Hoorcolleges week 4: Circulatie, gevolgen van atherosclerose I Flashcards
Waar begint de ischemische cascade van coronair lijden mee?
Begint met veranderingen in perfusie
–> Metabole veranderingen
–> Cardiale disfunctie
–> ECG veranderingen (ST-depressies)
–> Ischemie gevoeld door de patiënt
Waar vinden ATP-aanmaak en ATP-gebruik plaats en welke verschillende manieren heb je?
ATP-verbruik: voornamelijk in cytosol
- Spiercontractie
- Iontransport
- Eiwit en RNA synthese
- Actomyosine ATPase
- Thermogenese
ATP-aanmaak: eerste 2 in cytosol, andere 2 in mitochondrion
- Creatinefosfaat
- Anaerobe glyco(geno)lyse (lage ATP-opbrengst en zuurproductie)
- Aerobe glyco(geno)lyse
- Vetzuuroxidatie
Wat is het belangrijkste molecuul tijdens de ATP-turnover?
NAD+ reduceren naar NADH zodat zuurstof NADH weer kan oxideren naar NAD+ waarbij ATP kan ontstaan
–> er is maar weinig NAD+ en NADH in de cel aanwezig dus voor een gegarandeerde ATP productie moet dit proces continu verlopen
Hoe verloopt de ATP-synthese in het hart (via welke mechanismen gebeurt welk deel)?
In rust en bij constante inspanning:
- Vetzuurverbranding 60-70%
- Glucose/glycogeenverbranding 30-40%
Bij plotselinge toenemende inspanning:
Daling ATP (–> stijging ADP)
–> activatie CPK (creatinefosfokinase) reactie
–> aanmaak ATP door defosforylering creatinefosfaat
–> creatinefosfaat raakt op en 2 ADP –> ATP + AMP
–> versnelling anaerobe glyco(geno)lyse (want elektronentransportketen te langzaam)
–> AMP omgezet in adenosine –> vasodilatatie
–> versnelling glucose + vetzuuroxidatie komt pas als laatste langzaam op gang
hoe werkt de malaat-aspartaat shuttle?
- Van glucose worden 2 elektronen afgesplitst –> hiermee 2 NAD+ omgezet in 2 NADH
- In de hartspier/lever/hersenen: aspartaat –> oxaalacetaat
- Oxaalacetaat neemt elektronen paar op en malaat ontstaat (elektronen paar komt van stap 1: NADH –> NAD+ (gereoxideerd))
- Malaat gaat door het mitochondriale binnenmembraan in het mitochondrion
- Malaat wordt omgezet in oxaalacetaat en elektronen worden afgegeven aan NAD+ in het mitochondrion (NAD+ –> NADH)
- Oxaalacetaat –> Aspertaat
- Aspartaat gaat door het mitochondriale binnenmembraan naar het cytosol en kan opnieuw gebruikt worden
Wat is het verschil tussen de malaat-aspartaatshuttle en de glycerol-3-fosfaatshuttle?
De malaat-aspartaatshuttle levert uiteindelijk meer ATP dan de glycerol-3-fosfaatshuttle, want NADH levert per molecuul 2,5 ATP en FADH2 maar 1,5 ATP
–> Dit komt omdat NADH en FADH2 aan een ander complex in de mitochondriale ademhalingsketen binden
Hoe werkt de glycerol-3-fosfaatshuttle?
- In de skeletspier: DHAP (dihydroxyacetonfosfaat = onderdeel van glycolyse) –> glycerol-3-fosfaat waarbij elektronen van NADH worden opgenomen (NADH –> NAD+)
- Glycerol-3-fosfaat zet aan de andere kant van het membraan FAD+ –> FADH2, maar gaat zelf niet door het membraan
Wat zijn de belangrijkste kenmerken van de citroenzuurcyclus?
Voor de citroenzuurcyclus moet pyruvaat worden omgezet in acetyl CoA –> PDH reactie (pyruvaat dehydrogenase)
Acetyl CoA kan oxcaalacetaat omzetten in citraat (waardoor de cirkel helemaal doorlopen wordt)
Op verschillende plekken wordt NAD+ gereduceerd naar NADH (ook 1 punt FAD –> FADH2)
Hoe verloopt de vetzuuroxidatie/bèta-oxidatie?
Hierbij wordt het vetzuur omgezet in de C2-verbinding Acetyl CoA
Bij elke stap komen elektronen vrij –> worden gekoppeld aan NAD+ en FAD (in het voorbeeld bij een vetzuur van 16C zijn het 7 NADH + H+ en 7 FADH2)
–> levert dus heel veel NADH en FADH2 en ook Acetyl CoA die in de citroenzuurcyclus weer NADH en FADH2 oplevert –> hierdoor dus veel potentie om ATP te produceren
Wat is OXPHOS?
Oxidatieve fosforylering (gewoon het begrip)
–> Oxidatie van NADH of FADH2 –> NAD+ of FAD en tegelijkertijd de fosforylering waarbij ADP en P worden omgezet in ATP –> Deze koppeling is dus eigenlijk het H+-gradiënt (hierdoor kan het beide plaatsvinden)
–> Processen strikt gekoppeld want het mitochondriale binnenmembraan is gesloten (heel weinig vrij transport –> alleen met transporteiwit)
Hoe verloopt de ademhalingsketen?
NADH: NADH geeft zijn elektronen af aan complex I –> elektronen afgegeven aan co-enzym Q –> elektronen doorgegeven naar complex III –> via cytochroom C worden ze afgegeven aan complex IV –> elektronen worden afgegeven aan zuurstof waarbij water ontstaat
FADH2: FADH2 geeft zijn elektronen direct af aan co-enzym Q (bij complex II) –> elektronen doorgegeven naar complex III –> via cytochroom C worden ze afgegeven aan complex IV –> elektronen worden afgegeven aan zuurstof waarbij water ontstaat
(bij het passeren van elk complex worden H+ naar buiten gepompt –> creëert een H+-gradiënt)
Wat is de potentiële energie van de protonengradiënt?
Dit is de energie die het kost om protonen over het mitochondriale binnenmembraan te transporteren
- Niet bepaald door concentratieverschil, maar door membraanpotentiaal
- Concentratiecompontent en membraanpotentiaalcomponent in de formule –> bijgevoegd
- Het mitochondriale binnen membraan is heel erg negatief ten opzichte van de buitenkant van het binnen membraan (hierdoor sterk gradiënt)
- Van een proton is de potentiële energie uiteindelijk: - 21.5 kJ per mol, het kost zo’n 50 kJ per mol om ATP te maken, je hebt dus 3 protonen nodig om aan de 50 kJ te komen (vorming 1 AtP)
Hoe kan het H+-gradiënt over het mitochondriale binnenmembraan een maximum bereiken?
Als de complexen het membraanpotentiaal niet overwinnen met hun energie en ze de H+ dus niet tegen het concentratie gradiënt ingepompt krijgen
- Dit is bij een rustig tempo ATP gebruik
- Omlaag krijgen? –> mitochondrium biedt aan de binnenkant ADP aan –> protonen naar binnen en ATP vorming (mitochondrium laad zichzelf dus altijd weer op)
- Hoeveelheid ADP in matrix = snelheidsbepalend voor mitochondriale ademhaling (ADP weer afhankelijk van ATP verbruik in cytosol)
Wat zijn de gebeurtenissen (op volgorde) als er veel ATP wordt gebruikt (ATP –> ADP + P)?
- Het evenwicht van creatinefosfaat en creatine verschuift in de richting van ATP-vorming (creatine fosfaat + ADP <–> creatine + ATP) –> wel beperkte voorraad
- Myokinase reactie: evenwicht van 2 ADP <–> ATP + AMP verschuift naar ATP-vorming
- AMP uit de myokinase is een allosterische activator van PFK en GP –> sterk versnelde glyco(geno)lyse
- Hele snelle omzetting NAD+ –> NADH, hierdoor lactaat vorming
- AMP activeert ook de vetzuuroxidatie maar deze komt erg langzaam op gang
Hoe vindt er lactaatvorming plaats als de glyco(geno)lyse sterk versneld wordt?
Hele snelle omzetting van NAD+ –> NADH
–> Deze moet worden gere-oxideert via de malaat-aspartaat shuttle in de hartspier –> traag proces –> daarom wordt de omzetting van pyruvaat naar lactaat gebruikt om NADH te re-oxideren –> dus lactaatvorming
Let op: het is ook een verzuring proces, maar dit komt niet door de lactaat (deze is net zo zuur als pyruvaat) –> door de versnelde glyco(geno)lyse en lactaatvorming ontstaan er meer H+, dit zorgt voor de verzuring
Hoe kan de remming van de vetzuuroxidatie gunstig zijn voor mensen met Angina pectoris?
Er is een beperkte hoeveelheid zuurstof aanwezig –> deze wil je efficiënt gebruiken
Als je dan gaat rekenen dan blijkt dat per mol zuurstof er 5.5 mol ATP ontstaat bij de glyco(geno)lyse, terwijl dit bij de vetzuuroxidatie maar 4.6 mol ATP is per mol zuurstof –> vetzuuroxidatie remmen zorgt dus voor meer ATP-vorming uit de glyco(geno)lyse, waardoor er minder O2 per ATP wordt gebruikt
Wat zijn voorbeelden van medicijnen voor Angina pectoris die vetzuur-oxidatie remmers zijn?
Trimetazidine
Ranolazine
Etoxomir
–> Uit onderzoek hierna bleek verminderde Angina pectoris aanvallen, meer en langer arbeid kunnen verrichten en minder nitroglycerine gebruik
Experimentele dingen die in cellen gebruikt worden maar nog niet in de praktijk (remmers van mitochondriale vetzuuropname):
- Perhexiline
- MDI (Malonyl-CoA decarboxylase remmers)
- Dichlooracetaat (PyruvaatDeHydrogenase activatie)
wat zijn mogelijke oorzaken van celbeschadiging?
Langdurig zuurstofgebrek
Mechanische schade
Stralingsschade, ioniserende straling, warmte/koude straling
Chemicaliën, toxische stoffen
Infecties, leukocyten gemedieerde stoffen
Genetische defecten (ophoping van stoffen)
Wanneer is een cel reversibel en wanneer irreversibel beschadigd?
Ernst celschade hangt af van mate van ‘‘stress’’ waaraan de cel wordt blootgesteld
–> matige stress zal de celschade reversibel zijn (omkeerbaar)
–> langdurige stress zal het overgaan naar irreversibele celschade (necrose of apoptose)
–> soms kan de cel in 1x dood gaan bij bijv. straling of oververhitting
Het overgangspunt is celtype-afhankelijk (ze kunnen in verschillende mate tegen O2-tekort)
Wat zijn de 3 manieren van celdood en wat gaat dan verloren?
Apoptose: geprogrammeerde celdood
Necrose: de cel is te ver beschadigd en de boel valt uit elkaar –> laatste tijd gedacht dat het bijna hetzelfde is als geprogrammeerde celdood
Autofagie: onderdelen van de cel worden opgegeten door lysosomen
Verlies van mitochondriale functie, membranen gaan stuk en DNA/chromatine structuur veranderen
Hoe verloopt het proces van celschade?
Nog reversibel:
1. Cel gaat opzwellen (ER en mitochondriën)
2. Cytoskelet contact met het celmembraan kwijt –> membraan niet goed instant –> vorming van blebs (uitstolpsels)
3. Klonterende celkern (DNA)
Als de schade irreversibel wordt:
1. Toenemende zwelling van organellen (organellen barsten kapot)
2. Ribosomen laten los van ER
3. DNA condenseert
4. Stukken celmembraan laten los –> cel-inhoud komt vrij –> andere cellen beschadigen –> afweercellen gaan er op af –> ontstekingsreactie
Wat zijn triggers die leiden tot celdood (apoptose of necrose)?
Apoptose:
- Beschadigd DNA/verkeerd gevouwen eiwitten –> celdood
Necrose:
- Membraanschade –> verlies van componenten (bijv. troponine)
- Kapot cytoskelet —> leidt tot membraanschade
- Mitochondriën werken niet meer goed –> ATP verlies
Welke verschillende soorten van necrose zijn er?
- Liquefactie/vervloeiende necrose: eiwitafbraak van binnenuit, pusvorming, oedeemvorming in necrotische gebied, vaak in hersenen, longen en hart, geassocieerd met een infectie, afbraak spiervezels, opvulling van collageen
- Coagulatieve necrose: verzuring wat leidt tot eiwitdenaturatie, structuur blijft behouden, bijv. hartspier na een hartinfarct
- Gangreneuze necrose (ledematen);
- Verkazende necrose (tuberculose);
- Vet necrose (vaak in buikholte door pancreas);
- Fibrinoïde necrose (bloedvaten, bijv. auto immuunziekten)
Hoe kan celdood m.b.v. biomarkers worden gesignaleerd (hoe werkt dit)?
Schade aan hartspier aan te tonen met biomarkers in het bloed –> komen uit de kapotte cel in het bloed terecht (snelheid afhankelijk van grootte)
Biomarkers bij een myocardinfarct:
- Myoglobine en FABP: snel erna te meten; 1-24 uur, myoglobine wel minder specifiek (ook in andere organen)
CPK (creatine fosfokinase): tot 2 dagen erna te meten
- Troponine T en I: na 1-6 dagen te meten (ook infarct met reversibele schade
Hoe komt apoptose zowel fysiologisch als pathologisch voor?
Fysiologisch:
- Embryogenese: morfogenese, ontwikkeling neurale netwerk, self-tolerance in ummunologie –> soms is er plek nodig voor nieuwe structuren en moet iets anders weg
- Volwassenen: menstruatie, afstoting darmcellen, afsterven huidcellen
Pathologisch:
- DNA schade door ioniserende straling of zuurstofradicalen
- Ophoping van fout gevouwen eiwitten
- Leukocyt gemedieerde celdood (bijv. door virus infectie)
Hoe verloopt celdood door apoptose en welke 2 routes zijn er?
Plasmamembraan blijft intact, maar er ontstaan wel ontzettend veel blebs –> de cel splitst deze apoptotic bodies af (nog omgeven door membraan) –> geen schade aan omliggend weefsel en geen ontstekingscellen hierdoor
2 routes:
- Receptor gebonden apoptose: via een receptor ligand reactie, komt dus van buiten de cel
- Mitochondriaal gebonden apoptose: tekort aan groeifactoren, veel DNA schade of verkeerd opvouwen van eiwitten
