Immunopathologie et immunointervention dans l’asthme allergique. Flashcards
Quelles sont les caractéristiques histologiques d’une bronche d’asthmatique ? (4)
Rétrécissement de la lumière bronchique par :
- Epaississement du muscle lisse
- Hyperplasie de l’épithélium qui devient villositaire
- Lumière bronchique encombrée par du mucus
- Infiltrat inflammatoire péri- bronchique
Expectoration induite de sujet sain : ~ 1 000 000 cellules dont 70% macrophages, 30% PNN, < 2% PNE
Expectoration induite asthmatique : ~ 2 000 000 cellules dont > 2% PNE
Quel % des asthmatiques ont un test cutané allergique positif ?
Quels allergènes fréquents ?
70% des asthmatiques ont un test cutané allergique positif
L’asthme allergique est le plus souvent dû à une exposition à des pneumallergènes domestiques : moisissure, acariens et animaux domestiques
Parmi ces allergènes, on a :
- Acariens => plus de la moitié des asthmes allergiques. Exposition permanente avec des pics, notamment en hiver (on chauffe plus et
on aère moins)
- Moisissure
o Aspergillus = moisissure la plus en cause dans l’asthme allergique
indépendamment de l’ABPA
o Alternaria
- Chat
- Pollen
- Alimentaire : lait, cacahuètes, oeufs, poisson… Surtout chez l’enfant, mais plus rare.
Quels mécanismes empêchent l’allergène de pénétrer entre les cellules épithéliales ? (2)
Tapis muco-ciliaire + jonction serrées imperméables empêchent les particules de pénétrer entre les cellules épithéliales.
l’épithélium constitue une barrière infranchissable qui devient
cependant perméable dans certains cas : (2)
- Organisme pénétrant les voies aériennes est un pathogène capable de
proliférer ou de rentrer dans les cellules (virus, bactéries).
Il existe cependant des mécanismes de défense :
o Les cellules épithéliales sont dotées de récepteurs permettant de reconnaître les pathogènes et de les éliminer avant qu’ils ne deviennent infectants
o Des cellules immunitaires résidentes (cellules dendritiques) immiscent des dendrites entre les jonctions serrées et exprimant également des récepteurs de l’immunité (TLR). En cas de rencontre avec un pathogène, ces cellules se désamarrent et deviennent matures, migrent dans un ganglion et activent le système immunitaire
- En présence d’un allergène chez un sujet allergique, la barrière et les cellules sentinelles induisent une réaction inflammatoire.
Quel récepteur permet le recrutement de cellule immunitaire au niveau du poumon ?
Nécessité d’une expression de TLR4 pour attirer les PNN
C’est l’expression de TLR4 par les cellules de STRUCTURE et non les cellules immunitaires qui est importante : la défense contre les agents bactériens ne peut se faire sans TLR4 au niveau des cellules épithéliales.
Par ailleurs, TLR4 est nécessaire au recrutement des cellules dendritiques et l’afflux des cellules immunitaires (notamment des PNE)
Pour provoquer l’asthme, il est nécessaire d’avoir des cellules épithéliales exprimant TLR4
Expérience, Hammad, Nature Med 2009 :
Irradiation de souris WT ou KO pour TLR4 afin de les rendre immunodéprimées, puis reconstitution soit d’un système immunitaire normal à partir de moelle osseuse, soit d’un système immunitaire dépourvu de TLR4. On obtient 4 groupes
WT -> WT (WT reconstituées avec de la moelle normale),
WT ->TLR4-/- (KO TLR4 reconstituées avec MO normale)
TLR4-/- -> WT (WT reconstituées avec moelle sans TLR4)
TLR4-/- -> TLR4-/- (KO TLR4 reconstituées avec de la moelle sans TLR4).
Challenge ensuite au LPS dans les voies aériennes de ces souris et décompte des PNN dans le LBA
- Nombre de PNN normaux pour les WT -> WT et TLR4-/- -> WT
- Pas de PNN dans les LBA de WT -> TLR4-/- et TLR4-/- -> TLR4-/-
Comment se déclenche l’inflammation par les cellules épithéliales ?
Quelles sont les cytokines majeures dans l’asthme ?
- Les cellules épithéliales après activation par leurs récepteurs de l’immunité innée (TLR4, TLR2, TLR3, TLR8, TLR9) vont produire des cytokines => :
- signalent aux cellules dendritiques de déclencher la réaction inflammatoire au niveau des ganglions
- activent des cellules immunitaires innées (ILC2), des lymphocytes sans récepteurs antigéniques spécifiques qui arrivent rapidement au niveau de la zone d’inflammation où ils seront capables d’organiser une réponse inflammatoire
Les cytokines majeures dans l’asthme sont :
- TSLP :
o Non spécifique de l’épithélium bronchique
o Biothérapies anti-TSLP en cours de développement
- IL-33 :
o rôle dans les exacerbations
- IL-25 :
o appartient au groupe de l’IL17
o joue un rôle attractif pour les ILC2 (ces ILC2 jouant à leur tour un rôle important dans l’inflammation T2 en produisant de l’IL4, IL-13 et IL-5).
- IL-4 et IL-13 auto-entretiennent la production d’IL4/13 et activent les LB pour produire des IgE IL-5 : cytokines permettant d’attirer et activer les PNE
Qu’est ce que la théorie hygiéniste ?
Exemples d’étude qui vont dans ce sens ?
Principe selon lequel il existe une relation inverse entre l’exposition aux microbes/parasites et le risque de devenir allergique.
Plusieurs études allant dans ce sens :
- Réunification de l’Allemagne, Von Mutius : étude de la prévalence de l’asthme dans 2 pays qui se ressemblent (climat, génétique) avec des modes de vie contrastés :
o Allemagne de l’ouest : niveau de vie développé
o Allemagne de l’Est : tabagisme, précarité, exposition aux microbes précoce chez l’enfant
Mise en évidence d’une fréquence augmentées d’asthmatiques en Allemagne de l’Ouest du fait d’une atopie (prédisposition à développer une réponse T2 à un antigène environnemental) plus fréquente
- Par l’étude de fratries anglaises, Strachan formule l’hypothèse de l’implication de l’hygiène : dans les familles nombreuses on observait moins d’atopie. L’exposition aux autres enfants apparaissant comme un facteur protecteur, vraisemblablement infectieux, pour les enfants les plus jeunes des fratries.
- Démonstration que l’exposition précoce à la crèche est protectrice vis-à-vis de l’atopie (avant 1 an, au-delà c’est trop tard)
- Nombreuses études en milieu rural par Von Mutius dans les fermes bavaroises où les enfants sont exposés à des animaux pendant la petite enfance. Même démonstration par la cohorte PASTURE dans de Doubs
Constat chez les Amish/Hutterites ?
Stein et al, NEJM 2016 : aux USA, comparaison de la survenue d’un asthme ou d’une sensibilisation allergique chez des Amish et Hutterites.
Ces deux populations partagent un certain nombre de caractéristiques : leur lieu d’origine en Europe (Suisse et Tyrol du Sud), grandes familles, vaccination, alimentation grasse et salée, consommation de lait entier, peu d’obésité chez l’enfant, allaitement prolongé, peu d’exposition au tabac et à la pollution, peu d’animaux domestiques
L’intérêt de la comparaison tient de leur différence de mode de vie :
- Amish : fermes traditionnelles avec chevaux de traits
- Hutterites : grandes fermes industrielles.
On observe une nette différence de la prévalence de l’asthme et de l’allergie
Groupes comparables, notamment sur les facteurs génétiques
Différence dans la production d’IgE spécifiques et totales
Dans l’environnement, nombreuses endotoxines chez les Amish (du fait du travail traditionnel) en comparaison aux Hutterites.
Profil inflammatoire plasmatique :
- PNN Amish > Hutterite
- PNE Amish < Hutterite
Polarisation du système immunitaire vers un profil pro-T2 chez les Hutterite
Quelle expérience en découle chez la souris ?
En allant plus loin et en reproduisant l’expérience chez l’animal : récupération de poussières dans les deux types de fermes et exposition de souris par inhalation. Il existe un groupe contrôle et le reste des souris présentaient un asthme induit par ovalbumine.
Étude des résistances bronchiques après bronchoconstriction à l’acétylcholine :
o Groupe contrôle, peu d’élévation des résistances
o Groupe ovalbumine : augmentation progressive des résistances bronchiques
o Groupe ovalbumine-poussière Hutterite : aggravation de l’hyperréactivité bronchique
o Groupe ovalbumine-poussière Amish : protection de l’hyperréactivité bronchique
L’exposition des mères gestantes permet-elle a prévention de l’atopie ? (2 expériences souris)
Conrad, J Exp Med, 2008 :
Chez des souris gestantes, exposition pendant la grossesse à du PBS ou un pathogène digestif commensal (Acinetobacter lwoffii).
Récupération ensuite des souriceaux à qui ils ont induit un asthme à l’ovalbumine :
- Chez les souris PPS : induction d’une inflammation bronchique
- Chez les souris exposées à acinetobacter : protection avec inflammation moindre
Protection globale innée conférée par l’exposition microbienne qui n’est pas spécifique d’un antigène particulier
Conrad, J Exp Med, 2008 :
On répète la même expérience chez des souris TLR KO
Par KO TLR, perte de la protection vis à vis de l’inflammation que confériat l’exposition à acinotebacter
Peut-on envisager de prévenir la survenue de l’asthme par une exposition microbienne des femmes enceintes :
Quel problème avec pro-biotique ?
Quelle différence des pré-biotique ?
Quelle expérience sur souris ?
Problèmes:
- Exposer des femmes enceintes à des microbes parait risqué:
- Par ailleurs, l’administration de pro-biotiques (éléments commensaux nourrissant la flore du tube digestif) occasionne des troubles digestifs rendant leur utilisation peu réalisable chez des mères gestantes…
Pré-biotiques: sont des nutriments dont se nourrissent les probiotiques. Leur utilisation pourraît-elle présenter un intérêt dans l’allergie ?
Bouchaud, Allergy 2016 :
Exposition de souris gestantes à des prébiotiques, puis étude de l’éventuellement déclenchement d’une allergie après sensibilisation au blé.
Chez les souris rendues allergiques non exposées aux prébiotiques : manifestations d’allergie alimentaire.
Chez les souris rendues allergiques et exposées aux pré-biotiques : inhibition de la survenue de l’allergie alimentaire par :
- Augmentation de l’expression des LT reg
- Production de TFGbêta (cytokine anti-inflammatoire).
Quels activateurs des TH1/TH2 ? quel sécrétome ?
TH1 : IL12, IL18 => IFN gamma
TH2 : IL-4, TSLP, IL-33, IL-25 => IL-4, IL-5, IL-13
Treg : IL-10, IDO => IL-10, TGF-béta
Comment évolue les Treg dans l’asthme ?
Dans l’asthme et l’allergie, diminution des Treg sanguin et dans l’expectoration induite
L’immunothérapie permet de rétablir une tolérance, elle a été initialement développée pour le venin d’hyménoptère. Cette immunothérapie permet une augmentation de l’INF-gamma, une diminution de l’IL-4, une augmentation du nombre de Treg et de la sécrétion d’IL10.
L’induction d’une tolérance vis-à-vis d’un allergène dépendrait des Treg
Quelle place de TH1 et TH2 dans les différents profils d’asthme ? (atopie, alelrgie, exacerbation)
L’inflammation TH1 correspond à certains profils d’asthme et semble se majorer au cours des exacerbations du fait du trigger souvent viral de celles-ci. Cette inflammation TH1 survient de façon plus importante chez l’asthmatique que chez le sujet sain du fait de l’existence d’un épithélium bronchique altéré avec inflammation TH2 sous-jacente.
Que produisent les LBreg ?
2 fonctions entre autre ?
- Il existe parmi les LB des LBreg produisant de l’IL10 (comme les Treg).
- Ces LBreg ont la capacité d’induire les LTreg et de bloquer certains pans de l’inflammation (Th1, Th17, monocytes)
