Humangenetik Flashcards
Autosomal-dominanter Erbgang
- Merkmalsträger: heterozygot & homozygot
- Alle Generationen betroffen
- Mind. Ein Elternteil betroffen
- Geschlechtsunabhängig
- Nachkommen merkmalsfreier Personen merkmalsfrei
- Erkrankungsrisiko Kinder: 50 %
- Typische Erkrankungen: Achondroplasie, Chorea-Huntington, Marfan-Syndrom, Brachy-/Polydaktylie
Definitionen Penetranz und Expressivität
- Penetranz Wahrscheinlichkeit, mit der alle Träger der Mutation die Ausbildung des assoziierten Merkmals zeigen (Population)
- Expresssivität bezeichnet Grad der Ausprägung eines genetisch bedingten Merkmals (Einzelperson)
Negativ-dominanter Effekt
Zwei Fälle bei Heterozygoten:
- Krankheitsverursachendes Gen führt nicht zu Allelexpression
→ Strukturregulator-Protein-Dosis zu wenig
→ Strukturanomalie
- Krankheitsverursachendes Gen führt zu defektem Protein
→ defektes/schadhaftes Strukturregulator-Protein
→ Strukturanomalie mit besonders starker Expressivität; stärkere Beeinträchtigung als vollständiges Fehlen
Kodominanz
= Phänomen, dass zwei Allele eines Gens gleich stark auf Phänotyp einwirken
- Nicht zu verwechseln mit intermediärem Erbgang
- Bekanntestes Bsp.: Blutgruppensystem AB0
Rhesus-Blutgruppensystem
- 5 Antigene (C, D, E, c, e), nur Antigen D klein. Bedeutung
o Rh+ (85%) bildet Antigen
o Rh- (15%) kein Antigen - Antiköperbildung nur bei Blutkontakt (Transfusion, Schwangerschaft)
→ vom Typ IgG = plazentagängig - Schwangerschaft Mutter Rh- & Kind Rh+): kein Problem bei Erstschwangerschaft; bei Geburt Kontakt > Antikörper > Problem bei Zweitschwangerschaft
AB0-Blutgruppensystem
- Das AB0-System unterscheidet 4 Blutgruppen: A, B, AB & O; Verteilung nach Bevölkerung untersch.
- Kodominanz der Allele A & B, aber dominant gegenüber 0
Genotyp Phänotyp Antikörper
AA/A0 A B
BB/B0 B A
AB AB - (Universalempfänger)
00 0 AB (Universalspender) - Geht auf Oberflächenmerkmale der Erythrozyten zurück > Antigene
- Antigene AB0 = an Glycolipide & -proteine gebundenen Oligosaccharide
o Alle besitzen das Grundgerüst H (0)
o + N-Acetylgalactosamin (A)
o + Galactose (B) - Antikörper werden erst im 3.-6- EM gebildet (Sensibilisierung über Darmbakterien)
- Antikörper vom Typ IgM ≠ plazentagängig
Autosomal-rezessiver Erbgang
- Autosomal-rezessive Erkrankung sind selten
- Mermalsausprägung: Homozygote
- Mekrmalsträger: Heterozygote (50% Konduktor)
- Krankheit tritt nur in einer Generation auf = Generationensprung
- Geschlechtsunabhängig
- Erkrankungsrisiko Kind: 25%
Autosomal-rezessiv vererbte Krankheiten
- Betreffen häufig den Stoffwechsel
- Homozygoten:
o Krankheitsverursachendes Gen codiert für Stoffwechselenzym → keine Expression
→ Stoffwechsel gestört & Phänotyp krank - Heterozygoten:
o Geringere Enzymdosis → geringere Produktdosis
→ Stoffwechsel ausreichend & Phänotyp gesund - Typische Erkrankungen: Albinismus, Phenylketonurie, Cystische Fibrose = Mukoviszidose, Taubheit, Sichelzellanämie
Defekte des Phenylalanin-Stoffwechsels
Phenylalanin = essenzielle Aminosäure, kann zur Proteinbiosynthese von Tyrosin verwendet werden
Phenylalanin PAH → Tyrosin → Melanin, Thyroxin, Katecholamine usw.
- Mutiertes Phenylalanin-Hydroxylase-Allel
→ Stoffwechselweg zu Tyrosin gehemmt
→ Expressivität abhängig von Mutation
- Bsp. Phenylketonurie
o Verminderte Enzymaktivität → erhöhte Phenylalaninkonz. Im Blut
→ geistige Retardierung & Phenylketonurie
Sichelzellanämie & Heterozygotenvorteil
Sichelzellanämie: Punktmutation führt zu Bildung von irregulärem Sichelzellhämoglobin
- Größte Verbreitung in Malaria-Gebieten Afrikas & Amerikas ~ 25-40% der Bevölkerung sind heterozygot → Warum?
- Heterozygotenvorteil:
o Heterozygote Merkmalsträger besitzen relative Resistenz gegen Malaria
o Strukturelle Veränderung des Aktinfilament-Systems in Erythrozyten verhindert Vermehrung der Plasmodien
- Blutgruppe 0 & Duffy negativ auch geringer Vorteil
o Ohne Duffy-Protein kann Plasmodium keine Verbindung mit Erythrozyt eingehen
X-chromosomal-dominanter Erbgang
- Frauen doppelt so häufig betroffen wie Männer
- Merkmalsausprägung: Frauen & Männer
- Stammbaum:
o Vater krank: alle Töchter krank, alle Söhne gesund
o Mutter krank: 50% der Kinder krank - Unterschied autosomal dominant:
o Vater krank: 50% der Kinder
o Mutter krank: gleich wie x-chrom. - Krankheiten: Rett-Syndrom, Vitamin-D resistente Rachitis
X-chromosomal-rezessiver Erbgang
- Männer betroffen, Frauen meist Konduktorinnen
- Merkmalsausprägung: nur Männer
- Stammbaum:
o Vater krank: alle Töchter Konduktorinnen, alle Söhne gesund
o Mutter krank: 50% der Söhne krank, 50% der Töchter Konduktorinnen
→ Erkrankungsrisiko vom Überträger abhängig
→ häufig Neumutationen! - Krankheiten: Rot-Grün-Blindheit, Hämophilie
Gonosomen
- Heteromorphes Paar: Hemizygotie (nicht homologe Bereiche)
- Geschlechtsbestimmung: Y-Chromosom
- X-Chromosom:
o Groß, besitzt viele aktive Gene (Euchromatin) - Y-Chromosom:
o Klein, besitzt wenig Gene (viel Heterochromatin)
o SRY (sex determining region on y) ist geschlechtsbestimmend
→ codiert für TDF (testis determinierender Faktor) → induziert Differenzierung der Gonaden zum männlichen Phänotyp - Besonderheit: PAR (pseudoautosomale Region) = homologe Bereiche am distalen Ende der Chromosomenarme
o Regemäßiges Crossing-over
o PAR 1 am kurzen Arm, größere Region; PAR 2 am längeren Arm, kleinere Region)
o Paarung der Gonosomen während Meiose
Gendosis-Effekt & Lyon-Effekt
- Frauen besitzen zwei X-Chromosomen > zu viele Gene
→ nur ein X-Chr. Ist transkriptionell aktiv - Anderes X-Chr. Liegt in Form vom inaktiven Barr-Körperchen vor
o Heterochromatin
o Zufällige Inaktivierung während früher Embryogenese (=Mosaik) → asugenommen der PAR - Mechanismus: XIST-Gen (X inactive specific transcript) codiert für RNA, die Inaktivierung ausgehend vom XIC (X inactivation centre) bewirkt
Das mitochondriale Genom
- Mitochondriales Genom = mitochondriale DANN = mtDNA
- Ringförmiger Doppelstrang; 2-10 DNAA Kopien pro Mitochondrium
o Ausnahme: reife Eizelle enthält 100.000 Kopien - Hohe Gendichte: 37 Gene
o 13: Proteine der Atmungskette
o 22: tRNA
o 2: rRNA
→ restliche mitochondriale Proteine werden von nucleärer DNA codiert
→ die meisten mitochondrialen Krankheiten beruhen auf Mutationen der Kern-DNA - Keine Introns, keine Histone, keine Reparatursysteme, kaum repetitive Sequenzen
Mitochondriale Vererbung
- Cytoplasmatische bzw. extrachromosomale Vererbung: Aufteilung erfolgt bei Zellteilung nach Zufall
→ mtDNA unterliegen nicht Mendelschen Regeln sondern Regeln der Statistik - Heteroplasmie mutierte Gene koexistieren mit ursprünglichen im bestimmten Mischungsverhältnis
→ Bottleneck-Effekt: unvollständige Penetranz, variable Expressivität, Pleotropie
Mitochondrialer Erbgang
- Vererbung erfolgt über mütterliche Linie (menschl. Zygote erhält alle Mitochondrien von Eizelle)
- Beide Geschlechter sind betroffen
- Heteroplasmie (siehe 2.)
- Achtung: mitochondriale Krankheiten, die durch Mutationen des nucleären Genoms hervorgerufen werden folgen den Mendelschen Regeln
Mitochondriopathien
- Mitochondriale Mutationen betreffen immer den Energiestoffwechsel
→ bemerkbar in stark energieverbrauchenden Zellen
=> ZNS. Herz-/Skelettmuskulatur, Leber & Niere - Typische Krankheitsbilder: Enzephalopathien, Kardio-/Myopathien
- Beispiele:
o MELAS: Myopathie, Enzephalopathie, LactatAzidose, Stroke
o MERRF: Myoklonische Epilepsie mit Ragged Red Fibers
Grundlagen der Epigenetik
Epigenetik: Lehre von erblichen Faktoren, die nicht in unmittelbarer Folge der Nucleotidsequenz niedergelegt sind
→ folgen nicht den Mendelschen Regeln
- Epigenetische Mechanismen
o DNA-Methylierung
o Histon-Modifkation (Methylierung, /De-)Acetylierung = Histon-Code
o Geschwindigkeitsanpassung des Teloerabbaus
→ spezifisches epigenetisches Muster
Beispiel: X-Inaktivierung
Zelluläre Weitergabe epigenetischer Marker
= Zellgedächtnis (mitotisch)
- Genetisch festgelegtes Muster
- Umweltbedingtes Muster
Transgenerationale Weitergabe epigenetischer Marker
- Genetisch festgelegtes Muster (genomische Prägung = genomic imprinting)
o Bestimmte Genloci/ganze Chromosomenabschnitte in Keimbahn geprägt(meiotisch)
o In somatischen Zellen entweder nur väterliches oder mütterliches Gen aktiv
→ eines exprimiert/ eines imprimiert
!! Krankheit: Beckwith-Weideman-Syndrom
o Methylierung geht nach Fertilisation im Embryo verloren, wird dann stufenweise neu etabliert - Umweltbedingtes Muster
Chromosomen des Menschen
- Karyotyp des Menschen 46 Chromosomen
o 22 Autosomenpaare
o 1 Gonosomenpaar → weiblich XX, männlich XY - Chromosomenpaar: 1 maternales & 1 paternales Chromosom (Befruchtung: haploid + haploid = diploid)
- Homologe Chromosomen tragen gleiches Gen auf gleichem Abschnitt (=> Allel)
- Chromosomen sind der Größe nach geordnet
- Ein Chromosom hat kurzen Arm (p) & langen Arm (q) → metazentrisch, submetazentrisch & akrozentrisch
Definitionen: Genotyp, Phänotyp, Allel, Gen
- Phänotyp: beobachtetes Merkmal beim Patienten
- Genotyp: genetische Information, die Phänotyp festlegt
- Gen: funktioneller Abschnitt auf der DNA, der für ein spezifisches Produkt codiert
- Allel: verschiedene Ausprägungsformen eines Gens an einem Genlokus
Definitionen: Allelische Heterogenität, Nicht-allelische/Locus-Heterogennität, Phänotypische Heterogenität
- Allelische Heterogenität: untersch. Mutationen desselben genetischen Locus verursachen ähnlichen/denselben Phänotyp
- Nicht-allelische/Locus-Heterogenität: der gleiche (Krankheits-)Phänotyp wird durch Mutationen versch. Genloci verursacht
→ wenn mehrere Genprodukte an mehrstufigen Prozessen/Stoffwechselvorgängen/Kaskaden beteiligt sind - Phänotypische Heterogenität: wenn durch allelische Mutationen mehr als ein Phänotyp verursacht wird
Definitionen: polygen, multifaktoriell, Genpool
- Polygen: wenn mehrere Gene zum Phänotyp beitragen
- Multifaktoriell: wenn Gene mit Umweltfaktoren interagieren
- Genpool: Gesamtheit aller Allele in einer Population
Mendelsche Regeln
- Uniformitätsregel: Die Nachkommen einer ungleich homozygoten Parentalgeneration sind genotypisch & phänotypisch uniform
- Spaltungsregel: Die Nachkommen einer gleichartig heterozygoten Parentalgeneration führt zu versch. Genotypen (1:2:1) & Phänotypen (3:1)
- Unabhängigkeitsregel: Kreuzt man Individuen, die sich in mehr als einem Allel unterscheiden, vererbt sich jedes Allel unabhängig
» Genkopplung: Umstand, dass Gene entlang der Chromosomen physikalisch miteinander verbunden sind (Ausnahme: crossing over) → setzt 3. Mendelregel außer Kraft
Populationsgenetik & Hardy-Weinberg-Gesetz
- Untersucht Häufigkeiten von Merkmalsausprägungen (Genfrequenzen) im Genpool von Populationen
- Hardy-Weinberg-Gesetz:
o Häufigkeiten von Genotypen beim diploiden Chromosomensatz
o P=gesundes & q=krankes Allel
o Allelfrequenz: p + q = 1
o Häufigkeit de Genotypen:
(p+q)2= p2 + 2pq + q2
→ Bestimmung der Heterozygotenhäufigkeit bei autosomal-rezessiver Vererbung, wenn nur Krankheitshäufigkeit bekannt ist
Heterozygotenhäufigkeit = Wurzel aus Krankheitshäufigkeit ∙ 2
Reproduktion & Keimzellen
- Haploide & diploide Zustände wechseln sich bei Reproduktion ab
- Aus diploider Keimzelle entsteht unter meiotischer Zellteilung eine haploide Zelle (=Gamete)
- Befruchtung: haploide Gamete + haploide Gamete = diploide Zygote
- Rekombination: Vermischung der Genome durch
o Zufällige Verteilung paternaler & maternaler Chromosomen
o Crossing-over
Ablauf der Meiose
MEIOSE I: trennt homologe Chromosomen
- Prophase I = längste Phase, wird unterteilt in 5 Phasen
o Leptotän: Kondensierung der Chromosomen
o Zygotän: Paarung homologer Chromosomen = synaptonemaler Komplex
o Pachytän: Crossing-over
o Diplotän: Auflösung Synapsis; Crossing over = Chiasmata
o Diakinese: max. Kondensation + Auflösung Kernmembran
- Metaphase, Anaphase, Telophase I: Trennung der homologen Chromosomen unter Auflösung der Chiasmata
-> 1n2c
MEIOSE II: trennt Schwesterchromatiden
- Ablauf wie Mitose ohne vorhergehende Replikation
-> 1n1c
Crossing-over
- Rekombinasen induzieren Doppelstrangbruch
- Ablauf wie Doppelstrangbruch-Reparatursystem an beiden Strängen gleichzeitig
- Holiday-junction: Strang 1 wird mit Strang 2 „verwebt“
→ willkürlicher Vorgang, führt zu Neukombination von väterlichen & mütterlichen Genen - Crossing-over kann Genkopplung aufheben
- Rekombinationshäufigkeit wächst mit entfernter Lage auf Chromosom
→ Gene an Chromosomenenden sind meist nicht gekoppelt
Fehler bei der Chromosomenverteilung/ Entstehung der Trisomie 21
- Chromosom ist 3mal vorhanden → pathologischer Phänotyp
- Non-disjunction (Nichttrennung) in Meiose I oder II
- Fehlerhafte Keimzelle stammt in 95% der Fälle von Mutter; Grund ist untersch. Entwicklung der Keimbahn
o Spermatogenese
Prinzip: kontinuierliche Neubildung
Von Pubertät an bis Tod
o Oogenese
Prinzip: Aufbrauchen des Vorrats, Abnahme der Eizellen von Fetalzeit bis Menopause
Produktion des gesamten Vorrats Keimzellen im Fetus, Zellen verharren im Diplotät
→ anfällig für Non-Disjunction
