Immunologie - Chapitre 12 Flashcards
Qu’est-ce que l’immunodeficience ? Manifestée par quoi ?
- État de dysfonctionnement du système immunitaire
- Pouvant se manifester par
- Une susceptibilité accrue aux infections (infections sévères et/ou opportunistes)
- Un contrôle inadéquat de la réponse immune au soi (auto-immunité)
- Un contrôle inadéquat de la réponse immune au non-soi (hypersensibilités)
- Des mécanismes anti-néoplasiques insuffisants (cancers)
2 types d’immunidéficiences ***
• Congénitales (primaires):
– Proviennent d’un défaut génétique
– Peuvent se manifester très tôt dans la vie ou même à l’âge adulte
• Acquises (secondaires)
– Proviennent de facteurs étrangers à l’hôte:
infections, intoxications, carences nutritionnelles, traitements médicaux
Prévalence ?
1 personne sur 500 en Occident
• À des degrés d’atteinte divers
– Mortel dans les premiers mois de vie pour les déficits combinés sévères
– Asymptomatique chez la majorité des patients déficients en IgA
- Condition médicale sous-diagnostiquée
- Un vaste ensemble de multiples conditions rares (plus de 200 entités reconnues)
Classification fonctionnelle des immunodéficiences primaire (3)
– Défauts de maturation des lymphocytes
– Défauts d’activation et de fonction des lymphocytes
– Anomalies de l’immunité innée
Immunodéficiences primaire:
Défaut de maturation, 4 exemples
•Interaction lymphocytes B et T:
ADA PNP deficency (autosomal SCID)
•Interaction lymphocytes B et T: RAG deficency (autosomal SCID)
•Défaut de maturation des cellules B:
Btk deficency
(Agammaglobulinémie liée à l’X (Bruton))
•Défaut de maturation des cellules T:
- Ɣc deficiency (X-linked SCID)
- Pas de thymus (syndrome de DiGeorge)
(On va en reparler plus tard)
Immunodéficiences primaires:
Défauts de maturation lymphocytaire:
Déficit immunitaire combiné sévère (SCID)
(3)
Quoi
Quand et comment
Mortalité?
• Maturation anormale des lymphocytes T (plus ou moins B) entraînant une quasi absence de l’immunité cellulaire et humorale.
• Se présente dans les premiers mois de vie:
retard de croissance, diarrhée, infections opportunistes et/ou sévères et généralement avec lymphopénie importante
• Mortel à court-moyen terme en l’absence de reconstitution immune (greffe de cellules souches hématopoïétiques)
Immunodéficiences primaires:
Défauts de maturation lymphocytaire:
Déficit immunitaire combiné sévère (SCID)
Causes (3)
– Lié à l’X (mutation γc), JAK3, IL-7R
• Absence de réponses aux cytokines
– Déficit en ADA ou PNP
• Accumulation de métabolites toxiques dans les lymphocytes en développement
– Déficit en RAG1, RAG2, Artemis
• Recombinaison somatique des gènes des récepteurs lymphocytaires entravée donc répertoire de récepteurs restreint (non
diversifié)
Immunodéficiences primaires:
Défauts de maturation lymphocytaire:
Syndrome de DiGeorge
Pourquoi?
Conséquences?
• Défaut de fusion des 3e et 4e arcs branchiaux dans l’embryogenèse entraînant, entre autres, une hypoplasie ou aplasie thymique
• Selon la quantité de thymus présente développement plus ou moins complet des lymphocytes T: du SCID à une lymphopénie
légère autorésolutive.
• Autres anomalies: cardiaques, ORL, parathyroïdes, psychiatriques…
Principal manifestation de Syndrome de DiGeorge
Malformation cardiaque:
Fusion aorte et tronc pulmonaire, sans désoxygéné
Immunodéficiences primaires:
Défauts de maturation lymphocytaire
Agammaglobulinémie liée à l’X (Bruton)
Quoi (2)?
Conséquences (4)
Qui ?
- Blocage de la maturation lymphocytaire B
- Mutation Bruton tyrosine kinase
- Absence de signalisation via le pré-récepteur du lymphocyte pré-B (absence du signal de survie)
- Absence de lymphocytes B matures donc d’immunité humorale
- Lymphocytes B et immuglobulines quasi absents dans le sang périphérique
- Infections répétées dès 3 à 6 mois de vie (à l’épuisement des
• Mâles atteints seulement
immunoglobulines maternelles)
Défauts d’activation et de fonction des lymphocytes,
Repérer les places où ils peut y avoir des défauts
- une difficulté d’expression du CMH II (activation du lympho T difficile)
- Hyper IgM avec problèmes dans les cosignaux (pas d’activation complète) CD40
- Problèmes au niveau des récepteurs de surface des Lympho T
- Déficit selectif en immunoglobuline
Imunodéficiences primaires:
Défauts d’activation et de fonction des lymphocytes:
Déficit en HLA classe II (syndrome des lymphocytes nus)
Quoi?
Conséquences (4)?
• Mutation d’un gène codant pour les facteurs de transcription des protéines du CMH classe II (Dendritique, Lymphocytes B, Macrophages)
- Absence de présentation d’antigène efficace au lymphocyte T helper (CD4)
- CD4 bas, CD8 et cellules B secondairement inefficaces
- Infections répétées et opportunistes dès le bas âge
- Survie très faible même si greffe de cellules souches hématopoïétiques car absence d’expression du HLA classe II au thymus (sélection positive déficiente)
***
Immunodéficiences primaires:
Défauts d’activation et de fonction des lymphocytes:
Syndromes hyper-IgM
Quoi
Conséquences
Types (2)
- Immunodéficience caractérisée par des IgM normales ou augmentées et des IgA et IgG effondrées
- Absence de commutation isotypique (pas capable de passer à mature capable d’exprimer IgA, IgG, etc.
• Plusieurs types dont
– Déficit en CD40L (lié à l’X) ou CD40
• Atteinte humorale et cellulaire
• Infections bactériennes et opportunistes
– Déficit en AID
• Atteinte surtout humorale (infections surtout bactériennes) [Moins malade]
Note: pas de centre germinatif chez patients atteints
Immunodéficiences primaires:
Défauts d’activation et de fonction des lymphocytes:
Immunodéficience commune variable
Quoi?
- Immunodéficience significative la plus fréquente (regroupement de multiples entités cliniques comparables)
- Ensemble de défauts dans l’activation des cellules B (et plus ou moins des cellules T)
- Déclaration souvent tardive (3e décade)
- Diminution des IgG, IgA, IgM avec anomalie fonctionnelle de l’immunité humorale
- Infections, autoimmunité, lymphoprolifération selon les sous-types
***
Immunodéficiences primaires:
Anomalies de l’immunité innée:
Défauts d’adhésion leucocytaire
Quoi?
COnséquences (4)
• Mutation des gènes codant pour les intégrines des leucocytes
- Absence d’adhésion ferme à la paroi vasculaire donc recrutement leucocytaire inadéquat au site infectieux
- Infections cutanées, muqueuses, profondes
- Chute retardée du cordon ombilical (devrait tomber naturellement, mais tarde)
- Peu purulentes mais leucocytose très élevée dans le sang (incapable d’aller au site infectieux) - donc pas beaucoup de pue, défaut dans la réparation de plaie et cause de nécrose
Immunodéficnces primaires:
Anomalies de l’immunité innée:
Anomalies de la phagocytose
Quoi?
Origine?
Signes?
- Maladie granulomateuse chronique causée par une dysfonction de l’oxydase des phagocytes (mutation d’une sous-unité de la protéine)
- Phagocytose possible mais digestion impossible dans le phagolysosome
- Quelques entités
- 65% des cas lié à l’X
- Granulomes, abcès, pneumonies, maladie inflammatoire intestinale
Quelles sont les composantes d’une attaque membranaire - à quoi ça mène ?
Immunodéficnces primaires:
Anomalies de l’immunité innée:
Déficits du complément
Quoi?
- N’importe quelle protéine du complément ou de sa régulation peut être déficiente
- Présentation clinique selon la protéine absente ou inefficace
- Infections locales, disséminées, autoimmunité, asymptomatique
Bonus: Le déficit en C1 estérase inhibiteur se manifeste cliniquement par un angioedeme héréditaire de cause bradykinique
(On pense que c’est allergie, mais c’est pas ça)
Immunodéficiences primaires:
Le traitement
2-7
• Déficits humoraux (déficits en anticorps)
– Antibioprophylaxie
– IVIG/SCIG (donner des immunoglobulines)
• Déficits cellulaires et combinés
– Antibioprophylaxie
– IVIG/SCIG (donner des immunoglobulines)
– Greffe de cellules souches hématopoïétiques
– Remplacement enzymatique (ex: ADA)
– Immunostimulation (ex: IFNg, IL-2)
– Greffe de thymus (DiGeorge)
– Thérapie génique→ça comment le plus, corrige le défaut directement
VIH, structure (5) *****
- Rétrovirus (2 brins d’ARN, nucléocapside protéique)
- Enveloppe lipidique dérivée de l’hôte contenant protéines virales
- Glycoprotéines de surface dont gp120 qui se lie à
- CD4 (cellule T helper)
- CXCR4 (cellule T)
- CCR5 (macrophages, cellule dendritique) [exemple patient africain muté du CCR5]
•Trascriptase inverse
-enzyme permettant de synthétiser un ADN viral
•Intégrase:
-enzyme permettant d’intégrer l’ADN transcrit à celui de la cellule hôte
Cycle viral du VIH (5)
Liaison au CD4/CXCR4/CCR5
Fusion avec la membrane de l’hôte
Transcription inverse de l’ARN viral
Intérgration du provirus dans le noyau
Activation cytokine, production d’ARN virales et synthèse d’autres virus VIH
5 modes de transmission du VIH
- Rapport sexuel (sécrétions organes sexuels, sang)
- Aiguilles/matériel contaminé(e)s (injections, drogues IV…)
- Produits sanguins (avant 1987: hémophiles, transfusés)
- Transmission verticale (mère au foetus)
- Allaitement
VIH: Effets pathogènes du virus (6)
- Infection des cellules dendritiques, macrophages et cellules T CD4
- Destruction des cellules infectées qui répliquent activement le virus (épuisement/toxicité par activation) dès l’infection initiale
- CD4 infectés en partie éliminés par les CD8
- Provirus à l’état latent dans les cellules-réservoirs qui se mettent à répliquer lorsqu’activées par une infection
- Mort cellulaire dépasse le nombre de cellules infectées (activation chronique, apoptose augmentée)
- Perte à long terme de l’architecture des organes lymphoïdes contribuant à l’épuisement immunitaire (régénération des lymphocytes de plus en plus difficile)→SIDA
VIH, évolution en 3 étapes
- Syndrome virémique aigü: fievre, fatigue d’une durée de quelques jours
- Phase de latence plus ou moins longue avec destruction progressive du pool de lymphocytes T CD4 et destruction de l’architecture des organes lymphoïdes
- SIDA
– CD4 très bas (<200/mm3)
– Infections opportunistes (Pneumocystis jirovecii, CMV, fungi…)
– Cancers secondaires (lymphome B, Kaposi)
– Cachexie, démence
Évolution de la maladie
Chute du nb de virus et stabilisation des CD4 : phase de latence
Mort cellulaire graduelle des CD4 (apoptose) sur des années
Un jour, point critique avec un niveau trop bas de CD4, reproduction de virion = mortalité
Pourquoi notre système immunitaire ne vient-il pas
à bout du VIH? (3)
• Infection qui atteint le coeur du système immun: le lymphocyte T CD4
– Destruction des CD4
– Entrave à l’aide CD4 nécessaire aux macrophages, CD8 et cellules B
- Mutation des antigènes de la capside rendant les anticorps inefficaces (pas capable de faire vaccins efficaces)
- Diminution de l’expression des molécules de CMH classe I sur les cellules infectées les mettant à l’abri des T cytotoxiques
Traitement du VIH
Quoi?
Effets (4)
• Trithérapie: inhibiteurs des enzymes permettant la réplication virale et l’infection de nouvelles cellules
– Transcriptase inverse
– Protéase
• Réduit le dommage immun et prolonge la phase de latence
– Maintien d’un niveau de CD4 le plus élevé possible
– Maintien de la charge virale
indétectable
• Diminution marquée des cas de SIDA et de la mortalité
• Effet à long terme inconnu et absence d’éradication de l’infection
• Multiples effets secondaires
VIH: Prévention (4)
- Demeure essentielle malgré le progrès des traitements
- Protection sexuelle, PrEP, PEP, soutien et suivi de la clientèle UDIV, traitement des produits sanguins, thérapie de grossesse…
- Penser au dépistage
• Vaccination toujours en développement
malgré multiples difficultés
