maladie jusqu’à être complètement atteinte de la maladie
Que signifie Lyonisation?
Signifie: Inactivation du X
Qu’est ce que la Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
Un exemple de maladie héréditaire récessive liée au chromosome X –> provoquant une dégénérescence progressive des fibres musculaires
Dans la Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), le gène codant pour la _(1)_ (gène DMD) est localisé en _(2)_
1: dystrophine 2: Xp21.2
Qu’est ce que la dystrophine?
La dystrophine est une protéine très importante pour le fonctionnement musculaire.
Dans la Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la délétion de certains exons du gène DMD entraîne quoi?
une dysfonction dans la synthèse de la dystrophine
Dans la Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la dystrophine (protéine) est _(1)_ chez les individus atteints et _(2)_ chez les femmes porteuses
1: absente 2: diminuée
Qu’est ce que la dystrophie musculaire la plus fréquente
la Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
Qu’est ce que la dysplasie ectodermique anhydrotique ?
Une condition liée au chromosome X qui crée une atteinte de structures ectodermiques
Quels sont des exemples de structures ectodermiques atteintes dans la Dysplasie ectodermique anhydrotique ?
- Cheveux clairsemés- absents - Dents coniques, manquantes - Absence de glandes sudoripares
Que sont les désordres de la différenciation sexuelle (DSD) (je cherche plutôt une définition ici)
Discordance entre le sexe génotypique (la constitution gonosomique) et le sexe phénotypique (l’apparence physique) d’un individu.
Vrai ou faux? Le développement sexuel est de base féminin?
VRAIIIIIIII WHO RUN THE WORLD GIRLS
Qu’est ce que induit le développement masculin?
Le chromosome Y induit le développement masculin
Le développement féminin résulte de quoi?
Le développement féminin résulte de l’inactivation des gènes impliqués dans le développement testiculaire.
La présence du gène _(1)_ localisé sur le Y permet une _(2)_ et un _(3)_ sexuel mâle chez les individus 46,XY.
1: SRY 2: différenciation 3: développement
L’absence du gène SRY entraîne quoi?
un développement sexuel féminin chez les individus 46,XX
Vrai ou faux? Un individu 46, XX peut être de sexe masculin?
Vrai et vice versa (certains individus 46,XX sont de sexe masculin et certains individus 46,XY sont de sexe féminin)..
On est en présence du phénomène appelé Désordre de la différenciation sexuelle (DSD ou réversion sexuelle) lorsque…?
certains individus 46,XX sont de sexe masculin et certains individus 46,XY sont de sexe féminin
Quels sont les différents types de gènes impliqués dans le développement sexuel qui peuvent expliqué ces “désordres” (2)
- Gènes localisés sur le chromosome Y (ex. SRY) - Gènes localisés sur le chromosome X (ex. AR)
SRY un gène…?
clé dans le détermination sexuelle (gène central du développement sexuel mâle)
Que veut dire SRY?
Sex-determining region of the Y chromosome
Où est localisé le gène SRY
en Yp11.3 (dans le bras court)
Le gène SRY code pour quoi?
Code pour le facteur de détermination testiculaire (TDF pour testis determining factor).
Qu’est ce que SRY?
facteur de transcription
L’expression du gène SRY est le _(1)_ qui déclenche la _(2)_.
1: 1er signal 2: différenciation de la gonade bipotentielle en testicule
SRY est le gène central du…
… développement sexuel mâle
Quelle est la prévalence des hommes XX?
1/20 000-1/25 000
Quelles sont les 2 catégories d’hommes XX ainsi que leur pourcentage respectif?
- Hommes XX avec gène SRY (SRY+): 80-90% des cas
- Hommes XX sans gène SRY (SRY-): 10-20% des cas
Comment un chromosome peut-il avoir un gène SRY (hommes SRY+)?
S’il y a une recombinaison anormale entre l’X et l’Y
Comment une recombinaison anormale entre l’X et l’Y menant à un homme XX SRY+ se produit-elle?
Durant la spermatogenèse, X et Y s’apparient au niveau de la région pseudo-autosomique du bras court (RPA I) et le gène SRY est situé juste en-dessous du la RPA I du chromosome Y (en Yp11.3).
Il n’est pas impliqué dans la recombinaison normale entre l’X et l’Y, mais il peut survenir un recombinaison anormale qui passe outre la RPA I et les individus XX se retrouveront avec un chromosome X contenant SRY
Quelle est la prévalence des femmes XY?
1/3000-1/5000
Comment peut-on possiblement avoir un individu XY avec un phénotype entièrement féminin? (2)
- Le SRY du chromosome Y est non fonctionnel
- Résistance aux androgènes
Quels sont les 2 évènements pouvant mener à un gène SRY non fonctionnel sur le chromosome Y d’une femme XY?
- Mutation
- Délétion
Que se passe-t-il chez un individu XY dont le gène SRY est non fonctionnel?
Il n’y a pas de synthèse de la protéine SRY, donc le développement sexuel est féminin
Quel est le mécanisme le plus fréquent menant à une délétion du gène SRY chez les femmes XY?
La translocation inégale lors de la recombinaison (même mécanisme qui permet aux hommes XX d’avoir un phénotype masculin)
Toutes les mutations du gène SRY chez les femmes XY entraînent-elles une réversion sexuelle complète?
Non, il existe aussi des cas de dysgénésies gonadiques partielles
Qu’est-ce qu’une dysgénésie gonadique?
Anomalie de développement des gonades durant le développement embryonnaire et menant à l’absence de cellules germinales, causant l’infertilité
Chez les femmes XY, qu’est-ce qui cause une résistance aux androgènes?
Une mutation du récepteur aux androgènes (Xq11q12) empêchant le complexe hormone-récepteur de se former
Y a-t-il de la testostérone produite chez une femme XY présentant une résistance aux androgènes?
Oui car son gène SRY est présent, mais les tissus ciblés par la testostérone ne peuvent pas y répondre
Quel est le phénotype d’une femme XY avec une résistance aux androgènes?
Phénotype féminin externe normal avec la présence interne de testicules dans la région inguinale et vagin court (seulement le ⅓ distal)
Quel serait un premier signe de résistance aux androgènes chez une fille?
Hernie inguinale (ce sont les testicules)
