Hoorcolleges week 2: Circulatie, functie en regeling Flashcards
Wat gebeurt er bij het long QT-syndrome?
QT-segment is verlengd door een verlate ventriculaire repolarisatie
Patiënten makkelijk bewusteloos bij inspanning of emotie (activatie sympathicus –> tachycardie (hoge hartfrequentie en laag hartminuutvolume))
Calciumconcentratie blijft te hoog en er kan geen nieuwe depolarisatie ontstaan
Wat zijn de klachten bij een ernstige aortaklepziekte?
Hartfalen, dyspnoe (benauwdheid) en moe (diastolische dysfunctie o.b.v. LV hypertrofie en fibrosering myocard, later ook stadium systolische dysfunctie)
Duizelingen / syncope (inspanningsgebonden, niet kunnen verhogen cardiac output, soms ventriculaire hartritmestoornissen)
Angina pectoris (verhoogde zuurstofvraag met verlaagd zuurstofaanbod, verminderde endocardiale flow)
Wat zijn oorzaken van pericarditis (ontstoken hartzakje) en welke klachten zijn veel voorkomend?
Idiopathisch of infectieus
Systeemziektes
Neoplastisch
Post-cardiac injury
Metabool
Overige oorzaken (effusie)
Klachten: scherpe stekende pijn die toeneemt bij liggen en afneemt bij voorover buigen
Hoe werken geneesmiddelen en waar speelt receptorfarmacologie op in?
Receptorstimulatie (agonisten): stimuleren receptor waardoor een effect wordt bewerkstelligd
Receptorblokkade (antagonisten): blokkeert de receptor werking door te binden zodat een agonist niet kan binden
Speelt in op het sleutel(farmacon)-slot(receptor)systeem
Welke verschillende typen receptoren heb je en aan hoeveel kan 1 farmacon binden?
Farmacon kan meestal aan meerdere binden, door vele bindingsplaatsen. Affiniteit hoog –> sterke binding –> vaker binding aan gaan
G-eiwit gekoppelde receptor: 7 transmembraaneiwitten met een intracellulair G-eiwit (deze activeren respons), stimulatoir of inhibitoir Ionkanaal-gekoppelde receptoren: vormen bij activatie een opening voor ionen, erg snelle respons van belang Kinase-gekoppelde receptor: kunnen bij activatie eiwitten fosforyleren, vooral binnen het endocriene systeem en slomer Gentranscriptie receptor: transporteren bij activatie naar de kern –> hier een transcriptiefactor, langzame respons, vaak bij hormonale cycli
wat is de drug-receptor interactie?
Evenwichtsreactie: [D] + [R] -(k1)-> <-(k2)- [DR]
met [D] = drugconcentratie, [R] vrije receptoren, [DR] = bezette receptoren, [Rt] = totale receptoren en Kd = K2/K1 = evenwichtsconstante
Affiniteit hoog? –> K1 groot en K2 klein
[DR]/[Rt] = 0,5 dan is [Kd] = [D] met [Rt] –> 50% receptor bezetting ([DR]/Rt = 0,5), dan is Kd/[D] = 1
En Kd agonist = Ka en Kd antagonist = Kb
welke 3 verschillende typen antagonisten zijn er?
Volle agonisten: hebben bij een lage bezetting een maximaal effect (100%)
Partiële agonisten: hebben zelfs bij een hoge bezetting geen maximaal effect (op en geven moment zorgt meer toevoeging niet voor meer effect –> plateau bereikt)
Inverse agonisten: inactiveren constitutionele receptoren (receptoren die van zichzelf actief zijn), waardoor er remming van activiteit ontstaat
Hoe bepaal je het effect (effectiviteit en potentie) van agonisten?
Effectiviteit (efficacy): hoogte van de plateaufase (maximale effect)
Potentie: concentratie waarbij de helft van het maximale effect wordt bereikt, berekenen met: pEC50 = - log EC50 (M) (bijv. 50% bij concentratie van 9,2 –> pEC50 = 9,2 en EC50 = 10^-9,2)
welke verschillende typen antagonisten zijn er?
Chemisch: onafhankelijk van een receptor, werkt bijv. in het bloed (wegvangen van een stof)
Farmacokinetisch: meestal onafhankelijk van een receptor (bijv. afbraak stof of bijdrage verslechterde opname stof)
Receptor blokkade: reversibel competitief (omkeerbaar antagonisme) en irreversibel competitief (onomkeerbaar antagonisme)
Niet competitief: bindt op een andere plek op de receptor dan de agonist
Fysiologisch: antagonist bindt op een andere receptor en heeft tegengesteld effect als de agonist
wat is reversibel competitief antagonisme?
Hoe meer antagonist er wordt toegevoegd, hoe meer agonist er nodig is om hetzelfde effect te bewerkstelligen (zie bovenste figuur)
- Lijnen lopen parallel
- Dosisratio (DR) uit rekenen = potentie waard van verschillende doseringen antagonist / potentie waarde van de controle curve zonder antagonist
- Ook een schildplot mee te maken (zie onderste figuur)
Wat is irreversibel competitief antagonisme
Door irreversibele werking antagonist, neemt de werking van de agonist i.c.m. de receptor af als er meer antagonist wordt toegevoegd
- Afplatting van de grafiek, geen verschuiving (figuur A)
- Veel spare receptors: eerst een verschuiving naar rechts, daarna neemt het maximale effect agonist af (figuur B)
wat is fysiologisch antagonisme?
Sommige stoffen werken in op verschillende receptoren en kunnen worden gecombineerd, waardoor ze elkaars effect opheffen
- Bijv. histamine (allergische reacties) en salbutamol (pufjes voor astma) kunnen dit
Waarom heet het autonome zenuwstelsel ‘autonoom’ en wat zijn de 3 subsystemen hiervan?
Grotendeels buiten de invloed van de wil –> ook wel vegetatief genoemd (ondersteunt vegetatieve, anabole en katabole functies)
- Parasympathisch systeem (efferent)
- (Ortho)sympatisch systeem (efferent)
- Plexus entericus (zenuwstelsel darmen)
Waarvoor zorgen het sympathische en parasympatische systeem in het lichaam?
Sympathische: fight-or-flight principe, bestuurt katabole functies, neuronen uit thoracale en hoog lumbale wervels, preganglionair neuron kort, postganglionair neuron lang, overschakeling ganglion via grensstreng of nabij ruggenmerg
Parasympatische: rest-and-digest principe, bestuurt anabole functies (groei en herstel), neuronen uit hersenstam (lopen mee met hersenzenuwen (III, VII, IX en X)) en sacrale wervels, preganglionair neuron lang, postganglionair neuron kort (dichtbij te innerveren orgaan)
Ken ook het effect van beide systemen op verschillende onderdelen (tabel)
Waar komt viscero-sensibele informatie (bloeddruk, smaak, rekking, O2) binnen?
Afferente informatie via nn. IX en X naar nucleus tractus solitarii –> vanaf hier naar o.a. hypothalamus voor efferente informatie zending naar eindorganen
Hoe gebruikt het parasympatische zenuwstelsel acetylcholine?
Acetylcholine = belangrijkste neurotransmitter
Het kan binden voor preganglionaire vezels aan nicotine (ligand gestuurde ionkanalen) en voor postganglionaire vezels aan muscarine (G-eiwit gekoppeld) receptoren
hoe gebruikt het sympatische systeem acetylcholine?
Alleen voor preganglionaire neuronen: bindt in het ganglion aan de nicotine receptoren –> postganglionaire neuron gebruikt (nor)adrenaline en bindt aan a- en b-receptoren
welke 2 typen acetylcholinereceptoren zijn er?
Nicotine receptoren: ligand gestuurde ionkanalen, belangrijke agonisten nicotine en acetylcholine, activatie zorgt voor opening ionkanaal (Na+) en depolarisatie cel
Muscarine receptoren: G-eiwit gekoppelde receptoren, belangrijke agonisten muscarine en acetylcholine, antagonist is atropine, werken middels second messengers, kunnen K+-ionkanalen activeren en hyperpolarisatie in gang zetten
Hoe verloopt de pupilreflex en wat is de parasympatische en sympatische pupilreflex?
Licht waargenomen –> via retina naar ganglioncellen –> naar thalamus –> schakeling naar pretectal nucleus –> schakeling Edinger-Westphal nucleus –> schakeling n. oculomotorius –> schakeling ganglia cilliare –> contractie m. sphincter pupillae –> minder lichtinval op retina
Parasympatisch: miose (pupilvernauwing via m. sphincter pupilae), accomodatie (bolling oog door m. ciliaris) en convergentie (ogen dichterbij elkaar)
Sympatisch: mydriase (pupilverwijding via m. dilatator pupillae)
Welke functie hebben het parasympathische systeem en het sympatische systeem op de regulatie van de hartslag en bloeddruk?
Parasympatisch: op vaten een vasodilaterende respons –> verlaging hartfrequentie
Sympatisch: vasoconstrictie –> verhoging hartfrequentie en contractiekracht, kan ook inspelen op bijniermerg voor aansturing adrenaline-aanmaak en het kan zweetklieren activeren via cholinerge vezels (en waarschijnlijk ook vasodilatatie maar via een andere neurotransmitter)
Wat is co-transmissie en hoe vindt het plaats (zowel sympathisch als parasympathisch)?
Co-transmissie: meerdere neurotransmitters/stoffen in vesicles, door verschillen in snelheid van de stoffen ontstaat er een langer durende respons, bijvoorbeeld sympathisch (afb. 1)
- ATP bindt aan purine receptor (ligand gestuurd) –> snelle depolarisatie Na+ en Ca2+ –> opening Ca2+-kanalen
- Noradrenaline bindt aan noradrenerge receptor –> via second messenger (IP3) activatie receptor ER –> vrijmaking Ca2+
- Neuropeptide Y bindt aan G-eiwit gekoppelde receptor –> verhoogde intracellulaire [Ca2+]
Bijvoorbeeld parasympatisch (afb. 2):
- Acetylcholine activeert de aanmaak van NO –> relaxatie
- VIP zorgt ook voor relaxatie maar werkt wat langzamer
hoe innerveert het autonome zenuwstelsel het hart?
Sympatisch: via het ruggenmerg, via de grensstreng naar pacemakers (SA- en AV-knoop) en hartspiercellen
Parasympatisch: via de nervus vagus (activatie SA- en AV-knoop)
Hoe zorgt de sympathicus voor excitatie-contractie koppeling in het myocard?
Ca2+-kanalen gaan beter werken –> meer Ca2+ binden aan ryanodine receptor (RYR) –> calcium induced calcium release (meer Ca2+ vrijgave in SR)
NCX gaat beter werken (Na/Ca-pomp) –> meer Ca2+ terug gepompt –> minder lange contractie
–> Door deze dingen een snelle en stevige (frequentie en contractiekracht) contractie van het hart (betere werking)
Welke sensoren zitten in het cardiovasculaire systeem?
Baroreceptoren: in de sinus caroticus en aortaboog, vrije zenuweindigingen in de vaatwand
- Glomus caroticm met n. IX en meten rekking vaatwand, glomus aorticum met n. X
- Hebben een fasische en tonische respons
- Bij activatie –> negatieve respons: vasodilatatie, verlaging hartprestatie, daling bloeddruk
Volume receptoren: in de atria en v. cava
- Type A: in atria, meten wanneer atria contraheren (vuurkracht is maat voor druk in de atria tijdens contractie)
- Type B: in v. cava, meten hoeveel bloed terug komt in atria, bij activatie: hogere hartfrequentie en vasodilatatie van nierarteriën (urineproductie omhoog)
wat houdt de ziekte dysanatomie in?
Autonome zenuwstelsel degeneratie: veroorzaakt door stapeling van eiwitten, die aggregaten vormen die onoplosbaar zijn en gliacellen kapot maken
Symptomen: incontinentie, orthostatische hypotensie, impotentie, verlies van transpiratie vermogen en bewegingsstoornissen (lijken op Parkinson of cerebellaire ataxie)
Hoe is het zenuwstelsel in verschillende categorieën te verdelen?
In welke 4 opties zijn farmaca onder te verdelen op basis van hun functie?
Parasympathicomimetica: nabootsen/ activeren de werking van de parasympathicus
Parasympathicolytica: remmen de werking van de parasympathicus
Sympathicomimetica: activeren de werking van de sympathicus
Sympathicolytica: remmen de werking van de sympathicus
Dus mimetica = activeren en lytica = remmen
In welke 4 opties zijn farmaca onder te verdelen op basis van het soort chemische stof?
Cholinerge stoffen: lijken op acetylcholine
Adrenerge stoffen: lijken op (nor)adrenaline
Dopaminerge stoffen: lijken op dopamine
Purinerge stoffen: lijken op purine
Hoe kun je parasympatisch de efferente zenuwbanen beïnvloeden?
Responsen in het hart, glad spierweefsel, exocriene klieren en synapsen
- Bij de synaps van het primaire neuron wordt acetylcholine vrijgemaakt –> werkt op nicotinerge neuron –> vanuit het ganglion in het doelorgaan acetylcholine vrijgemaakt wat werkt op de muscarine receptor
Hoe kun je sympathisch de efferente zenuwbanen beïnvloeden?
Sympatisch cholinerge: zweetklieren, acetylcholine respons werkt eerst op nicotine receptoren maar later ook op muscarine receptoren (uitzondering)
Sympatisch adrenerge: tweede neurotransmitter (vaak (nor)adrenaline) werkt op adrenerge (a- en b-)receptoren
Sympatisch dopamine: dopamine receptoren in renale bloedvaten
Bijniermerg: maakt bijv. adrenaline
Hoe werkt acetylcholine in het somatisch zenuwstelsel (zonder ganglion)?
Wordt als neurotransmitter gebruikt en werkt op nicotinerge receptoren in skeletspieren
hoe ontstaat acetylcholine en hoe wordt het weer afgebroken?
Choline wordt opgenomen in de synaps –> Choline wordt samen met acetyl-CoA omgezet door ChAT in acetylcholine –> acetylcholine in vesicles in zenuwuiteinden en wordt vrijgemaakt als het neuron actief is –> acetylcholine werkt op postsynaptische acetylcholine receptoren –> acetylcholine in de synapsspleet wordt opgeruimd door enzym acetylcholinesterase (afbreken)
Met welke farmaca kun je ingrijpen op het systeem van acetylcholine (ACh) (aanmaak, afgifte en afbraak)?
Hemicholinium: zorgt dat choline niet wordt opgenomen in een neuron
Triethylcholine: vals substraat dat door een neuron wordt opgenomen als choline, maar hier kan het neuron geen ACh mee vormen
Tetrodotoxine: remt Na+-kanalen, hierdoor geen depolarisatie en ACh-afgifte
Botulinetoxine: zorgen dat ACh niet uit de vesicles wordt afgegeven, je kunt ook interfereren door de cholinerge receptoren op het postsynaptisch membraan met M- en N-receptor ago- en antagonisten te remmen
Cholinesteraseremmers: enzym dat acetylcholine afbreekt remmen –> meer acetylcholine in de synapsspleet –> grotere respons als het neuron vuurt
Welke verschillende cholinerge receptoren zijn er?
Muscarine receptoren: G-eiwit gekoppelde receptoren, naamgeving M1, M2, M3, M4 en M5, heeft een hoge affiniteit voor de muscarinereceptoren en een lage voor nicotinereceptoren
Nicotine receptoren: ionkanaal-receptoren, naamgeving alfa, beta, gamma, heeft een lage affiniteit voor de muscarinereceptoren en een hoge voor nicotinereceptoren
Op welke plaatsen zitten nicotine receptoren en welk effect hebben deze (4 verschillende)?
